Возникновение ряда аритмий обусловлено поражением миокарда ишемического, токсического, дисметаболического (например, при сахарном диабете) генеза. Вместе с тем ряд лекарственных препаратов обладает проаритмогенным влиянием. Среди рекомендованных антиангинальных препаратов нитраты относятся ко второй линии, вместе с тем у ряда больных их применение является обоснованным. Результаты
исследования воздействия органических нитратов на сердечный ритм немногочисленны и противоречивы. Е.С. Жабина и соавт. (2017) в своем исследовании показали, что при ишемическом генезе желудочковых экстрасистол (ЖЭС) после приема нитроглицерина их количество уменьшается, а при некоронарогенной природе ЖЭС - увеличивается [1]. Изосорбида динитрат (ИСДН) снижал частоту аритмии у больных со стенокардией Принцметала [2]. Исследование с участием японских пациентов с вазоспастической стенокардией показало, что по сравнению с антагонистами кальция нитраты длительного действия не улучшают долгосрочный прогноз и что риск сердечных побочных эффектов увеличивается при комбинированной терапии [3]. Применение нитратов пролонгированного действия ослабляется развитием эндотелиальной дисфункции [4]. В то же время в ряде экспериментальных работ были показаны положительные воздействия органических нитратов при ишемии-реперфузии. В частности, был получен положительный эффект посткондиционирования при применении ИСДН при ишемии-реперфузии вследствие улучшения миокардиальной антиоксидантной активности и снижения генерации активных форм кислорода [5]. Периодическое применение нитроглицерина в течение 10 дней значительно уменьшало подъем сегмента ST и размер инфаркта в экспериментальных условиях у крыс вследствие усиления артериогенеза. ИСДН также оказал положительное влияние на артериогенез, но не в такой степени, как нитроглицерин [6]. Учитывая вышесказанное, исследования, в которых изучаются воздействия антиаритмических препаратов на частоту нарушений ритма сердца (НРС) у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), необходимо продолжить. Таким образом, является актуальным исследование у пациентов с ИБС влияния ИСДН на ритм сердца.
Цель работы - изучить воздействие перорального приема 10 мг ИСДН на желудочковые (ЖЭС) и наджелудочковые экстрасистолы (НЭС) у больных СтСт 1 и 2 ФК.
Материалы и методы исследования. В исследование вошли 85 мужчин со СтСт 1 и 2 ФК в возрасте от 40 до 65 лет. Диагноз СтСт 1 и 2 ФК был поставлен согласно критериям рекомендаций ВНОК [7]. Исследование проводилось с 2007 по 2012 год, поэтому для постановки диагноза использовались данные рекомендации ВНОК. Данная научно-исследовательская работа одобрена этическим комитетом ЮУГМУ Минздрава России (протокол этического комитета № 9 от 11.09.2006 г., в то время название организации было – Челябинская государственная медицинская академия). Критериями исключения явились: имеющиеся у пациента противопоказания к использованию ИСДН; сопутствующие заболевания, искажающие данные РКГ; женский пол; отказ от участия висследовании.
Всем пациентам проведено электрокардиографическое исследование (ЭКГ), эхокардиография, велоэргометрия. Также на аппарате КАП-РК-01-«Микор» регистрировали временные показатели вариабельности сердечного ритма (ВСР): RR – величина межсистолических интервалов, SDNN – общая ВСР, ơs, ơm, ơl - амплитуды волн парасимпатических, симпатических и гуморально-метаболических, соответственно. Также оценивались спектральные характеристики: VLF%, LF%, HF% - доля волн в %: гуморально-метаболических, симпатических, парасимпатических [8]. Кроме того, фиксировались пробы вегетативные: ph – фоновая проба (в покое), Vm – проба Вальсальвы (с задержкой дыхания на вдохе), рА – проба Ашнера (надавливание на глазные яблоки), Аор – активная ортостатическая, PWC120 - нагрузочная. До и спустя 1,5 часа после приема внутрь 10 мг ИСДН (нитросорбида) на максимуме действия препарата анализировались нарушения ритма сердца (НРС).
Согласно литературным данным, среди спектра НРС у больных со СтСт 1 и 2 ФК чаще наблюдаются ЖЭС и НЭС, вследствие чего изучалось влияние ИСДН на частоту их развития. В ходе работы анализировалась частота появления ЖЭС, НЭС в разных вегетативных пробах – в покое и при нагрузке на аппарате КАП-РК-01-«Микор» при регистрации ритмокардиограммы с параллельной записью ЭКГ на этом приборе. При каждой вегетативной пробе фиксируется 300 кардиоинтервалов, соответственно длительность одной пробы зависит от ЧСС – при средней ЧСС 60 в минуту она составляет примерно 5 минут. Всего 5 вегетативных проб, поэтому длительность одного исследования суммарно будет примерно 25 минут до 10 мг ИСДН, через 1,5 часа после приема этого препарата – зависит от ЧСС, если этот показатель существенно не будет меняться, то займет еще 25 минут. В сумме продолжительность записи ЭКГ параллельно с фиксацией ритмокардиограммы (РКГ) в такой ситуации составит примерно 50 минут. Для статистических расчетов использовали IBM SPSS Statistics 19, StatPlus 2009 Professional. Проводили определение следующих статистических показателей: среднее, стандартная ошибка среднего, максимум, минимум, частоты, критерии Уилкоксона, Хи-квадрат Пирсона.
