Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

ASSESSMENT OF EFFICACY OF OSTEOMODELLING THERAPY IN PATIENTS WITH HORMONE-DEPENDENT BREAST CANCER

Kit O.I. 1 Shlyk O.S. 1 Guskova N.K. 2 Maksimova N.A. 1 Vaschenko L.N. 1 Dashkova I.R. 1 Ilchenko M.G. 1 Tselischeva I.V. 1 Nozdricheva A.S. 1 Abakumova S.V. 1 Shevchenko A.N. 1 Tolmakh R.E. 1
1 National Medical Research Centre for Oncology
2 National Medical Research Centre for Oncology
The purpose of the study was a comparison of clinical effects of zoledronic acid and denosumab in women receiving hormonal therapy for luminal breast cancer. The study included 102 patients. All women met the established inclusion criteria. The patients were divided into four groups depending on the breast cancer subtype and the drug used for treatment: group 1 – 24 patients with luminal A breast cancer receiving denosumab for 6 months; group 2 – 28 patients with luminal B breast cancer receiving denosumab for 6 months; group 3 – 26 patients with luminal A subtype receiving zoledronic acid for 6 months; group 4 – 24 patients with luminal B subtype receiving zoledronic acid. All patients underwent regular examinations in accordance with the study plan. Denosumab was more effective in preventing osteoporosis and skeletal-related events. Patients of groups 1 and 2 showed an increase in the bone mineral density (BMD), a decrease in the concentration of the bone resorption marker b-Cross laps, as well as a persistent decrease in the severity of pain. The results in patients of groups 3 and 4 were less obvious: metabolic processes were most active in group 4: there was a statistically significant decrease in b-Cross laps. Patients receiving zoledronic acid showed no increase in BMD. At the same time, a tendency to the pain syndrome relapse was noted in such women. As a result, the problem of treatment for osteoporosis and skeletal-related events in patients receiving osteoprotective therapy requires further research in order to optimize pharmacotherapy.
osteoporosis
breast cancer
hormonal therapy
metastasis
osteomodelling therapy

Пациенты с онкологическими заболеваниями часто страдают от поражений костного аппарата различной этиологии, в том числе и связанных с приобретенным изменением минеральной плотности кости (МПК) на фоне проводимого лечения. По данным о выживаемости и смертности больных за 2019 г. среди женского населения самым частым онкологическим диагнозом является рак молочной железы (РМЖ) – 20,9% [1]. Люминальные подтипы заболевания называют гормонально-метаболическим раком [2], поэтому проведение гормональной терапии можно считать успешным, несмотря на некоторые побочные эффекты, оказывающие негативное влияние на качество жизни больных. Одним из осложнений от проводимой гормональной терапии ингибиторами ароматазы считают снижение МПК, что является неблагоприятным прогностическим фактором для развития остеопороза и повышает риск возникновения малотравматических переломов [3]. В действующих клинических рекомендациях по лечению РМЖ показано проведение остеомодифицирующей терапии, направленной на сохранение МПК. В качестве основных остеомодифицирующих препаратов рекомендуют бисфосфонаты (золедроновую кислоту) и деносумаб [4]. Первая группа препаратов представляет собой искусственно синтезируемый аналог костного матрикса – пирофосфат. Это вещество способно влиять на активность остеолиза. Деносумаб – препарат относительно новой группы, представляющий собой антитело, способное мешать взаимодействию рецептора активатора ядерного фактора каппа-В с его лигандом, блокируя синтез и дифференцировку остеокластов.

В последние годы при оценке состояния костной ткани, помимо визуальных методов исследования, все активнее применяют методы лабораторной диагностики, в частности определение маркеров остеосинтеза – N-терминального пропептида проколлагена 1-го типа (P1NP) и остеорезорбции – С-концевого телопептида коллагена I типа (b-Cross laps) – остеокальцина. Тем не менее предполагается, что применение этих показателей, не подкрепленное визуальными методами оценки, не может использоваться для постановки диагноза, но они могут быть полезны в динамическом наблюдении за пациентами, получающими остеомоделирующую терапию [5].

Целью настоящего исследования явилось сравнение эффективности применения деносумаба и золедроновой кислоты для сохранения МПК осевого и периферического скелета у пациенток РМЖ, получающих адъювантную гормональную терапию, без выявленных метастазов в кости.

