Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

CLINICAL SIGNIFICANCE OF LABORATORY INDICATORS OF ACUTE KIDNEY DAMAGE AND FORECAST MARKERS IN PATIENTS WITH MYOCARDIAL INFARCTION AFTER PERCUTANEOUS INTERVENTIONS

Demchuk O.V. 1 Sukmanova I.A. 1, 2
1 Altai Regional Cardiology Dispensary
2 Altai State Medical University
Currently, for patients with acute coronary syndrome (ACS), X-ray contrast methods of diagnosis and treatment are of leading importance, which can lead to the development of acute renal injury (AKI). Most often, renal function is assessed by the level of serum creatinine, which is not always correct and reliable, since the level of creatinine is a relatively late and insufficiently sensitive marker of acute changes in renal function, and kidney damage remains asymptomatic for a long time, and therefore it is relevant to study clinical and prognostic significance of KIM-1 (Kidney Injury Molecule-1, kidney damage molecule) and interleukin-18, which are markers of ischemic kidney damage. Objective: to study the clinical significance of modern biomarkers of kidney damage and prognosis in patients with myocardial infarction after percutaneous intervention (PCI) with AKI. The study included 166 patients who were divided into 3 groups depending on the presence of AKI and myocardial infarction. All patients were evaluated for renal function by determining creatinine and calculating glomerular filtration rate, as well as the level of CIM-1 and IL-18 on the 3rd and 14th days of admission, and prognostic markers were evaluated. According to the results of the study, it was shown that in patients with MI after PCI and the presence of AKI, the level of the molecule KIM-1, IL-18, CRP (C reactive protein), natriuretic peptide (NTproBNP) and microalbuminuria (MAU) is statistically significantly higher than in patients with MI without AKI. The revealed correlations between the indicators of renal function , MAU and prognosis markers (CRP, NTproBNP) indicate the effect of AKI on the incidence of repeated cardiovascular events in patients with MI, which is shown by the results of observation of patients 6 months and a year after discharge. NTproBNP and MAU are statistically significantly higher than in patients with MI without AKI. The revealed correlations between the indicators of renal function , MAU and prognosis markers (CRP, NTproBNP) indicate the effect of AKI on the incidence of repeated cardiovascular events in patients with MI, which is shown by the results of observation of patients 6 months and a year after discharge. NTproBNP and MAU are statistically significantly higher than in patients with MI without AKI. The revealed correlations between the indicators of renal function (GFR, MAU) and prognosis markers (CRP, NTproBNP) indicate the effect of AKI on the incidence of repeated cardiovascular events in patients with MI, which is shown by the results of observation of patients 6 months and a year after discharge.
acute renal injury
acute myocardial infarction
contrast agents
biomarkers
percutaneous intervention

Известно, что в настоящее время для пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) ведущее значение имеют рентгеноконтрастные методы диагностики и лечения [1]. Несмотря на пользу, их применение может приводить к развитию ряда осложнений, одним из которых является острое почечное повреждение (ОПП), учитывая основной путь элиминации рентгеноконтрастных препаратов (РКП) через почки. Даже при использовании современных, низкомолекулярных, менее нефротоксичных препаратов КИН (контраст-индуцированная нефропатия) является актуальной проблемой практического здравоохранения [2]. По данным метаанализа 2016 г. было показано, что ОПП служит маркером неблагоприятных исходов у пациентов с ОКС после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ), увеличивая длительность пребывания пациента в реанимационном отделении и стационаре в целом, частоту повторных сердечно-сосудистых событий даже в отдаленном периоде [3]. Традиционно функция почек оценивается по уровню сывороточного креатинина, но необходимо учесть тот факт, что, во-первых, между истинным повреждением почек и показателем сывороточного креатинина имеется 24–48-часовая задержка, во-вторых, уровень креатинина определяется многими факторами, такими как объем мышечной массы, наличие парезов конечностей, особенности питания, прием некоторых лекарств, в связи с чем очевидно, что уровень креатинина является сравнительно поздним и недостаточно чувствительным маркером острых изменений почечной функции, а повреждение почек длительное время остается бессимптомным, что приводит к его отсроченной диагностике [4, 5].

Таким образом, является актуальным изучение клинического и прогностического значения молекулы КИМ-1 (Kidney Injury Molecule-1, молекула повреждения почек), уровень которой после ишемии возрастает в регенерирующих проксимальных канальцах почек, и интерлейкина-18 – провоспалительного цитокина с молекулярной массой 18 кДа, являющегося медиатором ишемического повреждения у пациентов с острым повреждением почек [6].

