Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

SOME FEATURES OF HUMORAL IMMUNITY AND CYTOKINE STATUS IN ALLOMAMMOPLASTIC SURGERY IN PATIENTS WITH BREAST CANCER

Przhedetskaya V.Y. 1 Zlatnik E.Yu. 1 Pozdnyakova V.V. 1 Sagakyants A.B. 1 Przhedetskiy Yu.V. 1
1 Federal Almazov North-West Medical Research Centre
Malrotation syndrome is a congenital anomaly of rotation and fixation of the middle intestine, which is formed in the early period of intrauterine development. The frequency ranges from 0.8 to 2 cases per 1000 children. The aim of the study is to determine the most effective diagnostic algorithm for timely and optimal determination of the treatment strategy. The article presents the algorithm and methods of radiation diagnostics (ultrasound, X-ray examination of the colon using a contrast agent-irrigography) in 29 young children with suspected malrotation syndrome, developed and used in the practical work of the Perinatal Center of the Federal State Budgetary Institution "Almazov NMIC" of the Ministry of Health of the Russian Federation. The primary screening method for diagnosing malrotation in young children with a suspicious clinical picture was ultrasound. According to the results of which the typical signs of malrotation appeared in all children. However, according to irrigation data, 24.1% of the patients had false-positive ultrasound data, that is, the typical signs detected during ultrasound did not correspond to malrotation syndrome according to the X-ray method. According to the results of irrigography, the atypical position of the colon was confirmed in 22 (75.9%) children. Thus, according to our study, the results of ultrasound in a quarter of cases were not reliably confirmed. In the presence of a clinical picture of high intestinal obstruction and to determine the specific signs of malrotation, an obligatory method of radiation diagnosis is irrigation.
breast cancer
implants
local level of cytokines
humoral immunity

Во всем мире рак молочной железы (РМЖ) остается лидирующим заболеванием среди злокачественных опухолей у женщин. Так, его распространенность в России выросла с 341,5 в 2009 году до 489,6 на 100000 населения в 2019 году. В России в 2019 г. взято на учет 73 366 больных РМЖ с впервые в жизни установленным диагнозом [1].

Наружное протезирование органа, а также психотерапия не устраняет многочисленных проблем оперированных женщин, поэтому реконструкция железы после радикального лечения остается эффективным направлением реабилитации этой категории онкологических больных. Возможность восстановления груди после хирургического лечения рака с психологической и эстетической точки зрения является крайне важной [2]. В США растет число женщин старше 45 лет, которые настаивают на одномоментной реконструкции молочной железы при хирургическом лечении рака [3]. Несомненно, эндопротезирование является одной из самых популярных методик реконструкции, однако число осложнений, развивающихся в послеоперационном периоде, согласно систематическому обзору обобщенных данных, достигает 45% [4; 5]. В особенности это касается женщин, перенесших адъювантное лучевое лечение. Перечень типичных осложнений достаточно широк: формирование капсулярной контрактуры [6; 7], серома с последующим инфицированием, а также несостоятельность кожного чехла, проявляющаяся в виде частичных либо полных некрозов покровной ткани с последующей экструзией имплантата, парциальные некрозы кожно-жирового лоскута [8-10].

Определенный интерес в связи с этим представляет изучение особенностей функциональной организации отдельных компонентов иммунной системы и их роли в формировании итога проводимого хирургического лечения РМЖ [11]. Не вызывает сомнения, что гуморальные факторы врожденного и адаптивного иммунитета принимают самое активное участие в формировании ответной реакции организма как на хирургическую травму, так и на наличие инородного тела в тканях [12-14], причем различное соотношение активности отдельных компонентов иммунной системы, динамика реализации их функций может либо способствовать благоприятному исходу проводимого лечения, либо участвовать в развитии осложнений [15; 16]. Поэтому представляет интерес изучение количественных и функциональных особенностей гуморального иммунитета и цитокинового статуса, отражающих интенсивность воспалительной реакции, развитие регенеративных или деструктивных явлений при проведении алломаммопластических операций с применением имплантов из различных материалов у больных РМЖ. Учитывая роль некоторых иммунологических факторов в развитии такого осложнения, как капсулярная контрактура, они могут быть прогностически значимыми. Кроме того, сравнительный анализ иммунных и воспалительных реакций на имплантацию силиконового текстурированного или полиуретанового эндопротеза представляется важным для оценки противоопухолевого потенциала ткани, после проведенной операции.

Цель исследования. Выявить особенности локального гуморального иммунитета в раннем послеоперационном периоде при осуществлении реконструктивных операций различными типами имплантатов у больных раком молочной железы.

