Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

CORRELATION BETWEEN OSTEOPOROSIS AND SEVERITY OF RENAL DYSFUNCTION IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS

Aleksandrov V.A. 1, 2 Trubenko Y.A. 2 Alexandrov A.V. 1 Osmanova G.Y. 1 Aleksandrova N.V. 1 Zborovskaya I.A. 1
1 Federal State Budgetary Science Institution Research Institute for clinical and experimental rheumatology named after A.B. Zborovsky
2 Volgograd State Medical University, Department for Pharmacology and Biopharmacy
158 people were examined to study the prevalence and severity of osteoporosis (OP) with a different decrease in the glomerular filtration rate (GFR) in patients with rheumatoid arthritis (RA). To determine the calculated glomerular filtration rate (eGFR), the CKD-EPI formula for creatinine was used. The patients were divided into three groups according to the degree of eGFR reduction and according to the stage of chronic kidney disease (CKD): C1, C2, and C3a-3b. Also, all the patients with RA underwent dual-energy X-ray absorptiometry according to the standard program with determination of bone mineral density (BMD). The average eGFR indices were 74.02±18.55 ml/min/1.73m2, the BMD - 0.857±0.15 g/cm2. A slight decrease in eGFR was recorded in 58.9%, and a moderately/significantly reduced eGFR - in 19.6% of RA patients. OP was confirmed in 32.3%, and «osteopenia» – in 48.7% of cases. There was a progressive increase in the number of RA patients with OP with a decrease in renal function (23.5%; 30.1%; 48.4%, in the corresponding groups). OP was closely associated with eGFR (p=0.006), and in patients with OP and osteopenia the differences in GFR were statistically significant (p=0.014). There was a significant decrease in BMD of the femoral neck (p=0.038), but not in the overall BMD of the femur (p=0.09) and BMD in the spine (L1-4) (p=0.054) in RA patients with slightly decreased GFR (60-89 ml/min/1.73 m2) compared to patients with GFR>90 ml/min/1.73 m2. Early screening for osteoporosis is recommended in the subgroup of RA patients, even with a slight decrease in GFR.
rheumatoid arthritis
osteoporosis
glomerular filtration rate
bone mineral density

Многочисленные эпидемиологические исследования, проведенные в последнее время, показывают, что у пациентов с остеопорозом (ОП) часто наблюдается снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), что указывает на различные степени хронической болезни почек (ХБП). Причем выраженная связь между СКФ и минеральной плотностью костной ткани (МПК) отмечается не только среди жителей западных стран, но и у представителей азиатского региона (независимо от половой принадлежности), статистически менее подверженных развитию остеопоротических осложнений [1].

Нарушения в минеральном обмене, нарастающие по мере снижения СКФ, оказывают негативное влияние на микроструктуру и ремоделирование костной ткани [2]. Тем не менее статус остеопороза при развитии минеральных нарушений и патологии костной ткани в контексте почечной недостаточности до настоящего времени четко не определен [3]. Но по устоявшемуся мнению всем пациентам с остеопорозом требуется не только определение уровня 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови, но и оценка глобальной функции почек [4].

Ревматоидный артрит (РА) тесно связан как с остеопорозом, так и с ХБП, которые наряду с сердечно-сосудистыми заболеваниями относятся к наиболее часто встречающимся сопутствующим патологическим состояниям при данном заболевании. По результатам недавнего исследования при обследовании 81 женщины в возрасте от 40 до 75 лет с достоверным диагнозом РА остеопороз был выявлен в 29,6% случаев (остеопения – в 48,2%, норма – в 22,2%) [5]. В целом, у женщин с РА остеопороз отмечается в 1,7 раза чаще, чем у женщин без РА, и сопряжен с высоким риском переломов и падений, нарастающим с возрастом и длительностью заболевания [6]. Но проблема остеопороза не затрагивает исключительно женское население. Так, по данным Ю.В. Поляковой и соавт. (2015), при скрининговом обследовании 83 мужчин различной возрастной категории низкая минеральная плотность костной ткани (МПК) и остеопороз были выявлены в 56,6% случаев, причем наиболее выраженное снижение отмечалось в группе пациентов с ревматическими заболеваниями (такими как анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка) [7].

