Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

COMPARISON OF EFFICACY AND SAFETY OF BASIC ANTI-INFLAMMATORY DRUGS AND GENETICALLY ENGINEERED BIOLOGICAL PRODUCTS IN PSORIATIC ARTHRITIS

Hismatullina Z.R. 1 Koreshkova K.M. 1 Zatsepilova G.A. 2 Dorozhko L.A. 2 Glimnurova L.M. 2
1 Bashkir State Medical University, Republic of Bashkortostan, Ufa
2 GBUZ RKVD №1, Ufa
The literature review is devoted to the comparison of the efficacy and safety of anti-inflammatory targeted drugs used in psoriatic arthritis (PsA), based on Russian and foreign medical literature. The effect of each biological agent on its therapeutic targets is considered, and a clinical comparison of drugs affecting different stages of the pathogenesis of post-mortem arthritis is performed. Modern approaches to the treatment and assessment of the effectiveness of the drugs used are noted on the basis of international criteria, taking into account the standardized assessment of the dynamics of articular damage in this disease. The results of large randomized trials evaluating the mechanism of action of drugs, their short-term and long-term effects, the ability to delay X-ray progression of arthritis and improve the quality of life of patients are presented. The review covers the experience of using basic anti-inflammatory drugs (methotrexate, cyclosporine, leflunomide, sulfasalazine), as well as modern representatives of drugs of the class of "small molecules" - genetically engineered biological drugs - inhibitors of tumor necrosis factor (etanercept, infliximab, golimumab, certolizumabal, amemabol ), interleukin inhibitors (ustekinumab, brodalumab), phosphodiesterase 4 inhibitors (apremilast) and some others, including Janus kinase blockers (tofacinitib), T-lymphocyte costimulation blockers (abatacept). The perspective directions of the treatment of psoriatic arthritis are considered.
psoriatic arthritis
treatment
methotrexate
leflunomide
etanercept
infliximab
adalimumab
ustekinumab
apremilast

Псориатический артрит (ПсА) - хроническое воспалительное заболевание позвоночника, суставов и энтезисов, ассоциированное с кожным псориазом [1]. При несвоевременном выявлении и нерациональной терапии заболевания при ПсА возможно прогрессирующее поражение суставов и снижение качества жизни больных. На сегодняшний день выбор эффективного и безопасного препарата для лечения ПсА представляет собой сложную, но перспективную задачу [2]. Консервативное лечение ПсА включает применение местных и системных глюкокортикоидов (ГК), нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), а также базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) и препаратов из группы «малых молекул» (ГИБП) [3]. За последние годы использование таргетных препаратов представляет наиболее перспективное направление в терапии ПсА [3].

Цель исследования: изучение и сравнение безопасности, краткосрочных и долгосрочных эффектов лекарственных препаратов, используемых при псориатическом артрите (ПсА), на базе российской и зарубежной медицинской литературы.

В литературном обзоре проведен анализ российской и зарубежной научной литературы, посвященной лечению ПсА. Проведена работа с изучением данных различных клинических испытаний, анализ наиболее актуальных проблем терапии данного заболевания.

Метотрексат (МТ). Второй по частоте назначения (после НПВП) препарат при ПсА, относящийся к антиметаболитам фолиевой кислоты. Метотрексат подавляет синтез и репарацию ДНК и РНК, клеточный митоз, обладает невысокой специфичностью, за счет чего оказывает цитотоксическое и тератогенное действие. Метотрексат лидирует среди других БПВП в качестве средства монотерапии, а также в комбинации с НПВП и ГИБП, и является средством выбора в 39% случаев, однако эффективность метотрексата в отношении замедления прогрессирования ПсА не была подтверждена клиническими испытаниями [4]. Метотрексат способствует уменьшению боли и утреней скованности, а также развитию вторичной резистентности у больных, принимающих ГИБП [4]. По данным пятилетнего европейского исследования MIPA (Methotrexate In Psoriatic Arthritis), МТ определен как препарат, не влияющий на скорость рентгенологического прогрессирования [5]. Было проведено и сравнение эффективности МТ в комбинации с инфликсимабом (ИНФ) у 115 больных ПсА в течение 16 недель. В данном исследовании ответ по ACR20/50/70 при использовании комбинации данных препаратов был достигнут у 86.3/72.5/49% против 66.7/39.6/18.8% в группе МТ соответственно [6]. К числу распространенных нежелательных реакций (НР) при приеме МТ относятся: нефропатия, нейропатия, токсическое поражение печени, костного мозга (миелосупрессия), фиброз легких [6].