Результаты исследования и их обсуждение. Данные о частоте ЖЭС и НЭС представлены в таблице 1.
Таблица 1
Воздействие перорального приема 10 мг ИСДН на частоту появления желудочковых и предсердных экстрасистол у пациентов со СтСт 1 и 2 ФК
|
Вегетативная проба |
Число экстрасистол до ИСДН |
После ИСДН |
p (критерий Уилкоксона) |
||||||||||
|
n |
минимум |
максимум |
М±m |
n |
минимум |
максимум |
М±m |
||||||
|
Вентрикулярные экстрасистолы |
|||||||||||||
|
ph |
85 |
0 |
3 |
0,120±0,057 |
85 |
0 |
7 |
0,160±0,097 |
0,888 |
||||
|
Vm |
85 |
0 |
3 |
0,150±0,070 |
85 |
0 |
3 |
0,012±0,054 |
0,640 |
||||
|
pA |
85 |
0 |
8 |
0,011±0,095 |
85 |
0 |
3 |
0,140±0,053 |
0,132 |
||||
|
Aop |
85 |
0 |
2 |
0,050±0,029 |
85 |
0 |
2 |
0,050±0,029 |
1,000 |
||||
|
PWC |
85 |
0 |
3 |
0,060±0,039 |
84 |
0 |
3 |
0,130±0,058 |
0,248 |
||||
|
Суправентрикулярные экстрасистолы |
|||||||||||||
|
ph |
85 |
0 |
2 |
0,040±0,026 |
85 |
0 |
1 |
0,040±0,020 |
1,000 |
||||
|
Vm |
85 |
0 |
5 |
0,090±0,062 |
85 |
0 |
1 |
0,020±0,017 |
0,317 |
||||
|
pA |
85 |
0 |
2 |
0,060±0,031 |
83 |
0 |
4 |
0,080±0,051 |
0,942 |
||||
|
Aop |
85 |
0 |
4 |
0,090±0,055 |
85 |
0 |
14 |
0,210±0,167 |
0,518 |
||||
|
PWC |
84 |
0 |
6 |
0,220±0,115 |
85 |
0 |
2 |
0,200±0,057 |
0,893 |
||||
Согласно полученным результатам, преобладали лица, не имеющие НРС исходно и после ИСДН. У 1 больного спустя 1,5 часа после 10 мг ИСДН зарегистрирован пароксизм
суправентрикулярной тахикардии в нагрузочной пробе, у другого – выросло количество НЭС с 4 до 14 в ортостазе. Непарной методикой исследования не выявлено достоверной разницы в частоте возникновения единичных ЖЭС после перорального приема 10 мг ИСДН.
В таблице 2 проанализирована динамика количества ЖЭС и НЭС после приема внутрь 10 мг ИСДН (отмечали: отсутствие изменений - 0, увеличение числа экстрасистол - 1, уменьшение - 2). Исследовали только парные выборки – до и после ИСДН у одних и тех же больных.
Таблица 2
Изменения числа экстрасистол после перорального приема 10 мг ИСДН у пациентов со СтСт 1 и 2 ФК
|
Динамика |
ph |
Vm |
pA |
Aop |
PWC |
|
Желудочковые экстрасистолы |
|||||
|
Без изменений |
77 (90,6%) |
75 (88,2%) |
77 (90,6%) |
79 (92,9%) |
76 (89,4%) |
|
Увеличение |
3 (3,5%) |
6 (7,1%) |
6 (7,1%) |
3 (3,5%) |
7 (8,2%) |
|
Уменьшение |
5 (5,9%) |
4 (4,7%) |
2 (2,4%) |
3 (3,5%) |
2 (2,4%) |
|
Значимость |
р<0,001 |
р<0,001 |
р<0,001 |
р>0,05 |
р<0,001 |
|
Наджелудочковые аритмии |
|||||
|
Без изменений |
81 (95,3%) |
79 (92,9%) |
77 (90,6%) |
79 (92,9%) |
73 (85,9%) |
|
Увеличение |
2 (2,4%) |
2 (2,4%) |
4 (4,7%) |
4 (4,7%) |
7 (8,2%) |
|
Уменьшение |
2 (2,4%) |
4 (4,7%) |
4 (4,7%) |
2 (2,4%) |
5 (5,9%) |
|
Значимость, одновыборочный критерий Хи-квадрат |
р>0,05 |
р<0,001 |
р>0,05 |
р<0,001 |
р<0,001 |
Примечание: количество (абс. и в %) пациентов с отсутствием изменений, уменьшением или ростом желудочковых и наджелудочковых экстрасистол.
