В конце 2019 г. в Китайской Народной Республике зафиксирована вспышка новой коронавирусной инфекции с эпицентром в городе Ухань (провинция Хубэй). Всемирная организация здравоохранения 11 февраля 2020 г. определила официальное название инфекции, вызванной новым коронавирусом, – Coronavirus disease 2019 (COVID-19). Международный комитет по таксономии вирусов 11 февраля 2020 г. присвоил официальное название возбудителю инфекции – Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Это заболевание поставило перед здравоохранением задачи, связанные со своевременной диагностикой и оказанием медицинской помощи пациентам. Клинические проявления COVID-19 варьируют от отсутствия симптомов или наличия легких симптомов до жизнеугрожающих дисфункций жизненно важных систем организма – кровообращения, газообмена, гемостаза, детоксикации, иммунной, пищеварения и эндокринной, с высоким риском развития сепсиса и септического шока [1–3]. Поражение легких клинически проявляется тяжелой пневмонией (вирусное диффузное альвеолярное повреждение с микроангиопатией) и острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) [4, 5].
COVID-19 – беспрецедентное событие в современной истории человечества, полностью изменившее общество. С одной стороны, социальная дистанцированность и приостановление экономической деятельности создали финансовое и медицинское бремя [6, 7]. В контексте эпидемиологических и пищевых преобразований эпидемия ожирения, особенно при пандемии COVID-19, является результатом нерентабельного превышения потребления калорий над энергозатратами и снижения физической активности [8–10]. С другой стороны, наличие у человека избыточного веса/ожирения увеличивает риск заражения SARS-CoV-2 и ухудшает исход COVID‐19 [11, 12]. В связи с этим потенциально критическая роль ожирения, а также противоречивый характер данных о частоте и тяжести поражения легких при COVID-19 у пациентов с ожирением свидетельствуют о необходимости изучения выбранного направления для предотвращения неблагоприятного исхода и своевременной госпитализации пациентов в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) инфекционного стационара [13–15].
Целью обзора явилось формирование представления о частоте и тяжести поражения легких при COVID-19 у пациентов с ожирением.
Материал и методы исследования: научный анализ высокоиндексированных международных докладов, статей и клинических протоколов. Поисковые термины включали «COVID-19», «ожирение» и «поражение легких». Критерии включения в анализ: исследования, опубликованные на английском языке; исследования, изучающие связь между поражением легких при ожирении или избыточным весе и COVID-19; когортные исследования с проспективным или ретроспективным дизайном. Критериями исключения являлись: дублирование исследований; исследования, в которых отсутствовали данные.
Результаты исследования и их обсуждение. Пандемия COVID‐19 произошла в то время, когда количество людей с избыточным весом/ожирением растет, по сути, во всех странах мира [16, 17]. В настоящее время количество лиц с избыточным весом/ожирением превышает 20%, и ни в одной стране мира не отмечается тенденция к снижению числа указанных лиц [18–20]. Обращает внимание, что наличие сопутствующей патологии (сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний) связано с более тяжелым течением COVID-19, тогда как ожирение до сих пор практически не исследовалось. Однако дислипидемия при ожирении является предрасположением к инсулинорезистентности, сердечно-сосудистым заболеваниям и повышенной восприимчивости организма к инфекции за счет нарушения иммунного ответа [21]. Ожирение – ведущий фактор риска возникновения как вышеперечисленных сопутствующих заболеваний, так и поражения легких, поскольку пациенты с ожирением, как правило, имеют дисфункцию органов дыхания в результате изменения физиологии последних, что приводит к снижению функциональной остаточной емкости легких, объема форсированного выдоха, повышению сопротивления в дыхательных путях, что в конечном итоге вызывает нарушение вентиляционно-перфузионного отношения (ВПО) в легких и гипоксемию [22]. В настоящее время отсутствует четкое объяснение клинической связи между поражением легких, ожирением и COVID-19, хотя известно, что ожирение является причиной ночного апноэ, дисфункции сурфактанта и нарушения ВПО в легких; таким образом, пациенты с ожирением подвержены более высокому риску поражения легких и неблагоприятному исходу при COVID-19 [23]. Кроме того, ожирение связано с высоким риском развития венозной тромбоэмболии, которая часто регистрируется при COVID-19 и коррелирует с неблагоприятным исходом заболевания [21].