Материалы и методы. В ходе ретроспективного исследования проанализированы данные 102 женщин, наблюдавшихся по поводу РМЖ в ФГБУ «НМИЦ онкологии» в период с 2017 по 2019 гг. На момент включения в исследование все пациентки имели гистологически подтвержденный РМЖ люминального подтипа, получили хирургическое лечение в объеме мастэктомии. Средний возраст больных составлял 60±5 лет, продолжительность менопаузы – не менее 5 лет. Следует отметить, что с самого начала исследования больные предъявляли жалобы на боли в костях, расцениваемые как побочный эффект проводимого лечения.

Все пациенты получали адъювантную гормональную терапию ингибиторами ароматазы и параллельно – остеомоделирующую терапию деносумабом в дозе 120 мг подкожно каждые 6 месяцев или золедроновую кислоту в дозе 4 мг внутривенно каждые 6 месяцев. С учетом подтипа заболевания (люминальный А или люминальный В) и используемого остеомоделирующего препарата (деносумаб или золедроновая кислота) пациентки были разделены на четыре группы: первая группа (24 человека) – с люминальным А подтипом и вторая группа (28 человек) – с люминальным В подтипом получали деносумаб; третья группа (26 человек) – с люминальным А подтипом и четвертая группа (24 человека) – с люминальным В подтипом получали золедроновую кислоту.

В рамках планового обследования больным была выполнена оценка структурного состояния костной ткани методами остеосцинтиграфии и остеоденситометрии, а также исследованием в крови маркеров костного ремоделирования – P1NP, b-Cross laps, остеокальцина, выраженности болевого синдрома по шкале ВАШ. Исследования проводились до и в процессе остеомоделирующей терапии – через 6, 12, 18, 24 месяцев.

Полученные данные оценены с использованием программы Statistica 10.0.

Результаты и обсуждение. До начала лечения у существенного количества пациенток во всех группах подтвержден диагноз «остеопороз». В первой группе заболевание было выявлено у 12 больных, во второй – у 8. В третьей группе диагноз подтвердился у 16 женщин, в четвертой – у 17. При этом ни одна из больных ранее не получала остеомоделирующую терапию. Случаев патологических переломов не выявлено ни до лечения, ни в его ходе. Согласно данным остеосцинтиграфии в процессе лечения обнаружены метастазы в костную ткань: у 2 пациенток в первой группе, у 1 – во второй группе, 4 случая в третьей группе и 1 – в четвертой группе. Следует отметить, что, несмотря на проводимую гормональную терапию, метастазы в костную ткань в 3 раза чаще выявлялись у больных с люминальным А подтипом заболевания РМЖ (в 12% случаев) в сравнении с пациентками с люминальным В подтипом (в 3,8% случаев) и с большей частотой – в третьей группе (в 15,4% наблюдений) при терапии золедроновой кислотой. Пациентки с выявленными осложнениями нуждались в пересмотре терапии и исключались из исследования, поскольку наличие метастатического поражения влияло бы на лабораторные показатели и конечные результаты работы.

При анализе данных остеоденситометрии, полученных в процессе лечения, у пациенток первой и второй групп, получавших деносумаб, установлен явный прирост МПК в сравнении с исходными показателями, чего не удалось достичь у пациенток третьей и четвертой групп, получающих золедроновую кислоту. Результаты согласуются с данными отдельных авторов [6], демонстрирующих некоторый прирост МПК у больных с остеопорозом на фоне адекватной остеомоделирующей терапии. Полагаем, что полученный нами результат в группах с деносумабом связан с более эффективным ингибированием синтеза и дифференцировки остеокластов вследствие формирования устойчивой связи между искусственным антителом и лигандом RANK.

В ходе исследования проведено определение в крови уровня ряда маркеров костного ремоделирования: P1NP, b-Cross laps и остеокальцина. Полученные результаты оценивались в сопоставлении с состоянием минеральной плотности кости (табл. 1).