Согласно полученным данным (таблица 2), после ИСДН снизилось число ЖЭС в
ph, не претерпело изменений в ортостазе, возросло в пробах Вальсальвы, Ашнера, с физической нагрузкой, в то время как НЭС - возросло в Аор и PWC и снизилось в Vm. РКГ и ЭКГ пациента Ш., 57 лет, со СтСт 2 ФК до и после ИСДН представлены на рисунках 1 и 2 соответственно.
Рис. 1. РКГ и ЭКГ пациента Ш., 57 лет, до ИСДН
Рис. 2. РКГ и ЭКГ пациента Ш., 57 лет, после ИСДН
Первоначально в PWC не зафиксировано НРС, а после принятия ИСДН - зарегистрировано 3 НЭС (рис. 2). После перорального приема 10 мг ИСДН выросли спектральные характеристики: гуморально-метаболическая - с 34,1 до 40,5%, симпатическая - с 35,5 до 38,1%, снизилась парасимпатическая - с 30,3 до 21,4%.
В таблице 3 приведены данные о влиянии перорального приема 10 мг ИСДН на ВСР у пациентов СтСт 1 и 2 ФК.
Таблица 3
Результаты анализа периферической автономной фармакодинамики ИСДН (разовая доза 10 мг) в парном клинико-фармакологическом тесте в показателях статистического и спектрального анализа ВСР у больных СтСт 1 и 2 ФК
(n1=85 – верхняя строка – до ИСДН, n2=85 – нижняя строка – после ИСДН)
|
Показатели ВСР в сек. и %, M±σ, критерий t |
рh – исходные данные в покое |
Vm – проба Вальсальвы-Бюркера |
pA – проба Ашнера |
Аор – активная ортостатическая проба |
PWC120 – проба с субмаксимальной ФН |
|||||
|
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
|||||
|
Временные статистические показатели ВСР |
||||||||||
|
RR, с - средняя величина межсистолических интервалов |
0,858±0,113 0,812±0,123 t=2,691*
|
0,862±0,116 0,817±0,122 t=1,998*
|
0,875±0,111 0,845±0,140 t=1,383
|
0,724±0,094 0,658±0,062 t=3,393**
|
0,858±0,110 0,834±0,159 t=1,3
|
|||||
|
SDNN, с - стандартная дисперсия всех волн ВСР |
0,020±0,009 0,024±0,010 t=0,936
|
0,020±0,009 0,023±0,011 t=2,079*
|
0,018±0,008 0,020±0,009 t=0,539
|
0,018±0,007 0,021±0,009 t=1,74
|
0,019±0,008 0,021±0,008 t=0,729
|
|||||
|
ARA, с - величина дыхательной аритмии |
0,023±0,012 0,022±0,011 t=0,465
|
0,020±0,010 0,022±0,012 t=0,707
|
0,021±0,009 0,021±0,009 t=0,096
|
0,018±0,007 0,020±0,009 t=0,887
|
0,023±0,010 0,025±0,011 t=0,929
|
|||||
|
σl – среднеквадратичное отклонение амплитуд гуморальных волн ВСР |
0,017±0,006 0,019±0,007 t=2,0*
|
0,015±0,006 0,017±0,006 t=2,222*
|
0,018±0,006 0,018±0,005 t=0,025
|
0,017±0,005 0,018±0,006 t=1,601
|
0,019±0,007 0,021±0,006 t=2,0*
|
|||||
|
σm - среднеквадратичное отклонение симпатических волн ВСР |
0,011±0,004 0,011±0,003 t=0,637
|
0,010±0,004 0,012±0,005 t=2,893**
|
0,011±0,004 0,013±0,005 t=2,893**
|
0,010±0,005 0,012±0,006 t=1,25
|
0,011±0,004 0,012±0,005 t=1,429
|
|||||
|
σs - среднеквадратичное отклонение парасимпатических волн ВСР |
0,009±0,004 0,008±0,003 t=2,0*
|
0,008±0,004 0,007±0,003 t=2,0*
|
0,008±0,003 0,007±0,003 t=2,174*
|
0,0072±0,004 0,007±0,003 t=0,304
|
0,0093±0,004 0,009±0,004 т=0,439
|
|||||
|
Спектральные показатели ВСР |
||||||||||
|
VLF% - доля очень низкочастотных гуморально-метаболических волн ВСР |
59,323±14,900 63,795±12,424 t=1,998*
|
59,953±15,153 58,013±18,546 t=0,737
|
61,933±14,970 57,937±13,999 t=1,93
|
60,573±12,463 62,928±14,061 t=1,124
|
62,948±12,869 60,328±18,608 t=0,699
|
|||||
|
LF% - доля низкочастотных симпатических волн ВСР |
19,064±7,964 23,478±8,411 t=3,503**
|
23,043±11,584 28,750±13,832 t=2,76**
|
23,873±11,534 30,283±12,412 t=1,995*
|
25,205±13,618 25,315±13,054 t=0,045
|
22,188±8,778 24,724±9,072 t=1,99*
|
|||||
|
HF% - доля высокочастотных парасимпатических волн ВСР |
17,460±8,569 12,733±6,123 t=4,147***
|
17,013±7,536 13,243±6,739 t=4,864****
|
14,197±7,324 11,767 ±5,777 t=2,68*
|
14,203±7,725 11,753±5,383 t=2,679*
|
14,964±6,015 14,860±5,834 t=0,039
|
|||||
Примечание: критерий * - р<0,05; **- р<0,01; ***- р<0,001, **** -p<0,0001, отвергающий гипотезу равенства сравниваемых значений для зависимых выборок.