Сульфасалазин (СУЛЬФ). Препарат действует за счет избирательного накопления в соединительной ткани с последующим высвобождением активного метаболита [7]. Эффективность сульфасалазина была подробно изучена в двойном плацебоконтролируемом исследовании длительностью 8 недель, согласно результатам которого монотерапия в группе СУЛЬФ приводила к уменьшению выраженности дактилита, энтезита, болевого синдрома [7]. Нежелательные реакции при приеме СУЛЬФ возникают примерно у 30% больных: диспепсические явления (являются обратимыми и исчезают после отмены препарата), головная боль, повышение уровня трансаминаз, головокружение [7].

Циклоспорин (ЦС). Иммунодепрессант, действующий за счет подавления фактора роста и дифференцировки Т-лимфоцитов, а также уменьшающий продукцию ИЛ-2. По данным рандомизированного клинического исследования (2012), прием ЦС в дозе 3 мг/кг/сут. эффективнее НПВП и ПЛ в отношении артрита и спондилита [8]. Еще одно клиническое испытание проводилось для сравнения эффективности ЦС в сочетании с адалимумабом (АДА). Результаты исследования показали, что положительный ответ по критериям PSARC в группе ЦС достиг 65% против 85 и 95% во 2 и 3 группах соответственно. Ответ по критерию ACR50 был достигнут в 36/69/87% соответственно, что позволяет считать ЦС наиболее эффективным в комбинации с ГИБП [9]. Для циклоспорина характерен ряд серьезных нежелательных реакций. Наиболее значимыми отмечают гепато- и нефротоксичность, неврологические нарушения, нефрогенную гипертензию, плоскоклеточный рак кожи [9].

Лефлуномид (ЛЕФ). Один из ведущих БПВП в терапии ПсА, подавляющий фермент дегидро-оротат-дегидрогеназу [10]. В отличие от ЦС и МТ, лефлуномид не имеет цитотоксического компонента, но менее эффективен в отношении псориаза кожи [10]. В 2013 году было проведено мультицентровое исследование безопасности и эффективности ЛЕФ на протяжении 24 недель у 514 пациентов. Терапия ЛЕФ привела к уменьшению выраженности дактилита, утренней скованности, боли в вовлеченных суставах и ониходистрофии (ответ по PSARC получен у 80% больных, через полгода - у 86% больных) [11]. Прием ЛЕФ уже к концу 1-го месяца способствует уменьшению ЧБС и ЧПС, и этот эффект сохраняется в течение 6 месяцев [11]. На фоне лечения у 82.8% больных зафиксированы достоверные улучшения по ВАШ, у 66.8% больных полностью разрешились явления дактилита [11]. ЛЕФ превзошел МТ по улучшению качества жизни, ЧБС при приеме ЛЕФ уменьшилось с 25 до 7, индекс PASI – с 12.7 до 5.5 баллов [12]. Для ЛЕФ характерна хорошая переносимость [12]. НР развиваются, как правило, в первые 3 месяца терапии и носят преходящий характер: диспепсия, алопеция, повышение уровня печеночных ферментов, кожный зуд, артериальная гипертензия [12].

ГИБП. В настоящее время при ПсА находит всё большее распространение таргетная терапия. ГИБП могут быть использованы в качестве фармакотерапии первой линии при поражении позвоночника, синовите, энтезите, дактилите, тяжелом бляшечном и инверсном псориазе и псориатической ониходистрофии [13]. Терапию препаратами данной группы следует рассматривать, если лечение БПВП не привело к улучшению/стабилизации процесса в течение 3-6 месяцев или привело к развитию серьезных НР, а также если не была достигнута минимальная активность заболевания [13].