Цель исследования: изучить клиническое значение молекулы КИМ-1, ИЛ-18 и лабораторных маркеров прогноза у пациентов с инфарктом миокарда после ЧКВ.

Материалы и методы исследования

Исследование выполнено на базе кардиологического отделения для лечения больных с острым коронарным синдромом Алтайского краевого кардиологического диспансера. В исследование были включены 166 пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) и инфарктом миокарда без подъема ST (ИМбпST) и выполненным ЧКВ в возрасте от 34 до 79 лет, средний возраст составил 61,1±0,9 года. Пациенты были разделены на 2 группы. Первую группу составил 91 пациент, из которых 66 (72%) мужчин и 25 (27%) женщин в возрасте 61,8±1,1 года, после выполненного ЧКВ и с наличием признаков острого повреждения почек. Во вторую группу включены 50 пациентов с ОКС после ЧКВ, не имеющих признаков ОПП, их средний возраст составил 60,6±1,6 года. Группу контроля составили 25 добровольцев, не имеющих в анамнезе ОКС, ХБП и другой органической патологии, в возрасте 48,3±2,8 года. Проведение клинического исследования было одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО AГМУ Минздрава России. Все пациенты, включенные в исследование, подписывали одобренную локальным этическим комитетом форму добровольного информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии включения: мужчины и женщины в возрасте старше 18 лет, но моложе 80 лет с ОИМпST и ОИМбпST, после проведенного ЧКВ. Критерии исключения: возраст старше 80 лет, сахарный диабет, известный активный онкологический процесс, анемия тяжелой степени тяжести, системные заболевания, активный воспалительный процесс, хроническая болезнь почек в анамнезе. Диагноз инфаркта миокарда устанавливался на основании четвертого универсального определения инфаркта миокарда (ESC/ACC/AHA/WHF (2018 г.)) [7].

При поступлении у всех пациентов проводились сбор жалоб, клинических и анамнестических данных, оценка объективного статуса. Выполнялись стандартный общеклинический и биохимический анализы крови с оценкой уровней глюкозы, мочевой кислоты, СРБ, определялся уровень маркеров некроза миокарда (высокочувствительный тропонин I), натрийуретического пептида (NTProBNP), микроальбуминурии (МАУ). Определение С-реактивного белка проводили иммунотурбидиметрическим методом, тропонина I и NTProBNP – методом иммунохемифлюорисценции, МАУ – методом иммунотурбодиметрии. Уровень креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови определяли энзиматическим методом. У всех пациентов проводился подсчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI (KDIGO 2012 г.) [8]. При нарастании содержания креатинина в крови (более чем на 26,5 ммоль/л) от исходного значения в течение первых 3 суток на 3-и и 14-е сутки госпитализации методом конкурентного иммуноферментного анализа в моче исследован уровень молекулы КИМ-1 (Kidney Injury Molecule-1) набором ELISA фирмы EnzoLife Scientific и ИЛ-18 набором ELISA фирмы Bender Medsystems [5].

Инструментальное обследование включало запись электрокардиограммы в 12 отведениях на скорости 25 мм/с аппаратами электрокардиографом 3-канальным «Альтон-03» (форма «Альтоника», Россия 2011 г.) и электрокардиографом 6-канальным EGG-1206D (Китай, 2014 г.). Эхокардиография (ЭХОКГ) с оценкой размеров полостей, ФВ проводилась на аппарате УЗИ «Siemens Acuson Antares» (Германия, 2011 г.). Селективная коронароангиография проводилась феморальным или чаще всего радиальным доступом с использованием ангиографа Innova 3100 (General Electric, США), со стентированием инфаркт-зависимой артерии (ИЗА). Использовался низкоосмолярный контраст «Ультравист 370», средний объем которого составлял 163,7±4,2 мл. УЗИ почек для исключения органической патологии органа проведено всем пациентам на аппарате «Toshiba Aplio MX» (Япония, 2011 г.). Статистические расчеты проводились с помощью статистических пакетов STATISTICA 6. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принималось равным 0,05. Для всех количественных признаков в сравниваемых группах осуществлялась оценка средних арифметических и среднеквадратических (стандартных) ошибок среднего и стандартного отклонения. Значения непрерывных величин были выражены в виде M±m, где M – выборочноe среднее арифметическое и m – стандартная ошибка среднего. Оценивались критерий Пирсона Хи-квадрат и достигнутый уровень статистической значимости этого критерия. Взаимосвязь между количественными признаками проводилась с помощью корреляционного анализа по Спирмену [6].

