Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

MATHEMATICAL MODEL FOR ASSESSMENT OF RISK OF THE DEVELOPMENT OF LIFE - THREATENING COMPLICATIONS IN ACUTE PHASE OF MYOCARDIAL INFARCTION

Prokofeva T.V. 1 Kuzmichev K.Y. 1 Polunina O.S. 1 Lipnitskaya E.A. 2, 3 Polunina E.A. 1
1 Astrakhan State Medical University
2 Astrakhan State Medical University
3 Regional Vascular Center of the State Medical Institution of «Alexander-Mariinsky Regional Clinical Hospital»
The aim of the study was to develop a mathematical model for assessment of risk of the development of life-threatening complications: cardiogenic shock (CS) and pulmonary edema in acute phase of myocardial infarction (MI) based on the analysis of fractalkine/CX3CL1, asymmetric dimethylarginine (ADMA) and transferrin (TFN) levels. The study followed 63 patients in acute phase of MI and 20 somatically healthy volunteers. To develop a mathematical model, clinical, anamnestic and laboratory parameters were studied. Enzyme-linked immunosorbent assay was used to assess the fractalkine/CX3CL1, ADMA and TFN levels. It was revealed that the levels of the studied biomarkers in patients in acute phase of MI were statistically significantly different from the group of somatically healthy volunteers. Using multiple logistic regression, predictor factors were selected from clinical, anamnestic and laboratory indicators to create a predictive mathematical model with the highest prediction accuracy. According to the results of the analysis, the predictor factors were: fractalkine/CX3CL1, ADMA and TFN. The threshold values of fractalkine/CX3CL1 and ADMA levels were also revealed, which were: 753.5 mmol/L and 1.4 mmol/l, respectively. The developed mathematical model for assessment of risk of the development of life-threatening complications in acute phase of MI has a high sensitivity (96.2%) and specificity (80%).
myocardial infarction
mathematical model
prognosis
life-threatening complications
acute left ventricular failure
cardiogenic shock
pulmonary edema

Острый период инфаркта миокарда (ИМ) характеризуется развитием жизнеугрожающих осложнений. Одним из наиболее тяжелых и прогностически неблагоприятных осложнений ИМ является острая левожелудочковая недостаточность, клинически проявляющаяся отеком легких и кардиогенным шоком (КШ) [1].

При этом важным направлением для улучшения прогноза в остром периоде ИМ является изучение биомаркеров с наибольшей прогностической значимостью [2]. В аспекте этиопатогенеза ИМ немаловажное значение имеет изучение биомаркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции (ЭД) [3].

Биомаркеры воспаления, представителем которых является трансферрин (TFN), отражают степень некроза миокарда и коррелируют с тяжестью течения коронарной патологии, а изменение их имеет прогностическое значение у пациентов с ИМ, в том числе и в остром периоде [4]. Знания о роли TFN в патогенезе ИМ и возможность использования его в прогностических целях к настоящему времени находятся еще на стадии накопления [5]. По данным ряда исследований, TFN является косвенным маркером ЭД [6; 7].

Асимметричный диметиларгинин (ADMA) является эндогенным ингибитором синтазы оксида азота (NO), маркером ЭД. Повышение его уровня связано с риском острых коронарных событий, нарушениями перфузии миокарда и неблагоприятным прогнозом у пациентов с ИМ [8].

Еще одним перспективным биомаркером воспаления и ЭД является цитокин - фракталкин/CX3CL1 [9]. В доступной литературе представлены единичные исследования по изучению его уровня у пациентов с ИМ. К настоящему времени уже выявлено наличие корреляционных связей между уровнем фракталкина/CX3CL1 и уровнями NT-proBNP, кардиальных тропонинов, значением фракции выброса левого желудочка у пациентов с ИМ, а также установлена роль фракталкина/CX3CL1 в дестабилизации и разрыве атеросклеротической бляшки [10].

В современной литературе предложено достаточно широкое количество алгоритмов/математических моделей прогнозирования развития, течения и исхода ИМ [11]. В качестве предикторов авторами исследований рассматриваются клинико-анамнестические, лабораторные, инструментальные данные. Разработка персонализированных прогностических алгоритмов/математических моделей и внедрение их в клиническую практику вносит существенный вклад в улучшение прогноза у пациентов с ИМ.