Этанерцепт (ЭТЦ). Препарат представляет собой рекомбинантные гуманизированные антитела к фактору некроза опухоли-альфа [14]. В 2014 году было проведено двойное слепое плацебоконтролируемое исследование эффектов и безопасности ЭТЦ у 170 пациентов. Согласно полученным результатам, по критериям PSARC улучшение составило 84% в группе этанерцепта, PASI - 62%, ответ ACR20 был получен у 64% пациентов [14]. Улучшение по PASI 50/75 было достигнуто у 42% в группе ЭТЦ (плацебо – 0%), улучшение HAQ через 3 месяца – 64.2% в группе ЭТЦ и 9.9% в группе плацебо. Была доказана способность ЭТЦ задерживать деструкцию суставов и рентгенологическое прогрессирование, улучшать функциональную активность суставов [15]. Этанерцепт – препарат с относительно хорошей переносимостью. Среди НР выделяют постинъекционные реакции (20%), боль в груди, депрессию, оппортунистические инфекции, редко – кардиоваскулярные осложнения, базальноклеточную карциному [15].

Инфликсимаб (ИНФ). Препарат из группы моноклональных антител к фактору некроза опухоли-альфа. Инфликсимаб часто используется в сочетании с МТ [16]. Безопасность и эффекты ИНФ в отношении дактилита и энтезопатий были изучены в двойном плацебоконтролируемом исследовании у 200 пациентов с ПсА. Через 3 месяца улучшение по критериям PSARC было достигнуто у 77% в группе ИНФ (плацебо - 27%), ответ по ACR20 получен у 58% в группе ИНФ (плацебо - 11%). Авторы отмечают способность ИНФ сохранять качество жизни пациентов и их физическую активность – через 4 месяца терапии ИНФ ответ по ACR20 отмечен у 65% больных (в группе плацебо – 0%). Индекс PSARC к концу исследования в группе ИНФ составил 75% [17].

Голимумаб (ГЛМ). Еще один препарат, представленный моноклональными антителами к ФНОа. Эффективность ГЛМ изучалась в сравнительных дозах 50 и 100 мг. По результатам исследования, в группах 50 и 100 мг ответ ACR20 к 14-й неделе был получен у 51 и 41% больных соответственно (плацебо - 9%). Также отмечался положительный ответ по индексам ACR50 и ACR70 [18]. На фоне терапии ГЛМ многие пациенты отмечали заметное уменьшение симптомов энтезита, улучшение качества жизни. Однако НР при приеме ГЛМ нередки и развиваются более чем у 60% больных (плацебо - 59%). Наиболее частыми из них являются оппортунистические инфекции (у 9%), диспепсия, повышение уровня печеночных трансаминаз [18].

Цертолизумаба пэгол (ЦЗП). Представляет собой модифицированный фрагмент-Fab-9 человеческих антител к ФНОа. В отличие от других мАТ, не содержит Fc-фрагмент, поэтому не обладает цитотоксичностью [19]. Эффекты данного препарата были изучены у 409 больных, получающих ЦЗП 400 мг 1 раз в месяц или ЦЗП 200 мг 2 раза в месяц. К концу 12-й недели исследования ответ по ACR20 составил 52 и 58% соответственно. Улучшение при приеме ЦЗП наступало уже на первой неделе. Положительный ответ по критериям PSARC на 24-й неделе был несколько выше в группе с меньшей дозировкой ЦЗП – 79 и 77% соответственно. Авторами были отмечены уменьшение проявлений энтезита, дактилита, ониходистрофии в обеих группах больных. Среди НР при приеме ЦЗП наиболее характерны диспепсия (3,6%), головная боль (3,6%), инфекции дыхательных путей (7,8%) [19].

