Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) является наиболее распространенным типом лимфомы среди взрослых, на долю которой приходится 30–58% неходжкинских лимфом [1].У пациентов с В-крупноклеточной неходжкинской лимфомой рецидивирующее/рефрактерное течение заболевания остается основной причиной смертности, несмотря на улучшение клинических исходов при применении ритуксимаба и схем химиотерапии.Анализ отдаленных результатов (сроки наблюдения 14 лет и более) показывает, что 32% первичных больных могут быть излечены. Однако установлено снижение частоты полной ремиссии и 5-летней выживаемости более чем на 30% при наличии у больных в момент начала лечения неблагоприятных факторов прогноза [2].
В настоящее время для определения прогноза заболевания используется Международный прогностический индекс (IPI), который рассчитывается на основании 5 параметров: возраста пациента, уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови, показателей общесоматического статуса по шкале Восточной совместной онкологической группы (ECOG), стадии заболевания и количества локализаций экстранодального поражения [1]. Однако ни один прогностический индекс не идеален, и необходимы дополнительные исследования для дальнейшего уточнения прогностических возможностей.
Несмотря на то что за последние два десятилетия молекулярные особенности, такие как клеточное происхождение, гиперэкспрессия белков MYC и BCL-2 и генетические изменения, были тщательно изучены, полученные результаты противоречивы, и их истинная прогностическая ценность все еще не ясна. Кроме того, эти тесты дороги в выполнении, отнимают много времени и неодинаково доступны для всех. В результате их нелегко объединить с оценкой IPI или применить рутинно в практике [3].
Общий анализ крови (ОАК) – недорогой и простой в выполнении диагностический тест, широко используемый в повседневной клинической практике.Это имеет большое значение в диагностике и мониторинге различных заболеваний.Несмотря на то что ОАК используется годами, новые возможности его применения все еще открываются.В последнее время многочисленные исследования были сосредоточены на изучении доли различных типов лейкоцитов в различных заболеваниях [4].Отношение нейтрофилов к лимфоцитам (N/L) и отношение лимфоцитов к моноцитам (L/M) кажутся наиболее ценными параметрами [5].N/L уже зарекомендовал себя как полезный параметр для прогнозирования инфекционных заболеваний, воспалительных состояний [6], неотложных хирургических состояний, послеоперационных осложнений[7]. Его также можно использовать для стратификации смертности при серьезных сердечных заболеваниях [8].Несколько исследований показали значение N/L как прогностического фактора у пациентов с солидными опухолями, такими как рак желудка [9],рак молочной железы [10],опухолиголовы и шеи [11],печеночно-клеточная карцинома [12],рак легких [13], рак пищевода [14],меланома [15].
Высокий показатель N/L (соотношение нейтрофилов к лимфоцитам) отражает уменьшение количества лимфоцитов и повышенное количество нейтрофилов в микроокружении опухоли. Абсолютное количество нейтрофилов может служить маркером системного воспаления, что создает благоприятную среду для развития злокачественных опухолей.Напротив, абсолютное количество лимфоцитов отражает иммуносупрессию, которая связана с плохим исходом при ряде солидных и гематологических злокачественных новообразований [16].
Прогностическое значение N/L при диффузных В-клеточных лимфомах было продемонстрировано в многочисленных исследованиях, самым крупным из которых является метаанализ Mu c соавт. В исследование были включены 2515 пациентов, которые приняли участие в 11 исследованиях, опубликованных до сентября 2017 г. Все пациенты получали схему R-CHOP (ритуксимаб плюс циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон). Было продемонстрировано, что высокий NLR является значимым показателем плохой общей выживаемости (ОВ) (ОР 1,826, 95% ДИ 1,238–2,692) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) (ОР 1,591, 95% ДИ 1,124–2,252), и это может использоваться как независимый фактор риска при ДВКЛ. Высокий уровень N/L перед лечением был связан с пожилым возрастом, распространенной стадией, более высокой частотой встречаемости симптомов B, более частым поражением костного мозга и более высоким уровнем лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Не было никакой связи между N/L и полом, показателем по международному прогностическому индексу (IPI) [17].
В настоящее время происходят непрерывный поиск прогностических маркеров плохого течения злокачественных новообразований и подбор вариантов противоопухолевого лечения [18, 19].
Целью настоящего исследования является определение соотношения нейтрофилов к лимфоцитам (N/L) у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой для прогноза раннего рецидива.
Материалы и методы исследования. Проведен ретроспективный анализ клинических данных 47 пациентов, проходивших обследование и лечение в отделении онкогематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России в период с 2016 по 2020 гг. Из 47 больных с I–IV стадией диффузной В-крупноклеточной лимфомы у 31 пациента установлена ремиссия, а у 16 человек – рецидивирование заболевания.
