Эпилепсия - это хроническое заболевание центральной нервной системы (ЦНС), требующее длительной, часто пожизненной терапии [1-3]. В мире больных эпилепсией насчитывается около 75 млн человек, что составляет более одного процента населения земного шара [1].
Несмотря на значительные достижения в лечении эпилепсии, у этой категории пациентов нередко наблюдается существенное снижение качества жизни, что обусловлено самим заболеванием, сложностями социализации, возможной дискриминацией и стигматизацией [4; 5, с. 9, с. 12-13; 6].
Этому способствуют ряд нарушений в эмоционально–аффективной сфере [7-9], изменения когнитивных и высших психических функций [10; 11], требующие своевременной коррекции [12; 13]. Больные эпилепсией имеют высокий риск травматизации, уровень инвалидизации (около половины больных эпилепсией становятся инвалидами) и риск смерти [5, с. 11, 14, 15].
Так, у больных эпилепсией преждевременная смерть наступает почти в 3 раза чаще, чем у лиц соответствующего возраста в общей популяции [2; 5, с. 12].
Особое место занимает внезапная смерть при эпилепсии (Sudden unexpected death in epilepsy – SUDEP), являющаяся ведущей причиной смерти [16-18], связанной с эпилепсией [19-21]. Распространенность SUDEP составляет в среднем 1 случай на 1000 больных эпилепсией в год [2].
Изучение состояния сердечно-сосудистой системы у пациентов, страдающих эпилепсией, актуально не первое десятилетие, так как эпилептические приступы в 50–100% случаев сопровождаются нарушениями ритма и проводимости сердца [22-24], что, по мнению ряда авторов, является одним из основных факторов риска развития SUDEP [25-27]. В связи с этим особого внимания заслуживает состояние сердечно-сосудистой системы у больных эпилепсией [27-29].
Цель исследования. Изучение современного состояния вопроса о нарушениях сердечно-сосудистой системы у больных эпилепсией.
Материалы и методы исследования. Авторами статьи был проведен анализ 5 баз данных, в том числе eLibrary, Scopus, Pubmed, поисковых систем Web of science и Google Scholar за период с 2002 по 2021 г. Всего проанализировано более 180 источников, из них наиболее информативные - 50 источников – включены в список литературы.
Результаты исследования и их обсуждение. Эпиприступы, особенно повторяющиеся и неконтролируемые, часто ведут к нарушению реполяризации миокарда [27], сопровождаются нарушением мембранных структур сердца и головного мозга, дисфункцией вегетативных центров [20; 29; 30].
Следствием этого нередко является развитие синусовой тахикардии, синусовой аритмии, пароксизмальных предсердных/желудочковых тахиаритмий [31], жизнеугрожающих аритмий, что влечет за собой нарушение общей гемодинамики, уменьшение сердечного выброса [2; 28; 32]. В результате развивается гипоперфузия мозга, что утяжеляет и пролонгирует патологическую активность эпилептогенного очага, а это, в свою очередь, способствует формированию стойких и тяжелых нарушений сердечного ритма [22; 26; 32]. По данным ряда исследований, наиболее выраженная гипоперфузия ствола мозга, дыхательного центра чаще регистрируется у пациентов с тонико-клоническими приступами [22; 26; 32].
Нарушения ритма у больных эпилепсией могут наблюдаться в иктальный, интериктальный и постиктальный периоды [17; 25; 26].
В иктальный период наиболее часто наблюдаются такие нарушения ритма, как наджелудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий/желудочков [24], желудочковая аритмия по типу «пируэт» [32], изменение интервала Q – T [33], сегмента ST и др. [19; 21; 34].
Кроме того, депрессия сегмента ST, инверсия зубца T в период эпиприступа нередко являются отражением глубокой ишемии миокарда, которая может иметь жизнеугрожающий характер [34]. Чаще это встречается у пациентов с локализацией эпилептического очага в височной и лобной долях головного мозга [31; 34].
