Рак молочной железы в настоящее время является одной из важнейших медико-социальных проблем в России, занимая первое место в структуре женской онкологической заболеваемости (20,9% от общей онкологической заболеваемости женщин, что составляет до 96,2 на 100 тыс. человек в год) и смертности, при этом значительная часть пациенток относится к женщинам трудоспособного возраста [1]. Одним из основных методов лечения рака молочной железы является радикальная (тотальная) мастэктомия, заключающаяся в удалении молочной железы, окружающей жировой клетчатки и лимфатических узлов, а также, в зависимости от варианта мастэктомии, удалении большой и/или малой грудной мышц. Тотальная мастэктомия – калечащая операция, часто приводящая к развитию симптомокомплекса органических и функциональных осложнений, получившего название постмастэктомического синдрома (ПМЭС). По данным литературы, частота встречаемости ПМЭС как осложнения в позднем послеоперационном периоде после тотальной мастэктомии варьирует от 24% до 90% [2, 3]. Современная концепция ПМЭС определяет его как совокупность нарушений со стороны лимфатической, сердечно-сосудистой, опорно-двигательной и нервной систем, патогенез которых обусловлен местными фиброзно-рубцовыми и атрофическими изменениями тканей на стороне оперативного лечения, а также нарушениями со стороны периферической и центральной нервной системы.
Выделяют несколько клинических вариантов ПМЭС, которые могут встречаться как изолированно, так и в различных сочетаниях: отечный, нейропатический, церебральный, патобиомеханический и смешанный варианты [3]. В настоящее время считается, что наиболее часто ПМЭС проявляется в смешанном варианте, при котором наблюдается сочетание симптомов со стороны различных систем организма. Все больше внимания уделяется психоневрологическим нарушениям, возникающим после тотальной мастэктомии, которые приводят к резкому ухудшению качества жизни пациенток в послеоперационном периоде.
Одним из самых перспективных способов оценки функциональных нарушений головного мозга при ПМЭС является функциональная МРТ (фМРТ) – методика, основанная на режиме BOLD («blood oxygenation level dependent»), позволяющем определить активацию различных зон головного мозга на основании гемодинамических изменений, возникающих в ответ на предъявление того или иного стимула или в покое. Наиболее распространенным вариантом фМРТ является выполнение ее в состоянии покоя (resting state fMRI, фМРТ покоя), что позволяет оценить функциональную связность (коннективность) различных областей головного мозга, составляющих так называемые нейронные сети покоя [4]. Среди нейронных сетей покоя особое значение имеет так называемая default mode network, или сеть пассивного режима работы мозга (СПРРМ), в состав которой входят обширные зоны медиальной префронатальной коры (МПФК), кора задней части поясной извилины и предклинье. СПРРМ представляет собой динамическую систему, которая связана с различными областями головного мозга, и выполняет множество функций, участвуя в когнитивных процессах памяти, внимания, регуляции эмоций; доказана роль ее функциональных нарушений в патогенезе многих неврологических и психических заболеваний, а также хронического болевого синдрома [5].
Несмотря на ключевую роль фМРТ покоя в современных исследованиях функциональных нарушений головного мозга при различных заболеваниях, возможности ее применения с целью оценки и прогнозирования изменений со стороны центральной нервной системы при ПМЭС остаются недостаточно изученными. В зарубежной литературе встречается ряд работ, посвященных изучению изменений функциональной активности рабочих сетей покоя головного мозга у пациенток на фоне химиотерапевтического и лучевого лечения, которые показали повышенную уязвимость нейросетей пациенток с раком молочной железы в отношении развития нейродегенеративных процессов в будущем [6]. Недостатком этих исследований является отсутствие внимания к наличию изначальных изменений в активности рабочих сетей у пациенток до адъювантной терапии. В единичных исследованиях, посвященных изучению рабочих сетей головного мозга, показаны изменения функциональной активности в префронтальной и поясной коре по данным фМРТ у пациенток с диагностированной депрессией в позднем послеоперационном периоде после тотальной мастэктомии [7]. Таким образом, применение фМРТ покоя у пациенток с ПМЭС требует дальнейшего изучения, так как данный метод имеет большие перспективы в качестве современного инструмента, позволяющего прогнозировать и выявлять изменения работы СПРРМ у данной категории больных с целью предикции развития неврологических проявлений ПМЭС, осуществления индивидуального подхода при проведении лечебно-реабилитационных мероприятий и оценки их эффективности в послеоперационном периоде после тотальной мастэктомии.