Адалимумаб (АДА). Представляет собой гуманизированные мАТ против ФНОа. АДА обладает клинической эффективностью и способность задерживать рентгенологическую прогрессию при псориатическом артрите [20]. Согласно исследованию, проведенному в 2013 году, АДА демонстрирует хорошую эффективность и относительно низкую частоту развития НР вне зависимости от того, получал ли больной ранее БПВП. К концу лечения длительностью 48 недель у 151 пациента ответ по индексу ACR50/70 был зафиксирован в 44 и 30% случаев соответственно [20]. По результатам исследования, максимальный ответ по заданному критерию отмечался через полтора года от начала терапии [20]. Для АДА характерны следующие НР: оппортунистические инфекции (в 21,5%), назофарингит (17,4%), синусит (10,7%) [21].

Устекинумаб (УСТ). Препарат представлен полностью гуманизированными мАТ (IgG1K) против ИЛ12 и ИЛ23 [22]. УСТ - пример успешной таргетной терапии мАТ путем уменьшения экспрессии цитокинов в коже и синовии [22]. Было проведено двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое перекрестное исследование, в котором пациенты первой группы (n=76) получали УСТ 63 мг, вторая группа (n=70) получала ПЛ. К концу 12-й недели ответ ACR20 составил 42.1 и 14.3% соответственно, в первой группе более чем у 50% больных зафиксировано улучшение не только суставных, но и кожных проявлений [23]. В 2013 году было проведено другое плацебоконтролируемое испытание, в котором приняли участие три группы больных с ПсА: первая группа (n=205) получала препарат в дозе 45 мг, вторая группа (n=204) - 90 мг, третья (n=206) - плацебо. К 24-й неделе ответ по ACR20 был получен у 42.4/49.5/22.8% пациентов соответственно [24]. По данным российского исследования (2015), у большинства больных ответ на терапию УСТ сохранялся через 52 нед. [24]. Наиболее частыми НР являются фарингиты, синуситы, лимфопения, головная боль, повышение уровня печеночных трансаминаз и головокружение [24].

Апремиласт (АПМ). Низкомолекулярный ГИБП, подавляющий экспрессию ФДЭ4 – фермента, расщепляющего цАМФ [25]. Эффективность и безопасность данного препарата была изучена в исследовании PALACE у 500 больных с псориатическим артритом [25]. Первая группа получала апремиласт в суточной дозе 60 мг, вторая – 40 мг, третья группа получала ПЛ. Через 4 месяца ответ по ACR20 был достигнут у 40/31% и 19% пациентов соответственно. Авторы отмечают отсутствие зарегистрированных оппортунистических инфекций [25]. В целом, по данным Мазурова В.И. (2018), для апремиласта характерно благоприятно соотношение «риск/польза» при долгосрочном применении [26].

Секукинумаб (СКМ). Высокоселективный препарат, представленный гуманизированными мАТ IgGlk против ИЛ17-А [27]. Эффекты СКМ были изучены в исследованиях ERASURE и FIXTURE [27]. В ERASURE через 3 месяца от начала терапии ответ PASI75 был получен у 81,6/71,6/4,5% исследуемых в группах СКМ по 300/150 мг либо ПЛ. В исследовании FIXTURE PASI75 был получен у 77,1/67/44/4,9% пациентов в группах СКМ 300 и 150 мг, ЭТЦ и ПЛ, а PASI90 - в 54,2/41,9/20,7/1,5% соответственно. В обоих исследованиях отмечались значимое снижение зуда и улучшение качества жизни. Наиболее высокая эффективность в группах СКМ отмечалась у тех, кто ранее получал ингибиторы ФНОа [28]. По результатам исследования FUTURE (2014), включавшего 606 пациентов, авторы характеризуют СКМ как препарат, способствующий значительной положительной динамике дактилитов, энтезитов и DAS28, замедлению рентгенологической прогрессии [28].

Иксекизумаб (ИЗМ). Препарат представлен гуманизированными мАТ к ИЛ-17А. Зависимость клинических эффектов от доз ИЗМ оценивалась в рамках II фазы клинического исследования у 142 пациентов, получавших ИЗМ по 75 и 150 мг. Через 12 недель ответ PASI75 был получен у 82.8/82.1% пациентов, ответ PASI100 наблюдался у 39.3/37.3% больных соответственно [29]. Эффективность и безопасность ИЗМ в сравнении с адалимумабом оценивались в РПКИ III фазы. По результатам испытания, эффективность ИЗМ 80 мг 1 раз в месяц и АДА оказалась сопоставимой: ответ АСR20 был получен у 57.9/57.4% больных [29].