Критериями включения в исследование являлись: 1) морфологически подтвержденный диагноз диффузной В-крупноклеточной лимфомы; 2) возраст пациентов 18 лет и старше; 3) наличие полных клинических данных пациентов, включая общий анализ крови до начала терапии и после каждого проведенного курса, установленный международный прогностический индекс, в который входят: возраст, уровень ЛДГ, общесоматический статус по ECOG, стадия заболевания, наличие или отсутствие поражения экстранодальных органов; 4) наличие подписанного пациентом информированного добровольного согласия.
Все больные в качестве первой линии терапии получали от 6 до 8 курсов полихимиотерапии по программе R-CHOP. Ответ на лечение оценивали в соответствии с критериями, разработанными Международной прогностической группой.
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием программы Statistica v.10.0.
Результаты исследования и их обсуждение
В группе больных с выявленными рецидивами по результатам прогнозирования IPI-методом только у 3 пациентов предполагали неэффективность проводимого лечения, тогда как у 13 человек при использовании IPI-метода предполагали высокую эффективность терапии (табл. 1).
Таблица 1
Прогностическая значимость показателей IPI у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой в зависимости от исхода заболевания
|
Показатели |
Группы больных (по результатам наблюдений) |
|
|
Ремиссия (n=31) |
Рецидивы (n=16) |
|
|
Возраст |
n=20 <60 лет n=11 > 60 лет |
n=10 <60 лет n=6 > 60 лет |
|
Стадия |
I стадия 4 II стадия 13 III стадия 3 IV стадия 11 |
I стадия 2 II стадия 5 IV стадия 9 |
|
Количество экстранодальных поражений |
0–9 1–18 >1–4 |
0–2 1–9 >1–5 |
|
ЛДГ |
Норма 50% Повышен 50% |
Норма 63% Повышен 47% |
|
ECOG (общесоматическое состояние) |
2 балла – n=29 1 балл – n= 2 |
2 балла – n=16
|
|
Предполагаемый исход по IPI |
Благоприятный – 29 Неблагоприятный – 2 |
Благоприятный – 13 Неблагоприятный – 3 |
При использовании IPI-метода для прогнозирования исхода заболевания у 2 больных из группы с ремиссией предусматривали низкую эффективность терапии, а у 29 – высокую эффективность проводимого лечения.
В то же время при использовании метода расчета коэффициента соотношения нейтрофилов к лимфоцитам в группе больных с рецидивами предполагалась 100% низкая эффективность проводимой терапии (табл. 2).
В группе больных с ремиссией при использовании метода расчета коэффициента соотношения нейтрофилов к лимфоцитам благоприятный исход предполагали только у 22 пациентов данной группы, у 9 предполагали развитие рецидивов. В результате дальнейшего наблюдения на данный момент у 7 из обозначенных пациентов, входящих в группу риска, установлено возникновения рецидива заболевания в сроки 6–10 месяцев после проведенного лечения с хорошим эффектом.
Таблица 2
Значимости показателей N/L общего анализа крови у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой
|
Результаты прогнозирования по N/L (n=47) |
||
|
|
Группа с ремиссией (n=31) |
Группа с рецидивами (n=16) |
|
Нейтрофилы/лимфоцитам N/L |
1,9±0,20 у.е. n=22 4,83±0,55 у.е. n=9 |
4,1±0,51 (n=16)
|
|
Предполагаемый исход по N/L (% больных) |
Благоприятный у 70,96% Неблагоприятный у 29,04% |
Неблагоприятный у 100% |
|
Фактический исход по N/L |
Благоприятный исход у 24 пациентов Неблагоприятный исход у 7 пациентов |
Неблагоприятный у 16 пациентов |
Приведенные клинические примеры позволяют понять возможности расчета соотношения нейтрофилов к лимфоцитам.
Клинический случай № 1. Больной Р., 1993 г.р., поступил в отделение онкогематологии с диагнозом: (С83.3) Диффузная В-крупноклеточная лимфома с поражением шейно-подчелюстных лимфатических узлов, селезенки, St IIIB. В ФГБУ «НМИЦ онкологии» МЗ России проводилось стандартное дообследование, включая УЗИ и СРКТ, где выявлено поражение шейно-подчелюстных лимфоузлов и селезенки.
Выполнена трепан-биопсия лимфатического узла шеи.
Гистологический анализ № 17235-36/16: гиперплазия лимфоидной ткани.
Иммуногистохимическое исследование № 511/16: диффузная В-крупноклеточная лимфома.
В общем анализе крови до начала лечения соотношение N/L 1,9, что являлось прогностически благоприятным фактором.
По способу IPI также прогнозировали низкий риск развития раннего рецидива и высокую эффективность терапии.
Проведенное лечение – 8 курсов полихимиотерапии по схеме R-СНОР.