Цель исследования: разработать математическую модель для оценки риска развития жизнеугрожающих осложнений - КШ и отека легких в остром периоде ИМ на основе анализа уровней фракталкина/CX3CL1, ADMA и TFN.

Рис. 1. Дизайн исследования с характеристикой обследуемых

Материал и методы исследования. В исследование «случай-контроль» были включены 63 пациента, обследованных в остром периоде ИМ (основная группа) и 20 соматически здоровых добровольцев (контрольная группа). Дизайн исследования с характеристикой обследуемых представлен на рисунке 1.

Клиническое исследование получило одобрение этического комитета (протокол № 12 от 2016 г.).

Критерии исключения: пороки сердца и наличие в анамнезе перенесенного в прошлом ИМ, аортокоронарного шунтирования и чрескожного коронарного вмешательства.

Методом иммуноферментного анализа в плазме крови были изучены уровни:

●фракталкина/CX3CL1, коммерческая тест-система «Ray Bio@Human Fractalkine»;

●ADMA, коммерческая тест-система «ADMA Xpress ELISA Kit»;

●TFN, коммерческая тест-система «Human Transferrin Assay Max ELISA Kit».

Уровни изучаемых биомаркеров у пациентов в остром периоде ИМ статистически значимо отличались от уровней соматически здоровых добровольцев (табл. 1).

Таблица 1

Уровни биомаркеров у пациентов в остром периоде ИМ (Me [5;95], U-критерий Манна - Уитни)

Биомаркер

Контрольная группа

Пациенты с ИМ

p-value

Фракталкин/CX3CL1, пг/мл

335,7[284,4; 445,2]

850,4[417,5; 1005,2]

р<0,001

ADMA, мкмоль/л

0,52[0,35; 1,2]

1,22[0,97; 1,55]

р<0,001

TFN, г/л

3[1,68; 3,8]

0,7[0,2; 2]

р<0,001

Данные обрабатывались в программе Statistica версия 12.0. и SPSS-16. Данные представлены в виде медианы и процентилей (Ме [5;95]). Для каждого предиктора множественной логистической регрессионной модели были рассчитаны: β – коэффициент; стандартная ошибка; статистика критерия Вальда; p – значения вероятности статистической значимости связи предикторов с переменной отклика; отношение шансов и 95%-ный доверительный интервал (ДИ) для оценки отношений шансов. Порог отсечения был принят равным 0,5. Для оценки качества разработанной математической модели оценивали ее диагностическую чувствительность, специфичность и точность, прогностическую ценность положительного и отрицательного результата, а также оценивался показатель AUC (площадь под ROC-кривой) и значение 95%-ного ДИ соответствующей площади под кривой. Для оценки качества созданной модели использовали меру определенности R-квадрат Нэйджелкерка.

Результаты исследования и их обсуждение. Для разработки математической модели оценивались следующие клинико-анамнестические и лабораторные показатели (в качестве факторов-предикторов): ●возраст, ●пол, ●длительность симптомов ИБС, ●наличие стенокардии, ●ФК хронической сердечной недостаточности (по NYHA), ●длительность АГ в анамнезе, ●систолическое артериальное давление, ●диастолическое артериальное давление, ●уровень фракталкина/CX3CL1, ●уровень TFN и ●уровень ADMA.

В качестве исхода в математической модели рассматривались следующие варианты событий: 1 – жизнеугрожающие осложнения развивались, 0 – жизнеугрожающие осложнения не развивались.

В итоге полученная математическая модель имела следующий вид:

, где

●р – вероятность наступления исхода развития жизнеугрожающих осложнений (КШ и отек легких) в остром периоде ИМ;

●e – число Эйлера (константа), равное 2,71828;

●z = 3,057 + 0,006 × фракталкин/CX3CL1 - 3,207 × ADMA- 6,465 × ТFN

●3,057 – константа.

●0,006 – коэффициент первой переменной,

●фракталкин/CX3CL1 – уровень фракталкина, пг/мл,

●-3,207 – коэффициент второй переменной,

●ADMA – уровень асимметричного диметиларгинина, мкмоль/л,

●-6,465 – коэффициент третьей переменной,

●ТFN – уровень трансферрина, г/л

Расчет универсального критерия коэффициентов модели указывает на статистическую значимость разработанной модели - χ2=38,155, df=3; р<0,001.