Растущее количество исследований связывает ожирение с COVID-19, и здесь задействован целый ряд механизмов – от ослабления активности иммунной системы до хронического воспаления при ожирении. Жировая ткань – сложный орган, регулирующий метаболизм в целом организме. Она состоит из адипоцитов, преадипоцитов, эндотелиальных клеток, инфильтрирующих ткань клеток крови, перицитов, стромальных клеток и регуляторных Т-лимфоцитов [24], которые регулируют воспалительные процессы в жировой ткани [25]. В организме различают бурую, белую жировую ткань и жировую ткань костного мозга. Белая жировая ткань выполняет преимущественно резервную функцию (аккумуляция энергии), а также контролирует выработку цитокинов, адипокинов, липидов и микроРНК [26]. Бурая жировая ткань состоит из меньших по размеру адипоцитов, имеющих большее количество митохондрий, и выполняет структурную и терморегуляторную функции [27]. Ожирение – состояние низкодифференцированного воспаления и дисфункции врожденного иммунитета, связанное с продукцией адипокинами таких субстратов, как лептин, адипонектин, висфатин, резистин и иные; воспалительных цитокинов – фактора некроза опухоли‐альфа (ФНО‐α), интерлейкина-1 (ИЛ‐1), ИЛ‐6, ИЛ‐10, трансформирующего фактора роста β и моноцитарного Chemoattractive белка‐1. В целом, здоровая (т.е. не избыточная) жировая ткань выделяет больше адипонектина и меньше лептина, тем самым уменьшая воспаление. При ожирении соотношение адипонектин/лептин находится в обратной зависимости, что способствует запуску и поддержанию воспаления. Ингибирование ИЛ‐6 и ФНО‐α продукции адипонектина снижает уровень последнего, поддерживая хроническое воспаление при ожирении. Адипонектин оказывает иммуномодулирующее действие, т.е. пациенты с низким уровнем адипонектина при поступлении в ОРИТ с ОРДС имели низкие показатели выживаемости [28, 29]. Следовательно, ОРДС у пациентов с COVID-19 вызван системным гипервоспалением и высвобождением цитокинов в ответ на повышенную активность моноцитов, т.е. на избыточный синтез ИЛ‐6. В свою очередь, уровень циркулирующего в плазме крови ИЛ-6 ассоциирован с вирусной нагрузкой, а повышенная концентрация ИЛ‐6 коррелирует с тяжестью заболевания.
Таким образом, генез ожирения тесно сочетается с воспалительной теорией COVID-19 и отчетливо проявляется дисфункцией иммуногенеза.
У пациентов с ожирением наблюдается интенсивное выделение вируса SARS-CoV-2, что приводит к риску заражения других людей, поскольку инвазия вируса и патогенез COVID-19 тесно связаны с иммунным ответом организма. Иммунный ответ имеет решающее значение в инактивации вторгающегося вируса, но адекватный противовирусный иммунный ответ, как правило, характеризуется массивной продукцией воспалительных цитокинов и повреждением тканей организма [30]. Гиперпродукция цитокинов, вызванная аберрантной иммунной активацией, известная как «цитокиновый шторм», является ведущей причиной прогрессирования COVID-19 и связанного с ним летального исхода [31]. У пациентов с COVID-19 были обнаружены повышенные концентрации в плазме крови как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов. В частности, пациенты с COVID‐19, госпитализированные в ОРИТ, имели более высокие плазменные концентрации ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-10 и ФНО‐α по сравнению с пациентами инфекционного отделения. Следовательно, перспективными направлениями в диагностике тяжести COVID‐19 у пациентов с ожирением являются исследование адипокинов в качестве биомаркеров системной воспалительной реакции и оценка цитокинового профиля и подмножеств иммунных клеток, что будет способствовать повышению эффективности интенсивной терапии (ИТ) пациентов COVID-19.