Синусовая тахикардия (с ЧСС до 100 – 120 – 170 ударов в минуту) регистрируется в 50–100% случаев аритмий во время эпиприступа, хотя может регистрироваться уже в досудорожный период [21; 22; 35]. Иктальная синусовая тахикардия чаще регистрируется у пациентов с локализацией патологического очага в правой гемисфере, височной доле, особенно при распространении эпилептиформной активности в сторону инсуллярной коры [22].
Синусовая тахикардия опасна возможностью перехода в злокачественную желудочковую тахикардию [20], фибрилляцию желудочков с высоким риском последующего развития SUDEP, особенно у пациентов с правосторонней височной эпилепсией [24; 25; 29].
Так, Serdyuk S. с соавторами (2021) были изучены частота встречаемости и тип иктальных нарушений сердечного ритма с помощью имплантированного подкожного петлевого регистратора при наблюдении в течение 36 месяцев у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией (ФРЭ) [21]. Авторами выявлено, что у 74% больных с ФРЭ регистрировались иктальные нарушения сердечного ритма, при этом в 66,8% наблюдалась синусовая тахикардия, у 6,7% - синусовая брадикардия, у 1,5% - клинически значимые паузы сердца (более 6 секунд), что потребовало имплантации постоянного кардиостимулятора, у 2,6% - SUDEP [21].
Особенно высокий риск развития фибрилляции желудочков и SUDEP наблюдается при изменении интервала Q – T менее 358 и более 437 мс [20; 33; 36].
Фибрилляция предсердий может развиться как в иктальный, так и перииктальный периоды [34] и нередко является причиной развития тромбоэмболических осложнений и SUDEP у больных эпилепсией [2; 21; 26].
Иктальная брадикардия встречается значительно реже, преимущественно у пациентов с ФРЭ [37; 38], а также у больных эпилепсией с локализацией патологического очага в левой височной доле и реже – при расположении эпилептического очага в лобной, лобно-височной и затылочной областях головного мозга [20; 34; 37]. При вовлечении в патологическую эпиактивность обоих полушарий риск развития иктальной брадикардии возрастает, что, возможно, обусловлено более глубокими нарушениями регуляторного симпатико–парасимпатического взаимовлияния [20].
Иктальная брадикардия может привести к сердечной асистолии и к SUDEP [19; 21; 37]. При этом истинная распространенность иктальной асистолии у больных эпилепсией, вероятно, значительно выше, чем количество зарегистрированных случаев, что ряд авторов связывает с недостаточной продолжительностью проведения сочетанной электроэнцефалографии (ЭЭГ) и электрокардиографии (ЭКГ-мониторирования) [20; 22].
У пациентов с дисфункцией вегетативной нервной системы (ВНС) выявляется, как правило, снижение вариабельности сердечного ритма (ВСР) [30], что также может быть объяснено нарушением взаимодействия симпатической и парасимпатической систем в регуляции сердечной деятельности [20; 30]. Нарушение ВСР преимущественно встречается у больных, длительно страдающих эпилепсией, и может отсутствовать у пациентов с только что выявленным заболеванием [30].
Рядом авторов показано, что наиболее часто жизнеугрожающие нарушения ритма и проводимости, как и SUDEP, развиваются при эпиприступах у пациентов во время сна, что связывают с наиболее выраженной дисфункцией вегетативных центров в этот период [2; 20; 39].
Факторами риска иктальных нарушений ритма сердца и проводимости являются мужской пол, тяжелое течение заболевания [30; 40], частые генерализованные и вторичногенерализованные, длительные эпиприступы, резистентные к проводимой фармакотерапии [38], локализация эпилептического очага [23; 37], субтерапевтическая концентрация противоэпилептических препаратов (ПЭП) в крови [41; 42], политерапия ПЭП [43], резкая смена / отмена ПЭП [42]; низкий комплаенс пациентов [44].
Также значительную роль играет наличие в анамнезе заболеваний сердечно-сосудистой системы, ишемической болезни сердца, аритмий [45], пожилой возраст пациентов [46] либо развитие волчаночноподобного синдрома (миокардит, перикардит) на фоне приема ПЭП [36; 47].
В интериктальном периоде у пациентов часто отмечается кардиальная и вегетативная дисфункция [20].