Через 6 месяцев и 1 год после включения в исследование проводились осмотры выписанных пациентов, включенных в первую и вторую группы, в кабинете восстановительного лечения с оценкой их объективного статуса, лабораторных данных, в том числе креатинина, с оценкой СКФ, данных эхокардиографии, ЭКГ, СМЭКГ по показаниям для оценки повторных сердечно-сосудистых событий и исходов ОПП.

 Всего в поликлинике АККД через 1 год после выписки были осмотрены 125 (88,6%) пациентов из первой и второй группы, остальные 15 больных (10,6%) наблюдались по месту жительства и были консультированы по телефону, 1 пациент (0,8%) скончался.

Результаты исследования и их обсуждение

В первой группе пациентов с не-Q инфарктом миокардом было статистически значимо меньше 31 (34%), чем во второй, – 22 (44%), р=0,006. По частоте пациентов с ранее перенесенными ИМ, гипертонической болезнью (ГБ), ХСН в анамнезе, выполненными ЧКВ и аортокоронарными шунтированиями (АКШ) значимых различий между первой и второй группами не было выявлено (табл. 1).

 Таблица 1

Клинико-анамнестическая характеристика обследованных пациентов

Показатель

Пациенты с ОИМ с наличием ОПП, n=91

Пациенты с ОИМ без ОПП, n=50

р

Общее количество (n)

91

50

 

Пол

 

 

Ж

25 (27,4%)

14 (28%)

0,947

М

66 (72,5%)

36 (72%)

0,947

Средний возраст, лет

64,6±1,1

60,6±1,6

0,107

ОИМпST

63 (69,2%)

32 (64%)

0,526

ОИМбпST

28 (30,7%)

18 (34,6%)

0,526

Q-ИМ

60 (65,9%)

28 (56%)

0,244

Не Q-ИМ

31 (34%)

22 (44%)

0,006

 ИМ в анамнезе

20 (21,9%)

8 (16%)

0,395

ТЛТ

 

догоспитально

16 (17,5%)

14 (28%)

0,148

госпитально

12 (13,1%)

5 (10%)

0,578

ЧКВ в анамнезе

12 (13,1%)

5 (10%)

0,578

Коронарное шунтирование в анамнезе

2 (2,1%)

1 (2%)

0,938

ГБ

87 (95,6%)

44 (88%)

0,092

Постоянная форма ФП

4 (4,3%)

1 (2%)

0,462

Пароксизмальная ФП

6 (6,5%)

3 (6%)

0,890

ХСН стадии

ХСН 0 стадии

25 (27,4%)

13 (26%)

0,850

ХСН I стадии

51 (56%)

32 (64%)

0,358

ХСН IIa стадии

12 (13,1%)

5 (10%)

0,578

ХСН IIб стадии

3 (3,2%)

0 (0%)

0,194

           

Примечание: ТЛТ – тромболитическая терапия, ФП – фибрилляция предсердий, Р – уровень статистической значимости, n – выборка, ОИМпST – острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, ОИМбпST – острый инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, ГБ – гипертоническая болезнь, ХСН – хроническая сердечная недостаточность.

По результатам исследования выявлено, что в первой группе пациентов с KILLIP II было достоверно больше, чем во второй (табл. 2). Также у пациентов первой группы чаще, чем в группе сравнения, наблюдались пароксизмы фибрилляции предсердий.

Таблица 2

Осложнения ИМ у обследованных пациентов

Осложнения ОИМ за период госпитализации

Пациенты с ОИМ с наличием ОПП, n=91

Пациенты с ОИМ без ОПП, n=50

р

KILLIP

 

I

37 (40,6%)

38 (76%)

<0,001

II

33 (36,2%)

7 (14%)

0,005

III

9 (9,8%)

1 (2%)

0,081

IV

12 (13,1%)

4 (8%)

0,353

Нарушения ритма и проводимости

 

 

ФП

14 (15,3%)

1 (2%)

0,014

ЖТ

10 (10,9%)

7 (14%)

0,599

НЖТ

16 (17,5)

8 (16%)

0,811

АВ-блокада 2, 3 стадий

4 (4,3%)

2 (4%)

0,911

Дисфункция синусового узла

3 (3,2%)

2 (4%)

0,829

Примечания: KILLIP – классификация острой сердечной недостаточности, ЖТ – желудочковая тахикардия, НЖТ – наджелудочковая тахикардия, Р – уровень статистической значимости, n – выборка, ФП – фибрилляция предсердий.