Материал и методы исследования. Под наблюдением находились 56 больных РМЖ I - IIb стадии (T1N0M0 - T2N1M0) в возрасте 32-68 лет, средний возраст 42,9±1,98 года. У всех больных наблюдалась моноцентрическая узловая форма рака молочной железы. В 2017-2019 гг. пациенткам была проведена кожесохраняющая мастэктомия с аксиллярной лимфодиссекцией II уровня и одномоментной реконструкцией имплантатом. В 30 наблюдениях были установлены текстурированные имплантаты (ТИ), в 16 случаях использованы имплантаты с полиуретановым покрытием (ПУИ). Оперативное лечение проводилось с сохранением тонкой перегородки из жировой ткани между полостью после кожесохраняющей мастэктомии и полостью после аксиллярной лимфодиссекции. Эти полости не сообщались между собой и были раздельно дренированы; из них получали раневую и аксиллярную жидкость, которые были материалом для исследования. На 1, 3-4 и 7-е сутки после операции в них проводили определение цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН-γ, ФНО-α, иммуноглобулинов IgG, IgA, sIgA, IgM, IgE и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) методом ИФА с тест-системами «Вектор-Бест» (Новосибирск).

Статистическую обработку полученных результатов осуществляли с помощью программы STATISTICA 13 (StatSoftInc., США). Учитывая ненормальное распределение полученных данных, результаты представили в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха – 25-го и 75-го процентилей (Ме [LQ; UQ]). Достоверность отличий между выборками определяли с использованием непараметрического критерия Манна–Уитни и считали значимой при p<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Были определены некоторые особенности цитокинового статуса и показателей гуморального иммунитета в раневом отделяемом в зависимости от типа импланта в динамике послеоперационного периода. На рис. 1 и 2 представлена динамика уровней цитокинов, иммуноглобулинов и ЦИК в раневой жидкости больных с ПУИ и ТИ соответственно.

При использовании ПУИ в раневом отделяемом на 3-4-е сутки после операции по сравнению с 1-ми сутками выявлено увеличение концентрации ИЛ-1β в 16 раз (р=0,012) с последующим снижением к 7-м суткам, хотя она и оставалась выше на 216% (р=0,021) (рис. 1А). Концентрация ИЛ-6, увеличившись на 20% (р=0,046) на 3-4-е сутки, несколько снижалась, но оставалась выше значений, наблюдавшихся на 1-е сутки после операции, на 15%, р=0,048 (рис. 1А), а содержание ФНО-α повышалось на 48% (р=0,038) и оставалось в этих пределах и к 7-м суткам (рис. 1Б).

Рис. 1. Динамика концентрации цитокинов и факторов гуморального иммунитета в раневом отделяемом при использовании ПУИ, * - р≤0,05

Концентрация противовоспалительных цитокинов имела разнонаправленную динамику по сравнению с 1-ми сутками после операции. Так, если содержание ИЛ-4 снижалось на 76% (р=0,034) на 3-4-е сутки с последующим увеличением до исходных значений к 7-м суткам (рис. 1Б), то концентрация ИЛ-10 повышалась на 70% (р=0,036), далее несколько снижалась, но оставалась выше исходных значений на 60%, р=0,039 (рис. 1А).

В раневом отделяемом при имплантации ПУИ отмечается относительно небольшое, хотя и статистически значимое, увеличение концентрации хемокина ИЛ-8, содержание которого постепенно увеличивалось на 20% (р=0,045) на 3-4-е сутки до 27% (р=0,043) на 7-е сутки, что может выступать одним из важных факторов привлечения в полость вокруг имплантата иммунокомпетентных клеток.

Следует обратить внимание на тот факт, что концентрация цитокинов, участвующих в активации Т-лимфоцитов (ИНФ-γ, ИЛ-2), статистически значимо снижалась по сравнению с исходным уровнем к 3-4-м и 7-м суткам наблюдения, соответственно на 59% (р=0,038) и 67% (р=0,034), 45% (р=0,039) и 60% (р=0,035) (рис. 1Б).

При исследовании показателей гуморального иммунитета в раневом отделяемом выявлено, что содержание sIgA и IgM выраженно снижалось на 3-4-е сутки после вмешательства на 70% (р=0,031) и 49% (р=0,039) с последующим некоторым увеличением данных показателей, но оставалось ниже исходных значений, соответственно на 62% (р=0,034) и 29% (р=0,039). При этом концентрация IgE характеризовалась постоянным увеличением на 33% (р=0,039) и 123% (р=0,019) в рассматриваемые сроки наблюдения, а уровень ЦИК снижался на 48% (р=0,035) и 86% (р=0,025) на 3-4-е и 7-е сутки соответственно (рис. 1В).