Таким образом, можно отметить параллели между ожирением и COVID-19 с точки зрения иммунологических возмущений. Однако механизм, лежащий в основе причинно-следственной связи избыточного веса или ожирения с поражением легких при COVID-19, еще предстоит выяснить.
Возможные механизмы представлены в исследовании [32], в котором сообщается, что ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) облегчает клеточное проникновение SARS-CoV-2 в макроорганизм. Более высокие концентрации ACE2 экспрессируются не только на легочной ткани, бронхах, альвеолярном эпителии, но и в жировой ткани, поскольку последняя богата рецепторами ACE2, которые действуют как порт входа SARS-CoV-2 в клетки организма. Кроме того, исследования авторов [33] также подтверждают, что ожирение нарушает иммунную систему, ограничивая ее способность противостоять COVID-19.
Таким образом, более высокое количество адипоцитов при ожирении приводит к большей вирусной нагрузке и длительной виремии, а повышенный уровень циркулирующих провоспалительных цитокинов и сниженный уровень адипонектина в плазме крови нарушают иммунологический ответ на инфекцию, вызванную SARS-CoV-2.
Другим достаточно распространенным фактором ожирения является дефицит в организме витамина D, что увеличивает риск развития системных инфекций и ухудшает иммунный ответ. Напротив, добавление витамина D в ИТ может предотвратить прогрессирование COVID-19, включая снижение продукции провоспалительных цитокинов, при этом снижается риск «цитокинового шторма», приводящего к поражению легких [34]. Доступные данные о роли ожирения при COVID-19 позволяют предположить, что люди с ожирением более подвержены риску госпитализации в ОРИТ, искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и/или смерти независимо от других сопутствующих заболеваний. ОРДС и острое повреждение легких (ОПЛ) являются основными причинами смертности пациентов, инфицированных SARS‐CoV‐2. ОРДС и ОПЛ характеризуются острой дыхательной недостаточностью (ОДН), что приводит к тяжелому разобщению ВПО и гипоксемической ОДН, требующей протезирования функции внешнего дыхания – респираторной поддержки с положительным давлением конца выдоха и высокой фракцией кислорода во вдыхаемой газово-воздушной смеси [35]. Следовательно, ожирение повышает риск развития ОРДС и ОПЛ у пациентов COVID-19. Тем не менее, в ретроспективном исследовании [36], посвященном ИТ ОРДС пациентов с ожирением при COVID-19, находившихся на инвазивной вентиляции легких, установлено, что у пациентов с низким индексом массы тела регистрировалась высокая смертность при ОПЛ по сравнению с пациентами с избыточным весом или ожирением. Вероятно, что в случае предвидения ОПЛ и ОРДС у пациентов с ожирением при COVID-19 последние незамедлительно госпитализировались в ОРИТ для осуществления контроля за нарушением легочного газообмена и своевременного проведения инвазивной респираторной поддержки. Указанный парадокс ожирения был также обнаружен у пациентов с пневмонией согласно метаанализу [37]. Другие исследователи высказали мнение, что ожирение индуцирует некий тип прекондиционирования к воспалению, что делает тучных пациентов более устойчивыми к гиперцитокинемии, приводящей к развитию ОПЛ и ОРДС. Действительно, не все пациенты с ожирением при COVID-19 имеют поражение легких той или иной степени тяжести, и ожирение редко упоминалось в ранних клинических наблюдениях, оценивающих факторы риска развития инфекции SARS-CoV-2. Другие данные [38, 39] свидетельствуют о том, что пациентам с ожирением, госпитализированным в ОРИТ по поводу COVID-19, чаще требовалась ИВЛ из-за тяжести поражения легких, которая коррелировала со степенью ожирения.