Уровень креатинина у пациентов первой и второй групп при поступлении достоверно не различался (табл. 3). На 3-и сутки у пациентов первой группы наблюдалось достоверное повышение уровня креатинина, он был значительно выше соответствующего показателя второй группы. В первой группе также отмечалось снижение СКФ до 51,8±1,7 мкмоль/л, во второй группе данный показатель составил 90,2±2,4, (p=0,000). На 14-й день госпитализации оценивалась динамика уровня креатинина, также у пациентов первой группы его уровень был достоверно выше. Статистически значимые различия между сравниваемыми группами наблюдались по уровню NTproBNP, МАУ и тропонину I. В первой группе уровень NTproBNP и МАУ был достоверно выше, чем во второй. Уровень КИМ-1, оцененный на 3-й день госпитализации, у пациентов первой группы был статистически значимо выше, чем во второй группе пациентов без ОПП. Показатель ИЛ-18 в группе с острым почечным повреждением также статистически значимо превышал соответствующий показатель группы без ОПП.

Таблица 3

Сравнительная оценка динамики показателей почечной функции и маркеров прогноза у обследованных пациентов

Биохимические показатели

Группа I

m±SE

Группа II

m±SE

Р

Креатинин 1, мкмоль/л

82,3±1,9

77,8±1,6

0,712

СКФ 1 по CKD-EPI, мл/мин/1,73 м2

81,3±1,9

93,8±2,6

0,000

Креатинин 2, мкмоль/л

130,4±3,5

79,2±2,1

0,000

СКФ 2 по CKD-EPI, мл/мин/1,73 м2

51,8±1,7

90,2±2,4

0,000

Креатинин 3, мкмоль/л

98,6±2,8

75,8±1,5

0,000

СКФ по CKD-EPI, мл/мин/1,73 м2

71,6±2,3

92,9±1,9

0,000

СРБ, мг/л

48,4±4,9

38±5,3

0,176

Мочевая кислота, мг/дл

358,0±12,0

351,0±17,7

0,737

NtproBNP, ЕД

1733,4±286,1

660,4±67,4

0,005

Тропонин I нг/мл

13,7 ±1,7

12,1±1,6

0,000

МАУ, мг/л

32,2±6,0

11±2,2

0,001

КИМ-1-1, пг/мл

1990,9±147,6

1269,8±126,1

0,001

ИЛ-18-1, пг/мл

168,0±12,9

114,9±11,5

0,008

Примечание: креатинин 1 – исследование при поступлении, креатинин 2 – исследование на 3-й день, креатинин 3 – исследование на 14-й день, NtproBNP – натрийуретический пептид, Р – уровень статистической значимости, SE – стандартная ошибка, СКФ – скорость клубочковой фильтрации, СРБ – С-реактивный белок, ИЛ-18 – интерлейкин-18, КИМ-1 (Kidney Injury Molecule-1). 

У пациентов первой группы проанализирована динамика показателей почечной функции в течение периода госпитализации (табл. 4). Так, были выявлены статистически значимый прирост уровня креатинина и снижение СКФ на 3-й день госпитализации по сравнению с исходными значениями данных показателей. К 14-му дню госпитализации полное восстановление почечной функции наблюдалось у 29 (31,8%) пациентов, у других 68,2% пациентов средний уровень креатинина составил 98,6±2,8, что было значительно ниже в сравнении с его показателем на 3-й день госпитализации. Через 6 месяцев после выписки полное восстановление почечной функции наблюдалось у 16 (17%) человек первой группы, трансформация в ХБП (хроническую болезнь почек) до С2 диагностирована у 38 (41,7%) пациентов, до С3а – у 23 (25%), ХБП стадии С3б имели 11 (12%) выписанных пациентов первой группы, С4 – 3 (3,2%) человека.

 Таблица 4

Динамика уровня креатинина и показателя СКФ у пациентов первой группы в различные периоды госпитализации

Показатели

День 1-й

m±SE

 День 3-й

m±SE

День 14-й

m±SE

Через 6

месяцев

m±SE

P1

P2

P3

Креатинин, мкмоль/л

82,6±1,9

130,4±3,5

98,6±2,8

102,7±2,6

<0,001

<0,001

0,287

СКФ по CKD-EPI

81,3±1,9

51,8±1,7

71,6±2,3

67,4±2,3

<0,001

<0,001

0,201

Примечания: Р1 – статистическая значимость изменения показателей от 1-го дня к 3-му, Р2 – статистическая значимость изменения показателей от 3-го дня к 14-му дню, Р3 – статистическая значимость изменения показателей от 14-го дня госпитализации к 6-му месяцу, SE – стандартная ошибка, СКФ – скорость клубочковой фильтрации.