Интериктальные изменения ЭКГ нередко наблюдаются у больных с ФРЭ (до 60% случаев), с преобладанием нарушений проводимости (блокадные аритмии в 35% случаев при отсутствии коморбидной патологии сердечно-сосудистой системы) [19; 39; 40].
Так, у больных височной эпилепсией в интериктальном периоде отмечено снижение ВСР в ночное время, что, по мнению ряда авторов, может привести к SUDEP [17; 20; 30].
Следует отметить, что у больных эпилепсией выявлена выраженная эндотелиальная приступ–индуцированная дисфункция [48; 49], спазмы артерий и сосудов микроциркуляторного русла, обусловленные стресс–индуцированным выбросом кортизола [48], сопряженные с активацией гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковой системы [50]. Эндотелиальная приступ–индуцированная дисфункция является важным звеном в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы, обусловленных стрессом [48; 49].
Группой высокого риска развития аритмий являются больные эпилепсией, имеющие синдром Бругада – состояние, генетически обусловленное мутацией генов, кодирующих белки ионных каналов (BrS-1, BrS-2, BrS-3, BrS-4, BrS-5, BrS-6) [43]. Клиническими проявлениями синдрома Бругада являются пароксизмальные тахикардии, фибрилляции предсердий, желудочков, обмороки [43]. Использование у этих больных ПЭП, блокирующих натриевые каналы (карбамазепин, фенитоин, ламотриджин и др.), как и политерапия ПЭП, может обусловить развитие тяжелых жизнеугрожающих аритмий, исходом чего возможно развитие SUDEP [43].
Многочисленные работы посвящены изучению патофизиологических механизмов развития нарушений сердечного ритма и проводимости при эпилепсии [20; 30; 32].
Нарушения процессов поляризации–реполяризации, возникающие в процессе эпилептического припадка, могут привести к развитию синусовой тахикардии, синусовой аритмии, желудочковых тахиаритмий, жизнеугрожающих аритмий, что нередко является причиной SUDEP [31; 32].
В работе Рублевой Ю.В. и соавторов (2017) подробно рассматриваются возможные изменения регуляции деятельности сердца со стороны вегетативных центров и нарушения взаимодействия симпатического и парасимпатического отделов ВНС [20]. Симпатический отдел ВНС обеспечивает немедленную реакцию сердечно-сосудистой системы на стрессовое воздействие, в то время как парасимпатический отдел ВНС – сохранность функциональных резервов с целью обеспечения возможности этой реакции на стресс [20]. В то же время деятельность и симпатического, и парасимпатического отделов ВНС направлена на сохранение гомеостаза [20].
По результатам исследования Овчинниковой А.А. и соавторов (2016), вероятность и тяжесть развития аритмий у больных эпилепсией во время эпилептичесого приступа, определяется кратностью и длительностью судорожных разрядов, служащих триггерным механизмом в развитии патологических изменений с нарушением функционирования вегетативных центров и, соответственно, вегетативной дизрегуляции деятельности сердца [32].
Расположение очага патологической активности вблизи вегетативных центров ведет к развитию стойких жизнеугрожающих аритмий [32]. Наибольшему риску подвержены пациенты, имеющие в анамнезе заболевания сердечно-сосудистой системы [32].
В работах Opherk C. и соавторов (2002) также отмечается, что наиболее часто нарушения сердечного ритма и проводимости наблюдаются при генерализованных эпилептических приступах, у пациентов с высокой частотой сердечных сокращений в иктальном периоде, а также при локализации эпилептического очага в левом полушарии [31]. Особенно высокий риск развития серьезных нарушений ритма, по мнению авторов, отмечается у больных с мезиальным височным склерозом [31]. Авторы также указывают на важную роль дисфункции ВНС в развитии нарушений ритма при эпилепсии.
Авторы отмечают, что чрезмерная повторяющаяся активация ВНС, симпатико-адреналовой системы с выбросом в кровь эпинефрина и норэпинефрина во время эпиприступа может привести к морфофункциональным изменениям сердца, что, в свою очередь, определяет большую подверженность к развитию аритмий и ишемии миокарда [31; 34]. Эти данные подтверждаются выявлением фибротических изменений в сердце у пациентов, причиной смерти которых явилась SUDEP [31].