До начала остеомоделирующей терапии концентрация b-Cross laps у больных всех анализируемых групп имела сходные значения и составляла в среднем 1,019±0,009 нг/мл, несколько превышая верхний референтный интервал (до 1,009 нг/мл). В процессе лечения выявлено статистически значимое снижение концентрации маркера костной резорбции b- Cross laps, более выраженное во второй (p<0,01) и четвертой (p<0,001) группах (с люминальным В подтипом заболевания) к концу наблюдений (через 24 месяца). Учитывая, что b-Cross laps (С-концевой телопептид коллагена I типа) является продуктом деградации коллагена I типа, образующегося в результате протеолиза костной ткани [7], уменьшение его концентрации в периферической крови можно расценивать как снижение интенсивности патологической резорбции костной ткани.

Исходный уровень маркера остеосинтеза P1NP, N-терминального пропептида проколлагена I типа, пропептида коллагена I типа [8], у всех больных находился в пределах референтных границ (16,27–73,87 мкг/л), не отмечено статистически значимой динамики в процессе лечения ни в одной из четырех групп. Однако во второй и четвертой группах больных (люминальный В подтип) через 24 месяца наблюдений отмечена тенденция к повышению содержания P1NP. Полагаем, что указанные, даже столь незначительные, изменения концентрации белка-предшественника коллагена можно расценивать как следствие активации процессов остеосинтеза.

Неоднозначны результаты исследования уровня остеокальцина. Остеокальцин является основным неколлагеновым белком костного матрикса и синтезируется остеобластами с участием жирорастворимых витаминов К и D. Этот белок заполняет собой внеклеточное костное пространство. Именно концентрация остеокальцина позволяет судить о работе остеобластов и метаболической активности костной ткани [9]. Согласно полученным данным, уровень остеокальцина до начала исследования превышал верхнюю границу референтного интервала (46 нг/мл) во всех группах больных с максимальными значениями в первой и третьей группах с люминальным А подтипом РМЖ, что может свидетельствовать о супрессии процессов костного метаболизма. За время исследования у пациенток первой и второй групп, получающих деносумаб, зафиксировано снижение уровня остеокальцина, не выходящее, тем не менее, за пределы референтных границ. Так, концентрация маркера к концу исследования в первой и второй группах составила 40,93±4,30 нг/мл и 45,09±4,40 нг/мл, в отличие от исходных значений – 62,36±6,30 нг/мл и 54,01±5,50 нг/мл соответственно. Различия статистически значимы (p<0,05). У больных, получающих золедроновую кислоту (третья и четвертая группы), статистически значимых изменений показателя не установлено. Для более объективной оценки полученных данных необходимо учитывать анамнез пациенток, в частности прием ГКС, перенесенные ранее хирургические вмешательства на органах желудочно-кишечного тракта, сопутствующие заболевания (сахарный диабет, гипертиреоз).

Таблица 1

Динамика изменений показателей костного метаболизма в разных группах больных РМЖ (М±m)

Этапы обследования

Группы больных

Исследуемые показатели

b-Cross laps

(до 1,008 нг/мл)

P1NP

(16,27–73,87мкг/л)

Остеокальцин

(15 – 46 нг/мл)