Эффект терапии: положительный (достигнута полная ремиссия, общая и безрецидивная выживаемость – 4 года и 5 месяцев).
По данным ОАК (после каждого проведенного курса ПХТ): после 1-го курса ПХТ: N/L 1,1; после 2-го курса: N/L 1,2; после 5-го курса: N/L 1,10; после 8-го курса: N/L 1,2.
Ремиссия сохраняется в течение 53 месяцев.
Клинический случай № 2. Больная К., 1986 г.р., поступила в отделение онкогематологии с диагнозом: (С83.3) Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома с поражением левой молочной железы, надключичных, подкрыльцовых лимфатических узлов слева, st IIАЕ.
В ФГБУ «НМИЦ онкологии» МЗ России проведено стандартное комплексное дообследование: СРКТ, где выявлено поражение левой молочной железы и подкрыльцовых, надключичных лимфоузлов слева.
Выполнена трепан-биопсия подкрыльцового лимфоузла.
Гистологический анализ № 34817-18/16: Неходжкинская лимфома.
Выполнен иммуногистохимический анализ № 867/2016: Диффузная В-крупноклеточная лимфома, анапластический вариант.
В общем анализе крови до начала лечения соотношение N/L 4,5, что являлось прогностически неблагоприятным фактором и предполагало низкую эффективность терапии.
По способу IPI пациент относился к группе низкого риска, и в данном случае прогнозировали длительную ремиссию и высокую эффективность терапии.
Проведенное лечение: 8 курсов полихимиотерапии по схеме R-СНОР.
По данным ОАК (после каждого проведенного курса ПХТ): после 1-го курса ПХТ: N/L 4,3; после 2-го курса: N/L 4,3; после 5-го курса: N/L 4,3; после 8-го курса: N/L 4,7.
Эффект терапии: через 6 месяцев после окончания терапии произошла активация процесса в левой молочной железе. Состояние расценено как ранний рецидив.
Клинический случай № 3. Больной И., 1952 г.р., поступил в отделение онкогематологии с диагнозом: (С83.3) Диффузная В-крупноклеточная лимфома с поражением желудка, подчелюстных, шейных, подмышечных, паховых, внутригрудных, забрюшинных лимфатических узлов, легких, прямой кишки, St IVВ, риск высокий/промежуточный по IPI.
В ходе проведенного комплексного дообследования в ФГБУ «НМИЦ онкологии» МЗ России, включающего в себя ФЭГДС, СРКТ, УЗИ, выявлены опухолевое поражение желудка, подчелюстных, шейных, подмышечных, паховых, внутригрудных, забрюшинных лимфатических узлов, множественное поражение легких с обеих сторон, прямой кишки.
Выполнена биопсия опухоли желудка.
Гистологический анализ № 34321-23/16: диагноз склоняется к неходжкинской лимфоме.
Иммуногистохимический анализ № 894/16: В-крупноклеточная лимфома, СД20+.
В общем анализе крови до начала лечения соотношение N/L 3,3, что определяло неблагоприятный прогноз и низкую эффективность терапии.
По IPI пациент относился к группе высокого/промежуточного риска, что также предполагало высокий риск развития рецидива и низкую эффективность терапии.
Проведенное лечение: 9 курсов полихимиотерапии (из них 3 курса 2-й линии): 1–5-й курсы по схеме R-СНОР, 6-й курс по схеме ViGEPP (гемцитабин, винорелбин, дакарбазин, дексаметазон), 7–9-й курсы по схеме R-ViGEPP (гемцитабин, винорелбин, дакарбазин, дексаметазон, ритуксимаб).
По данным ОАК (после каждого проведенного курса ПХТ): после 1-го курса ПХТ: N/L 3,1; после 2-го курса: N/L 3,4; после 3-го курса: N/L 3,65; после 5-го курса: N/L 3,9; после 6-го курса: N/L 4,4; после 7-го курса: N/L 4,37.
Эффект терапии: после 6 курсов полихимиотерапии достигнута неполная ремиссия. Через 10 месяцев возникли ранний рецидив с поражением внутригрудных, забрюшинных, брыжеечных лимфоузлов и лимфоузлов малого таза, а также поражение двенадцатиперстной кишки.
Заключение. Таким образом, расчет соотношения уровня нейтрофилов к лимфоцитам и по значениям коэффициента (N/L) представляет собой биологическое обоснование заболевания, поскольку отражает взаимодействие между микроокружением опухоли и иммунологической реакцией хозяина, прогнозировали развитие рецидива заболевания в сроки от 6 до 10 месяцев. Предложенный способ позволяет выделить больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой, которые имеют значимо большую вероятность развития раннего рецидива после каждого курса химиотерапии, что позволяет своевременно скорректировать тактику дальнейшего ведения больного.