Таким образом, ожирение увеличивает риск заражения SARS-Cov2 и усугубляет тяжесть COVID-19. В связи с этим авторы [40] предложили выделять следующие механизмы, объясняющие влияние ожирения на тяжесть поражения легких у пациентов COVID-19: снижение адаптивного кардиореспираторного резерва и нарушение иммунной регуляции, за счет которых заболевание прогрессирует, вплоть до развития критического состояния и множественной органной дисфункции. Пациенты с ожирением имеют более высокую активность ядерного фактора транскрипции и более высокую экспрессию провоспалительных цитокинов, которые являются ключевыми и в патогенезе воспаления при ожирении и метаболическом синдроме. В свою очередь, провоспалительная роль ИЛ-6 часто описывается в патогенезе ОРДС. «Цитокиновый шторм», возникающий при COVID-19, проявляется активацией продукции интерферона, интерлейкинов, хемокинов, ФНО-α и колониестимулирующего фактора. ИЛ-10, продуцируемый макрофагами и T-лимфоцитами, обладает противовоспалительной активностью, в отличие от ИЛ-6 и его растворимого рецептора, который повышает активность последнего на клетках-мишенях, увеличивая экспрессию и провоспалительное действие ФНОα и ИЛ-1β [40]. Дисбаланс между про- и противовоспалительными механизмами имеет решающее значение при повреждении структуры легочной ткани. Нарушение одного или нескольких регуляторных механизмов либо их отсутствие могут способствовать возникновению «цитокинового шторма» как в легких, так и в других тканях, в частности жировой, где также существует аберрантная активация цитокинов. Стоит отметить, что по данным [37] у пациентов с ожирением при инфекции COVID-19, осложненной пневмонией, наблюдался парадокс выживания. Несмотря на повышенный риск поражения легких, трудности интубации трахеи и ИВЛ, риск смерти у указанных пациентов был снижен. Потенциально уравновешивающие эффекты ожирения, в частности повышенный метаболический резерв, возможно, способствуют формированию защиты организма от агрессивной ИТ, проводимой этим пациентам. В связи с этим потенциально критическая роль ожирения, а также противоречивый характер данных о частоте и тяжести поражения легких при COVID-19 у пациентов с ожирением свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения выбранного направления с привлечением авторитетных научных групп. Тем не менее, исходя из анализируемых данных, пациентам, страдающим ожирением и избыточным весом, особенно в условиях пандемии COVID-19, следует уделять особое внимание, т.е. необходимо учитывать приоритет персонализированного подхода при оказании медицинской помощи.
Заключение. Пандемия COVID-19 распространилась по всему земному шару, заразив более 110 млн человек, причем более 2,5 млн человек умерли, около половины инфицированных людей выздоровели. Несмотря на указанный факт, пациенты с ожирением, затронутые COVID-19, подвергаются большему риску развития неблагоприятного исхода заболевания. Данные о причинно-следственной связи поражения легких при ожирении на фоне COVID-19 свидетельствуют о взаимоотягощении патологий, что требует своевременной госпитализации пациентов в отделение реанимации и интенсивной терапии и замещения функции внешнего дыхания. В настоящем обзоре предпринята попытка осветить потенциальные механизмы, лежащие в основе поражения легких при COVID-19 у пациентов с избыточным весом и ожирением. Наличие хронических и сопутствующих заболеваний при ожирении, особенно заболеваний органов дыхания, способствует более тяжелому поражению легких при COVID-19. Ожирение в сочетании с дисфункцией иммунной системы при COVID-19 в виде изменения пролиферации Т-клеток и дифференцировки макрофагов, а также избыточной продукции провоспалительных цитокинов адипоцитами, значительно ухудшает состояние пациентов в сторону прогрессирования системной воспалительной реакции. Профилактика COVID-19 у пациентов с избыточным весом и ожирением должна быть достигнута путем сочетания соблюдения социальной дистанции и гигиенических мер с ведением здорового образа жизни. Пациенты с избыточным весом и ожирением нуждаются в первоочередном оказании первичной медико-санитарной помощи и своевременном обеспечении лекарственными средствами для лечения сопутствующих и хронических заболеваний. Врачи первичного звена должны профессионально и оперативно реагировать на жалобы пациентов с избыточным весом и ожирением, особенно на жалобы и клинические эквиваленты дисфункции системы газообмена, поскольку в случае подозрения на тяжелое течение COVID-19 необходимо предотвратить риск развития неблагоприятного исхода в плане усугубления поражения легких и осуществить своевременную госпитализацию пациентов в отделение реанимации и интенсивной терапии инфекционного стационара.