Бродалумаб (БДМ). Препарат представляет гуманизированные мАТ против ИЛ17А. В исследовании III фазы AMAGINE1-3 более 1800 пациентов получали БДМ в дозе 70, 140, 210 или 280 мг подкожно или ПЛ [30]. Через 3 месяца ответ PASI75 составил 45/85.9/86.3/76% в группах БДМ и всего 16% в группе ПЛ. В группах БДМ 140 и 210 мг ответ PASI составил 38 и 62% соответственно. Ответ по ACR20 в группах БДМ 140 и 280 мг составил 37 и 39% против 18% ПЛ, ACR50 – 14/14/4% соответственно. Через 24 недели ACR20 в группах БДМ увеличилось до 51 и 64%. Во время исследования у 3% пациентов была зарегистрирована нейтропения 3 степени, которая разрешилась после отмены препарата [30].

Абатацепт (АБЦ). АБЦ показывает умеренную эффективность в отношении блокады костимуляции [31]. Эффективность АБЦ 10 мг/кг была изучена в рамках РКИ в 2011 г. в течение 6 месяцев. По результатам исследования, ответ по критериям ACR в группе АБЦ был достигнут у 48% в сравнении с 19% в группе ПЛ. Также были отмечены улучшение качества жизни и функционального статуса, уменьшение эрозий, синовита и остеита по данным МРТ [31]. В настоящее время АБЦ часто становится препаратом выбора в случае развития эритродермии на фоне приема инфликсимаба, а также при сохранении торпидного течения заболевания на фоне лечения БПВП в течение 3-6 месяцев [31].

Тофацинитиб (ТОФА). Эффект большинства цитокинов опосредован группой ферментов янус-киназ JAK [32]. ТОФА достоверно снижает резорбцию костной ткани и прогрессирование структурных изменений при ПсА [32]. В исследовании OPAL Broaden длительностью 12 месяцев 422 пациента с активным ПсА были рандомизированы в 2 группы ТОФА 5 или 10 мг 2 раза в день; АДА 40 мг или ПЛ. К 12-й неделе ответ ACR20 отмечался у 50/61/52/33% пациентов соответственно. Ответ PASI75 и улучшение по индексу HAQ-DI в группе ТОФА был статистически значимо выше, чем в группе плацебо [32]. Через 12 мес. частота ACR50 составила 45/48/41 в группах ТОФА 5/10 мг и АДА, ACR70 – 23/31/39% соответственно. К концу исследования была отмечена положительная динамика энтезита и дактилита, улучшение качества жизни в обеих группах ТОФА. Рентгенологические данные у 91-98% больных в группах ТОФА соответствовали критериям отсутствия прогрессирования [32]. Частота НР при применении ТОФА сопоставима с адалимумабом. К наиболее часто встречающимся относят: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головную боль, повышение уровня трансаминаз. В настоящее время ТОФА одобрен для лечения пациентов с бляшечным псориазом и ПсА с неэффективностью терапии синтетическими БПВП [32].

Выводы. В настоящее время при тяжелом течении ПсА БПВП рекомендованы как препараты первой линии. Вместе с тем, согласно рекомендациям Группы по изучению и оценке псориаза и ПсА (GRAPPA) от 2015 г., использование БПВП не рекомендуется при энтезитах (в связи с их неэффективностью). Стандартом для оценки эффективности новых ГИБП при ПсА признаны ингибиторы ФНОа – данные препараты подавляют воспаление в суставах и замедляют рентгенологическое прогрессирование. Также высокую эффективность при ПсА по сравнению с ингибиторами ФНОа демонстрируют ингибиторы ИЛ - УСТ, СКМ и ИЗМ. В перспективе рассматривается возможность использования ингибиторов ИЛ в качестве средств первой линии при ПсА для предупреждения необратимых костных изменений.