При использовании ТИ статистически достоверным оказалось снижение концентрации ИЛ-6 на 43% (р=0,036) и 41% (р=0,039) на 3-4-е и 7-е сутки наблюдения (рис. 2А), а содержание ИЛ-2 снижалось на 27% (р=0,045) с последующим увеличением на 44% (р=0,037) по сравнению с 1-ми сутками (рис. 2Б). Отмечено выраженное увеличение концентрации ИНФ-γ на 118% (р=0,018) и 158% (р=0,012), соответственно на 3-4-е и 7-е сутки после оперативного вмешательства (рис. 2Б).

Статистически значимые отличия в содержании параметров гуморального иммунитета в раневом отделяемом из полости с ТИ выявлены только в отношении sIgA, концентрация которого снижалась на 60% (р=0,033) и 68% (р=0,029) на 3-4-е и 7-е сутки наблюдения, а также снижение на 39% (р=0,039) содержания ЦИК на 7-е сутки (рис. 2В).

Таким образом, проведенные исследования позволили выявить некоторые особенности локального цитокинового статуса и параметров гуморального иммунитета в зависимости от типа используемого имплантата. Обобщенные результаты представлены в таблице, где приведены только статистически значимые показатели и из которой видно, что уровень ЦИК является единственным показателем, снижающимся в раневой жидкости при использовании как ПУИ, так и ТИ.

Рис. 2. Динамика концентрации цитокинов и параметров гуморального иммунитета в раневом отделяемом при использовании ТИ, * - р≤0,05

Имплантация ТИ характеризуется локальным повышением уровней ИЛ-2 и ИФН-γ, при имплантации ПУИ их содержание, напротив, снижается, что предполагает снижение противоопухолевого потенциала микроокружения. Повышение локальных уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ФНО-α) после имплантации ПУИ говорит о сохраняющихся в очаге вмешательства воспалительных явлениях, снижение уровня ИЛ-6 при имплантации ТИ имеет противоположное значение. Следует отметить, что уровень IgE оказался повышенным в этот срок наблюдения при имплантации как ТИ, так и ПУИ, однако динамика нарастания этого показателя оказалась более выражена при использовании ПУИ.

Сравнение локальных иммунологических показателей при применении имплантов двух видов через 7 дней после операции

Виды имплантов

Динамика показателей на 7-е сутки после операции

снижение

повышение

IL-6, ЦИК

IgE, IL-2, IFN-γ

ПУИ

IL-2, IFN-γ, sIgA, IgM, ЦИК

IgE, IL-1β, TNF-α

В целом в отношении локального иммунитета больных с различными типами имплантов ТИ выглядят более благоприятно по сравнению с ПУИ. Наличие ПУИ в тканях по крайней мере, на 7-е сутки после операции, поддерживает более высокий уровень воспалительных реакций, что с учетом ростостимулирующей и проангиогенной роли провоспалительных цитокинов в дальнейшем может представлять потенциальную опасность для местного рецидивирования. Однако для подобных заключений необходимо отдельное, вероятно, многоцентровое исследование.

В единичном наблюдении развития контрактуры после имплантации ПУИ этому предшествовало возрастание на 7-е сутки после операции уровня ИЛ-2, отмеченное как в аксиллярной, так и особенно в раневой жидкости на фоне снижения всех остальных исследованных цитокинов. В крови наблюдалось только нарастание уровня ИЛ-8 при снижении уровней других провоспалительных цитокинов: ИЛ-6 и ФНО-α. Отмечалось нарастание уровня IgЕ в обеих исследованных биологических жидкостях больной с впоследствии развившейся контрактурой, причем изменение именно этого показателя, наряду с ИЛ-2, носило наиболее выраженный характер, возрастая в аксиллярной жидкости в 10 раз (34,0 нг/мл против 3,3 нг/мл в норме, р=0,00081), а в раневой – почти в 4 раза (35,7 нг/мл против 9,4 нг/мл, р=0,00513). Снижение уровней IgМ и ЦИК говорит о том, что перспектива развития осложнения не связана с воспалением, которое оказалось не более выраженным, чем у больных без последующих контрактур. Нарастание уровня IgЕ свидетельствует о том, что развитию контрактуры в данном случае способствовало не воспаление, а аллергический компонент иммунной реакции.

Выводы

1. Формирование капсульной контрактуры происходит с участием аллергического компонента, о чем говорит 10-кратное повышение содержания IgE в аксиллярной жидкости и 5-кратное - в раневом отделяемом вокруг имплантатов.

2. Через 7 дней после операции отмечен более сохранный местный противоопухолевый гуморальный и цитокиновый иммунитет при применении текстурированного импланта по сравнению с полиуретановым: более низкие уровни цитокинов ИЛ-1β (р=0,034), ИЛ-6 (р=0,015), ИЛ-8 (р=0,041), ИЛ-10 (р=0,037) при более высоких уровнях ИЛ-2 (р=0,01) и ИФН-γ (р=0,017).