Данная группа больных (независимо от пола) имеет повышенный риск развития ХБП вследствие как самого факта наличия аутоиммунной патологии и хронического системного воспаления, так и лекарственной токсичности нестероидных противовоспалительных и цитостатических препаратов (при длительном приеме). В ходе исследования, проведенного Л.А. Зотовой и А.А. Булгаковым (2016 г.), было установлено, что у основной массы больных ревматическими заболеваниями (ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом, системной красной волчанкой, псориатическим артритом, остеоартритом и подагрическим артритом), несмотря на несколько отличающиеся механизмы развития заболеваний и поражения почечной ткани, отмечалось умеренное снижение рСКФ (по MDRD) почти в 30% случаев [8]. Частота применения глюкокортикостероидов (ГКС) наряду с длительностью артериальной гипертензии и уровнем холестерина крови более 5,0 ммоль/л, по данным О.А. Фатаховой и соавт. (2011), ассоциирована с развитием и прогрессированием ХБП у больных РА [9]. В свою очередь, некоторые лекарственные препараты для лечения остеопороза, такие как бисфосфонаты, также потенциально токсичны для почек, поэтому в план обследования пациентов с остеопорозом обязательно входят, как минимум, определение сывороточного креатинина и оценка скорости клубочковой фильтрации.

И, если умеренная и тяжелая ХБП являются общепризнанными факторами риска потери костной массы, то влияние легкой стадии ХБП на минеральную плотность костной ткани (МПК) у пациентов с различной патологией не ясно.

Цель исследования

Изучить распространенность и степень выраженности остеопороза при различной степени снижения СКФ у больных РА.

Материалы и методы исследования

Исследование проведено с участием 158 пациентов (91,8% – женщин и 8,2% – мужчин) с достоверным диагнозом РА, соответствующим критериям АCR/EULAR (American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism) от 2010 г. [10]. Клиническая характеристика обследованных больных РА представлена в таблице 1.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных РА

Изучаемый показатель

Значение

Возраст (лет), М±SD

55,4 ± 10,7

Длительность РА, n (%)

< 4 лет

5–9 лет

>10 лет

 

41 (25,9)

39 (24,7)

78 (49,4)

Серопозитивность по ревматоидному фактору (РФ), n (%)

91 (57,6%)

Серопозитивность по антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), n (%)

95 (60,1%)

Активность РА по DAS28, n (%)

Ремиссия (DAS28 <2,6)

Низкая (2,6≤ DAS28 ≤ ,2)

Умеренная (3,2 < DAS28 ≤5,1)

Высокая (DAS28 > 5,1)

 

26 (16,5)

26 (16,5)

92 (58,2)

14 (8,8)

Ro-cтадия РА (по Штейнброкеру), n (%)

I

II

III

IV

 

16 (10,1)

61 (38,6)

68 (43,1)

13 (8,2)

Наличие эрозий, n (%)

есть

нет

 

126 (79,7)

32 (20,3)

Примечание: n – количество пациентов с РА; М±SD – среднее ± стандартное отклонение.

В исследование не включали больных РА с резко сниженной СКФ (≤29 мл/мин/1,73 м2), соответствующей ХБП С4–С5, при выявлении первичного заболевания почек, а также пациентов с тяжелыми сопутствующими соматическими заболеваниями, психическими и когнитивными нарушениями. Как минимум в течение 6 месяцев, предшествующих проведению исследования, пациенты не применяли гормональную терапию.

Для определения расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) по креатинину была выбрана формула CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) от 2009 г. Мы не вводили возрастные ограничения для участия в исследовании, так как даже «пациентам пожилого и старческого возраста рекомендовано определение креатинина сыворотки с расчетом СКФ по формуле CKD-EPI для оценки функционального состояния почек и диагностики ХБП как фактора, повышающего риск падений и переломов…» [11].

Концентрацию сывороточного креатинина (кинетический метод Яффе) определяли на биохимическом анализаторе (Screen Master, Hospitex Diagnostics) с использованием реактивов производства «Вектор-Бест» (Россия). В соответствии с результатами рСКФ все пациенты были разделены на три группы: группа I – больные РА с высокой/оптимальной (СКФ >90 мл/мин/1,73 м2, стадия ХБП С1); группа II – с незначительно сниженной (СКФ 60–89 мл/мин/1,73 м2, стадия ХБП С2); группа III – с умеренно/существенно сниженной функцией почек (30–59 мл/мин/1,73 м2, стадия ХБП С3а-С3б).