На значительную дисфункцию вегетативных центров у больных эпилепсией указывают работы Jansen K. с соавторами (2010) [27]. Важным маркером вегетативной дисфункции при эпилепсии является нарушение вариабельности сердечного ритма (ВСР), что преимущественно встречается у больных, длительно страдающих эпилепсией, и может отсутствовать у пациентов с только что выявленным заболеванием [27; 30]. Более того, у пациентов, длительно страдающих эпилепсией, с недостаточным медикаментозным контролем заболевания (с множественными эпиприступами), авторы указывают на наличие хронической дисфункции ВНС [27].
Нарушение корреляционной взаимосвязи между ЦНС, ВНС и сердечно-сосудистой системой, что проявляется прежде всего нарушением сердечного ритма, вероятно, играет важную роль в механизмах развития SUDEP [18-20].
Следует отметить, что на долю SUDEP приходится более 17% смертности у больных эпилепсией [31]. Несмотря на многочисленные исследования, патофизиологические механизмы развития SUDEP до сих пор окончательно не выяснены [17; 25; 39].
Большинство авторов ведущую роль в развитии SUDEP отводят иктальным аритмиям, в том числе иктальной асистолии и lock-step phenomenon (возникновение симпатической активности сердца одновременно с кортикальной патологической эпилептической активностью) [20; 22; 31]. Также определенное значение имеют респираторные нарушения, такие как угнетение дыхания во время эпилептического приступа, обструктивное апноэ и центральное апноэ и нейрогенный отек легких [17; 20; 22].
Ряд авторов полагает, что возникновение SUDEP имеет мультифакторный генез, но, безусловно, огромная роль в развитии SUDEP принадлежит дисфункции нервной системы, ее периферических и центральных отделов и ССС [17; 20; 22].
Заключение. Таким образом, многочисленные исследования свидетельствуют о высокой вероятности нарушений сердечно-сосудистой системы у пациентов, страдающих эпилепсией.
Факторами риска возникновения жизнеугрожающих нарушений ритма и проводимости сердца у больных эпилепсией [20] являются: тяжелое и нестабильное течение заболевания, отсутствие контроля заболевания [38], наличие затяжных, генерализованных эпиприступов [30], локализация эпилептогенного очага (лобная и височная доли головного мозга) [31; 32], политерапия [43], низкий комплаенс [44], пожилой возраст пациентов [46], заболевания сердечно-сосудистой системы в анамнезе [32]. В свою очередь, дисфункция сердечно-сосудистой системы, нарушения ритма и проводимости сердца у больных эпилепсией могут играть значимую роль в возникновении SUDEP [17; 34; 36].
Это диктует необходимость проведения эффективной фармакотерапии у больных эпилепсией, обеспечивающей контроль заболевания, повышение комплаенса пациентов. Особое внимание должно уделяться выбору противоэпилептических препаратов (ПЭП), поскольку ряд ПЭП - блокаторы натриевых каналов, ПЭП, вызывающие нарушение ВСР, дисфункцию ВНС, могут повысить риск развития нарушений ритма и проводимости сердца у больных эпилепсией [36; 47]. В случае же неэффективности лекарственной терапии следует рассмотреть вопрос о возможности хирургического лечения данной группы пациентов [32].
Накопленные знания о рисках развития нарушений сердечного ритма и проводимости у больных эпилепсией обосновывают обязательность своевременного проведения комплекса диагностических исследований, направленных на выявление рисков их развития, в том числе: проведение эхокардиографии, электроэнцефалографии с одновременной регистрацией электрокардиограммы (ЭКГ-мониторирование) в иктальном периоде, определение маркеров острого повреждения миокарда - MB-фракция КФК, тропонин I и T, миоглобин - в постиктальном периоде, с целью своевременного проведения профилактических и лечебных мероприятий.
Вместе с тем необходимы дальнейшие исследования, направленные на выявление предикторов и ранних маркеров развития тяжелых аритмий, что позволит в значительной мере снизить риск возникновения жизнеугрожающих нарушений ритма и проводимости сердца, и, возможно, SUDEP, и, соответственно, повысить продолжительность и качество жизни больных эпилепсией.