Оценка влияния ИСДН (10 мг перорально) на ВСР у исследуемых пациентов выявила следующие особенности: увеличение ЧСС статистически достоверно было выявлено в ph, Vm и Аор. Вероятнее всего, это было связано с периферической вазодилатацией под действием ИСДН. Наблюдалось повышение SDNN, статистически достоверно в Vm, преимущественно вследствие возрастания амплитуды симпатических и гуморально-метаболических волн. После ИСДН снизился парасимпатический паттерн регуляции при возрастании гуморально-метаболического в ph (p<0,05) и симпатического в ph, Vm, pA, PWC120 (p<0,01-0,05). Пример аритмогенного действия - увеличения дисфункции сино-атриального узда (ДСАУ) после ИСДН - дан на рисунках 3, 4. Данное исследование проводилось в 2008 году, а в 2010 году пациент скончался от внезапной сердечной смерти.
Рис. 3. РКГ пациента Т., 44 лет, в нагрузочной пробе – ДСАУ
Рис. 4. После ИСДН – усилилась ДСАУ, появилась 1 ЖЭС
У лиц со СтС 1 и 2 ФК показано свойство ИСДН оказывать неоднозначное влияние на НРС: выросло число ЖЭС в Vm, pA, PWC120, снизилось в ph. Количество предсердных экстрасистол упало в Vm и возросло в Аор и PWC120. Длительное лечение мононитратами вызывает эндотелиальную дисфункцию и оксидативный стресс, преимущественно за счет эндотелий-зависимой активации сосудистой и фагоцитарной оксидазной активности и расцепления NO-синтетазы [9]. Примерно у одной трети пациентов, перенесших чрескожные коронарные вмешательства по поводу ограничивающего кровоток коронарного стеноза, продолжают развиваться признаки ишемии миокарда во время нагрузочного теста, несмотря на успешную реваскуляризацию коронарных сосудов. Коронарно-микрососудистая дисфункция, вероятно, является основной причиной этого. Не наблюдалось различий в функции коронарных сосудов, микрососудов и диастолической функции левого желудочка между приемом изосорбида мононитрата и исходным уровнем [10]. Пациенты с сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса, получавшие мононитрат изосорбида, были менее активными и не имели лучшего качества жизни или субмаксимальной способности к физической нагрузке, чем пациенты, получавшие плацебо [11].
Под влиянием ИСДН выросла общая ВСР, выявлено доминирование доли симпатического и гуморально-метаболического воздействий при падении парасимпатического. Пролонгированные нитропрепараты являются средствами не первого, а второго ряда терапии [12], поскольку они обладают способностью лишь предупредить и купировать приступ стенокардии, но не обладают достоверным влиянием на прогноз больных ИБС [13]. Значимых исследований по влиянию органических нитратов на желудочковые и наджелудочковые НРС не было проведено [14]. Вместе с тем потребность в подобных исследованиях существует, поскольку, несмотря на возможности оперативного лечения ИБС, сохраняется когорта пациентов, нуждающихся по тем или иным причинам в приеме как короткодействующих, так и пролонгированных нитратов.
Выводы
1. Проаритмогенное воздействие ИСДН, сопровождающееся увеличением частоты наджелудочковых и желудочковых экстрасистол, обнаружено в 8% случаев.
2. ИСДН у лиц со СтСт 1 и 2 ФК вызывал снижение парасимпатической регуляции при повышении симпатической и гуморально-метаболической.