Также всем больным РА, включенным в исследование, выполнена двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DXA – dual-energy X-ray absorptiometry) на остеоденситометре «LUNAR DPX» (GE, США) по стандартной программе (позвоночник в зоне L1–4 и проксимальный отдел бедренной кости). Диагностику остеопоротических проявлений (при сравнении МПКТ с референтной базой) осуществляли по Т-критерию у женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет [12]; в остальных случаях был использован Z-критерий. Наличие ОП подтверждалось при значениях Т-критерия ≤ –2,5 стандартного отклонения (SD); при показаниях Т-критерия от –1 до –2,5 SD или Z-критерия <–2 SD диагностировали остеопению. Диагноз «остеопороз» выставлялся на основании сводных данных по результатам денситометрии, при оценке клинических проявлений и собранного анамнеза (риск переломов по шкале FRAX, низкотравматические переломы крупных костей, компрессионные переломы позвонков).

Статистический анализ выполнен с использованием статистического пакета «Statistica 10.0» (StatSoft Inс, USA) с предварительным анализом на соответствие закону нормального распределения (критерий Шапиро–Уилка). Для величин с нормальным распределением показатели отображались как среднее (M) и стандартное отклонение (SD). Для анализа категориальных данных с нормальным и ненормальным распределением использовались критерий χ2 или точный критерий Фишера. Для определения межгрупповых различий применялся дисперсионный анализ. Оценка связи между количественными признаками осуществлялась с использованием коэффициента корреляции Пирсона (r), между порядковыми признаками – с использованием рангового коэффициента корреляции Спирмена (rs). Уровень статистической значимости установлен на уровне р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Показатели средней рСКФ составили 74,02±18,55 мл/мин/1,73 м2, МПК – 0,857±0,15 г/см2 (отмечен нормальный вид распределения в соответствующих выборках). По результатам обследования наличие высокой/оптимальной рСКФ зафиксировано у 34 (21,5%), незначительное снижение рСКФ – у 93 (58,9%), умеренно/существенно сниженная рСКФ – у 31 (19,6%) больного РА. Согласно международным и национальным рекомендациям, критерием снижения функции почек признается СКФ <90 мл/мин/1,73 м2, а показатели СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 однозначно указывают на наличие почечной недостаточности [13]. Таким образом, каждый пятый пациент с РА, по нашим данным, имел значительное снижение функции почек (ХБП С3а-С3б). Не было установлено значимых зависимостей между рСКФ и клиническими показателями, кроме возраста пациентов и (rs= –0,29, р=0,002) и длительностью РА (r = –0,28, р=0,008).

Длительность ревматоидного артрита у пациентов, включенных в наше исследование, значимо влияла на рСКФ (F=5,94; р=0,004), но не на общую МПК (F=2,76; р=0,069). При проведении двухфакторного дисперсионного анализа отмечено влияние длительности РА и ОП на рСКФ (р=0,02 и р=0,041 соответственно), но эффекта взаимного влияния данных признаков продемонстрировано не было (р=0,627).

По результатам клинико-лабораторного и инструментального обследования диагноз «остеопороз» был выставлен 51 (32,3%), а «остеопения» – 77 (48,7%) пациентам с РА. Частота встречаемости остеопоротических проявлений у больных РА в зависимости от степени выраженности почечной дисфункции представлена на рисунке.

Распределение больных РА с наличием остеопоротических изменений (остеопороз/остеопения) в зависимости от стадии ХБП

Из данных, представленных на рисунке, видно, что уже при минимальных функциональных изменениях в почках у больных РА из I группы наблюдалось значительное преобладание пациентов с остеопенией (58,8%). Во II группе был отмечен рост числа пациентов с ОП, но доля больных РА с остеопенией оставалась доминирующей (49,5%). В III группе на фоне существенно сниженной функции почек (30–59 мл/мин/1,73 м2) наблюдались дальнейшее снижение числа больных с остеопенией (35,5%) и рост числа пациентов с ОП (48,4%). Примечательно, что доля пациентов без выраженных остеопоротических изменений оставалась практически одинаковой во всех группах (17,6%; 20,4% и 16,1% соответственно). В свою очередь, мы наблюдали поступательный рост количества пациентов с ОП (в процентном отношении) при снижении функции почек (23,5%; 30,1%; 48,4% в соответствующих группах). В однофакторном анализе остеопороз был тесно связан с рСКФ (F=5,34; р=0,006), причем у пациентов с ОП и остеопенией различия в СКФ были статистически значимы (р=0,014; тест Ньюмена–Кейлса) (табл. 2).