У пациентов первой группы статистически значимо различались уровни КИМ-1 и ИЛ-18 в зависимости от периода исследования. На 3-й день госпитализации показатели КИМ-1 и ИЛ-18 были достоверно выше в сравнении с 14-м днем госпитализации (табл. 5).

Таблица 5

Динамика изменения уровней биомаркеров почечного повреждения у пациентов основной группы

Биомаркеры

3-й день

m±SE

14день госпитализации

m±SE

Р

КИМ-1 пг/мл

1990±147,6

922,5±66,5

<0,001

ИЛ-18 день пг/мл

168,0±12,9

84,3±6,1

<0,001

Примечания: КИМ-1 – Kidney Injury Molecule-1, ИЛ-18 – интерлейкин-18, Р – уровень статистической значимости. SE – стандартная ошибка.

 При изучении корреляционных связей между изученными показателями пациентов группы с ИМ и наличием ОПП выявлены отрицательная корреляционная связь между показателем СКФ, оцененным на 3-и сутки от момента поступления, и натрийуретическим пептидом (r=–0,28, р=0,007), положительная корреляционная связь уровня СРБ с натрийуретическим пептидом (r=0,39, р=0,000), уровень МАУ достоверно коррелировал с уровнем СРБ (r=0,33, р=0,001). Также значимая корреляционная связь выявлена между КИМ-1 и ИЛ-18 (r=0,81, р=0,000). Выявлена корреляция КИМ-1 и ИЛ-18 с уровнем креатинина, забранным на 3-и сутки от момента поступления (r=0,23, р=0,028) и (r=0,25, р=0,019). Полученные данные свидетельствуют о вероятном влиянии почечной дисфункции, в том числе и ОПП, на дальнейший прогноз пациентов с ИМ, что было оценено по результатам дальнейшего наблюдения за выписанными пациентами.

Через 6 месяцев и через 1 год после выписки была оценена частота любых повторных сердечно-сосудистых событий в обеих группах пациентов. Выявлено, что через 6 месяцев у пациентов с острым почечным повреждением достоверно чаще встречались острые коронарные события, чем в группе без ОПП, – нестабильная стенокардия. Через 1 год наблюдения после выписки в группе с ОИМ с ОПП также достоверно чаще наблюдались нестабильная стенокардия и прогрессирование ХСН до IIa стадии (табл. 6).

Таблица 6

Частота встречаемости повторных сердечно-сосудистых событий через 6 месяцев и через 1 год после выписки у обследованных пациентов

Повторные сердечно-сосудистые события в течение 6 месяцев

после выписки

Показатель

Пациенты с ОИМ с наличием ОПП, n=91

Пациенты с ОИМ без ОПП, n=50

р

ОИМ рецидив

3 (3,2%)

1 (2%)

0,657

ОИМ повторный

3 (3,2%)

1 (2%)

0,657

Нестабильная стенокардия

17 (18,6%)

2 (4%)

0,01

ХСН 2а

7 (8%)

2(4%)

0,39

ХСН 2б

2

0

0,29

Повторные сердечно-сосудистые

события через 1 год после выписки

Рецидив ИМ

3 (3%)

2 (4%)

0,82

Повторный ИМ

7 (8%)

2 (4%)

0,73

Нестабильная стенокардия

27 (30%)

6 (12%)

0,02

Прогрессирование ХСН от I стадии к IIa

17 (13%)

2 (4%)

0,014

Прогрессирование ХСН от IIa до IIб

3 (3%)

0

0,19

Примечание: Р – уровень статистической значимости, n – выборка.

Заключение. Таким образом, по результатам проведенного исследования выявлено, что наряду с традиционным определением уровня креатинина пациентам с ОИМ перед проведением рентгеноконтрастных методов исследования целесообразно определять уровень биомаркеров острого почечного повреждения (КИМ-1 и ИЛ-18) для наиболее раннего и достоверного выявления повреждения почек, что позволит проводить раннюю профилактику развития рентгеноконтрастной нефропатии. Кроме того, полученные корреляционные связи показателей почечной функции (МАУ, СКФ) с маркерами прогноза (NTproBNP и СРБ) свидетельствуют об ассоциации острого почечного повреждения с частотой повторных сердечно-сосудистых событий и развитии ХБП. В результате 6-месячного и одногодичного наблюдения за пациентами с ИМ обеих групп было выявлено, что у пациентов первой группы (с ОПП) чаще встречались повторные острые коронарные события, случаи прогрессирования ХСН, у 83% больных диагностирована хроническая болезнь почек.