Исходные данные

Первая

1,022±0,029

23,53±2,78

62,36±6,301

Вторая

1,010±0,033

24,51±3,08

54,01±5,501,2

Третья

1,031±0,011

21,67±3,29

61,65±6,101

Четвертая

1,014±0,026

25,66±4,91

59,88±5,861

6 месяцев от начала лечения

Первая

1,020±0,014

24,75±4,66

57,11±5,601,4

Вторая

0,996±0,021

27,14±3,22

50,65±4,901,2

Третья

1,001±0,019

23,84±5,01

55,2±6,001,4

Четвертая

1,002±0,020

24,38±4,02

54,07±5,801,4

12 месяцев от начала лечения

Первая

1,015±0,033

23,22±3,33

45,81±4,50 4

Вторая

0,975±0,025

26,22±4,44

47,62±5,004

Третья

0,963±0,0271,2

t=2,34; p<0,05

22,67±3,19

60,07±5,201,3

Четвертая

0,988±0,023

26,88±3,40

55,86±6,001,3

18 месяцев от начала лечения

Первая

1,007±0,023

23,65±4,02

44,37±4,504

Вторая

0,924±0,033

26,22±3,44

45,09±5,504

Третья

1,007±0,064

20,19±3,63

55,82±5,901,3,4

Четвертая

0,899±0,014

27,09±4,14

50,33±5,001,2,3,4

24 месяцев от начала лечения

Первая

1,008±0,027

24,33±5,74

40,93±4,304

t=2,08; p<0,05

Вторая

0,882±0,0241,2

t=3,12; p<0,01

28,01±3,782,4

45,09±4,402,4

p<0,05

Третья

1,010±0,022

21,59±4,04

59,88±6,101,3

Четвертая

0,816±0,0371,2

t=4,4; p<0,001

27,95±5,09

49,47±5,201,2,3,4

Примечание: первая, третья группы – люминальный А подтип заболевания; вторая, четвертая группы – люминальный В подтип; первая, вторая группы – получали деносумаб; третья, четвертая группы – золедроновую кислоту.

Различия статистически значимы при p<0,001–0,05

1 – значимость различий в сравнении референтными данными

2 – значимость различий в сравнении с пациентами с люминальным А подтипом

3 – значимость различий в сравнении с пациентами, получившими деносумаб

4 – значимость различий в сравнении с исходными данными

С учетом жалоб больных на боли в костях проведена оценка болевого синдрома на фоне остеомоделирующей терапии с использованием визуально-аналоговой шкалы (ВАШ), по которой 0 баллов соответствует полному отсутствию боли, 10 баллов – нестерпимой боли. Установлены колебания показателей ВАШ в контрольных точках у пациенток всех четырех групп (табл. 2). В начале исследования (2017 г.) практически у всех больных наблюдалась явная тенденция к снижению болевого синдрома. Однако к концу наблюдений (2019 г.) в третьей группе на фоне продолжающейся терапии с применением золедроновой кислоты отмечено повторное нарастание болевого синдрома.

Таблица 2

Показатели болевого синдрома в контрольных точках исследования (шкала оценки ВАШ)

Группы больных

Этапы обследо-вания

I

Люминальный А

II

Люминальный В

III

Люминальный А

IV

Люминальный В

Деносумаб

n=52

Золедроновая кислота

n=50

2017 г.

7±3

7±3

8±1

7±2

2018 г.

5±2

6±3

6±2

5±4

2019 г.

4±3

3±5

7±3

4±4

Полученные результаты представляют особый интерес, поскольку костный мозг и кортикальный слой кости не имеют болевых рецепторов, поэтому боль может быть обусловлена либо изменениями в надкостнице, либо поражением окружающих тканей. С учетом выраженного снижения болевого синдрома, наблюдаемого во всех четырех группах, велика вероятность того, что патогенез боли никак не связан с костной тканью и требует дополнительного обследования пациенток с привлечением других специалистов (травматолога, терапевта и др.).

Выводы

Согласно полученным данным, деносумаб более эффективен для предотвращения остеопороза и нежелательных костных событий – формирования отдаленных метастазов и малотравматических переломов. В группах, получавших этот препарат в качестве остеомоделирующей терапии, был отмечен прирост МПК. Вместе с тем установленное в ходе исследования снижение уровня b-Cross laps в первой и второй группах, восстановление до референтного диапазона концентрации остеокальцина (от 15 нг/мл до 46 нг/мл), отсутствие отрицательной динамики в уровне маркера остеосинтеза P1NP в указанных группах больных наряду с уменьшением у них болевого синдрома подтверждают снижение интенсивности процессов патологической резорбции костной ткани и активации процессов остеосинтеза.

У пациенток из третьей и четвертой групп, получающих золедроновую кислоту, результаты были скромнее: метаболические процессы активнее всего происходили в четвертой группе: отмечались статистически значимое снижение b-Cross laps и повышение концентрации PINP. Прироста МПК за время исследования у больных из обеих групп не наблюдалось.

При оценке выраженности болевого синдрома у больных в третьей группе прослеживается тенденция к рецидиву. Эту особенность можно связать с самой высокой частотой метастатических осложнений в рассматриваемой группе (в 15,4% наблюдений).

Резюмируя полученные данные, считаем, что проблема терапии остеопороза, в том числе на фоне адъювантной гормональной терапии, не теряет своей актуальности и требует продолжения исследований.