Таблица 2

Показатели рСКФ у больных РА с различной степенью выраженности остеопоротических изменений

 

Количество больных РА, n

рСКФ по CKD-EPIкреатинин (в мл/мин/1,73 м2)

М

SD

р

Норма

30

74,98

18,54

 

Остеопения

77

78,01

17,88

0,014

Остеопороз

51

67,41

18,04

Группа в целом

158

74,02

18,55

 

Полученные данные согласуются с представлением о том, что более поздние стадии ХБП являются общепризнанными факторами риска потери костной массы. Однако вопрос о влиянии легкой стадии ХБП на минеральную плотность костной ткани и риск развития ОП, как в популяции в целом [14], так и у больных с аутоиммунной патологией [15], остается открытым. Следует учитывать, что при прогрессировании РА развитие дисфункции почек сопровождается в большинстве случаев малосимптомным течением, поэтому для своевременной диагностики субклинического поражения почек у данной категории больных рекомендуется именно определение СКФ наряду также с оценкой мочевой экскреции альбумина и состояния тубулоинтерстициальной ткани [16, 17].

Мы не обнаружили статистически значимых различий между средними значениями общего показателя МПК бедренной кости (р=0,09) в представленных группах, но было отмечено достоверное снижение МПК шейки бедра (р=0,038) у больных РА из II группы по сравнению с пациентами с СКФ >90 мл/мин/1,73 м2 (группа I) (табл. 3).

Таблица 3

Показатели МПК (г/см2) у больных РА в группах с нормальной и незначительно сниженной СКФ (M; SD)

Показатели денситометрии

рСКФ по CKD-EPIкреатинин

Группа I (n=34),

СКФ >90 мл/мин/1,73 м2

Группа II (n=93),

СКФ 60–89 мл/мин/1,73 м2

МПК позвоночник L1-4

1,069 ± 0,179

0,998 ± 0,180

МПК шейка бедра

0,909 ± 0,152

0,847 ± 0,147 *

МПК общий показатель бедра

0,931 ± 0,148

0,878 ± 0,157

Примечание: * – обозначены различия при р<0,05.

Также была отмечена тенденция к снижению МПК в позвоночнике (L1–4) во второй группе больных РА (р=0,054). Данная зона исследования представляет интерес, в первую очередь, для мониторинга возможных изменений МПК (обеспечивается наибольшая точность) в процессе динамического наблюдения за пациентами, нуждающимися в антипоротической терапии. Лечение основного заболевания вряд ли может быть достаточным для уменьшения риска развития переломов у пациентов с РА; в подавляющем большинстве случаев требуется лечение остеопороза. Мы полагаем, что у больных РА даже с минимальными нарушениями почечной функции целесообразно выполнение обследования на остеопороз.

Представленное поперечное одноцентровое исследование имеет некоторые ограничения в использовании полученных результатов: не проводилось разграничений по возрасту и полу (подавляющее большинство пациентов были женщинами), между первичным (менопауза, пожилой возраст) и вторичным остеопорозом; также не исключались ситуации, в которых использование расчетных методов оценки рСКФ имеет определенные ограничения (нестандартные размеры тела пациентов; крайние показатели индекса массы тела; наличие заболеваний скелетной мускулатуры, например миодистрофия; приверженность к вегетарианской диете и др.); не было оценено влияние предшествующей терапии глюкокортикоидами. Для подтверждения результатов необходимо долгосрочное обсервационное исследование с бȯльшим количеством участников.

Выводы

Снижение СКФ различной степени выраженности отмечено у 78,5%, а наличие остеопороза – у 32,3% больных РА. Частота встречаемости остеопоротических проявлений у больных РА увеличивается при нарастании степени выраженности почечной дисфункции. Выявление факторов, ассоциированных с прогрессированием ОП и ХБП, уточнение степени ренальной дисфункции позволят своевременно назначить как антиостеопоротеческую, так и нефропротективную терапию, имеющую важное значение для профилактики прогрессирования почечной дисфункции у пациентов с РА. Рекомендуется проведение раннего скрининга остеопороза в подгруппе больных РА даже при незначительном снижении СКФ.