По данным классификационной таблицы, из общего числа пациентов у 8 человек (что составило 12,7%) было спрогнозировано развитие жизнеугрожающих осложнений, и они действительно у них развились, у 2 человек (что составило 3,2%) было спрогнозировано развитие жизнеугрожающих осложнений, но в итоге жизнеугрожающие осложнения у них не развились. У еще 2 человек (3,2%) из общего числа обследованных было спрогнозировано отсутствие развития жизнеугрожающих осложнений, но по результатам наблюдения у них было зарегистрировано развитие жизнеугрожающих осложнений. У 51 человека было спрогнозировано отсутствие развития жизнеугрожающих осложнений, что подтвердилось результатами наблюдений.

Таким образом, из 52 человек, у которых не наблюдалось развитие жизнеугрожающих осложнений, процент правильных прогнозов составил 96,2.

Среди пациентов, у которых в результате наблюдения было зарегистрировано развитие жизнеугрожающих осложнений, из 10 человек процент правильных прогнозов составил 80,0.

Суммарный процентный показатель правильных прогнозов составил 93,7%, или 59 случаев среди 63 обследуемых.

Значения показателей оценки качества разработанной математической модели представлены в таблице 2.

Таблица 2

Показатели оценки качества разработанной математической модели

Показатели

%

Диагностическая чувствительность

96,2

Диагностическая специфичность

80

Диагностическая точность

93,7

Прогностическая ценность положительного результата

86,4

Прогностическая ценность отрицательного результата

80

Прогностическая критериальная валидность для математической модели составила r=0,76.

Значение статистического критерия Вальда (Wald) для ADMA = 0,260; для фракталкина/CX3CL1 = 0,800; для TFN = 8,718; constant = 0,133; значение p для всех критериев <0,05.

При пошаговом введении предикторов в математическую модель точность прогноза с одним предиктором (фракталкин/CX3CL1) достигала уровня 81%. С двумя предикторами (фракталкин/CX3CL1 и ADMA) – 88,9%, с тремя (фракталкин/CX3CL1, ADMA,TFN) – 93,7%.

Рис. 2. ROC-кривая разработанной математической модели

Для оценки качества созданной модели использовали меру определенности Нэйджелкерка. R-квадрат Нэйджелкерка (псевдокоэффициент детерминации) составил 77,9%.

Площадь под ROC-кривой, соответствующей взаимосвязи прогноза жизнеугрожающих осложнений острого периода ИМ и значения регрессионной функции, составила 0,881±0,077 с 95% ДИ 0,731-1,032, что указывает на очень хорошее качество разработанного алгоритма (рис. 2).

Также были рассчитаны пороговые значения для прогноза развития жизнеугрожающих осложнений (КШ, отек легких) в острый период ИМ. Пороговый уровень фракталкина/CX3CL1 составил 753,5 мкмоль/л (площадь под кривой ROC составила 0,87 ± 0,052 с 95% ДИ 0,756 – 0,971 (р<0,001)). Чувствительность и специфичность метода составили 82,1% и 54,7% соответственно. Пороговый уровень ADMA, составил 1,4 мкмоль/л (площадь под кривой ROC составила 0,82 ± 0,102 с 95% ДИ 0,619 – 0,98 (р<0,001)). При этом чувствительность составила 80%, специфичность 88,7%. Уровни фракталкина/CX3CL1 и ADMA, равные или превышающие данные значения, соответствовали прогнозу наличия жизнеугрожающих осложнений (КШ, отек легких) в остром периоде ИМ.

Несмотря на то что включение уровня TFN в математическую модель в качестве маркера развития жизнеугрожающих осложнений увеличивало ее прогностическую ценность на 7,9%, площадь под кривой ROC составила 0,620 ± 0,095 с 95% ДИ 0,542 – 0,691 (р<0,001), что сделало диагностически нецелесообразным расчет его порогового уровня.

Заключение. Предложенная математическая модель позволяет осуществлять 7-дневный персонализированный прогноз развития жизнеугрожающих осложнений (КШ, отек легких) у пациентов в остром периоде ИМ. Данная математическая модель обладает высокой чувствительностью (89%) и прогностической значимостью (94%). Это позволяет рекомендовать её для использования в клинической практике, что, в свою очередь, будет способствовать эффективному прогнозированию риска развития жизнеугрожающих осложнений - КШ и отека легких - у пациентов в остром периоде ИМ.