Цель исследования – изучение особенностей функциональной реорганизации нейронных сетей головного мозга у пациенток с ПМЭС с применением метода фМРТ в состоянии покоя.
Материалы и методы исследования
Проведено открытое одноцентровое контролируемое исследование функциональной связанности нейронных сетей головного мозга у пациенток с ПМЭС. В исследование вошли 20 пациенток с ПМЭС и 20 здоровых женщин-добровольцев. Средний возраст пациенток составил 46,0±4,8 года (от 32 до 50 лет), средний возраст здоровых женщин-добровольцев – 40,0±7,2 года (от 27 до 42 лет). Все пациентки находились в позднем послеоперационном периоде (>6 месяцев) после тотальной мастэктомии (одно- или двусторонней) по поводу рака молочной железы.
У всех участвующих пациенток был проведен осмотр невролога, сбор анамнеза (дата операции, наличие химиотерапии, лучевой терапии) и жалоб (на отек верхней конечности на стороне оперативного лечения, нарушения чувствительности верхней конечности, парестезии, мышечную слабость, ограничение движения в плечевом суставе, болевой синдром в верхней конечности и надплечье, головные боли, головокружения, нарушения сна). Во время осмотра производились оценка подвижности в плечевом суставе, проба Адсона, используемая для оценки синдрома верхней апертуры грудной клетки и заключающаяся в пальпации пульса на правой и левой лучевой артерии при повороте головы вправо и влево с одновременным глубоким вдохом, кистевая динамометрия для оценки силы кистей рук с двух сторон. Осуществлялось сравнительное измерение окружности рук в 5 точках для оценки отека.
Проводились комплексная МРТ головного мозга, включавшая традиционный протокол МРТ в 3 взаимно перпендикулярных плоскостях (с использованием стандартных импульсных последовательностей Т1-, Т2-, TIRM, MPRAGE), а также фМРТ в состоянии покоя (последовательность BOLD), направленная на визуализацию функциональной активности нейронных сетей головного мозга в состоянии покоя. Исследование проводилось на МР-томографе Siemens Magnetom Trio A Tim 3,0 Т.
Все пациентки подписывали информированное согласие. Исследование выполнено с соблюдением принципов Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации c согласия Этического комитета ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России (заключение от 31.10.2019).
Статистическая обработка и оценка результатов данных фМРТ покоя осуществлялись с использованием программного пакета CONN v.18 (Functional connectivity toolbox), который позволяет провести статистическое картирование зон активации, определить структурные особенности сетей покоя и осуществить индивидуальный и межгрупповой анализ СПРРМ. В исследовании использовали анализ roi-to-roi и seed-to-voxel на основе выбора зоны интереса.
Результаты исследования и их обсуждение
У всех пациенток отмечались те или иные клинические проявления ПМЭС: отек верхней конечности на стороне оперативного лечения (n=18, 90%), нарушения чувствительности верхней конечности (n=12, 60%), парестезии (n=11, 55%), мышечная слабость (n=14, 70%), ограничение движения в плечевом суставе (n=8, 40%), болевой синдром в верхней конечности (n=12, 60%) и надплечье (n=9, 45%), головные боли (n=11, 55%), головокружения (n=4, 20%), нарушения сна (n=5, 25%). При выполнении функциональных проб положительная проба Адсона была выявлена у 12 пациенток (60%). У 14 из 20 пациенток (70%) отмечалось снижение силы кисти на стороне оперативного лечения при выполнении кистевой динамометрии.
В исследовании анализировали изменения функциональных связей МПФК с другими отделами головного мозга. Выбор МПФК в качестве ключевой точки в исследовании обусловлен ее значением как одного из центральных звеньев СПРРМ. МПФК связывает обширные зоны, включающие орбитофронтальную кору и такие структуры, как центральное серое вещество среднего мозга, миндалевидное тело и гипоталамус, при этом играя важную связующую роль в передаче соматосенсорной информации в структуры, которые отвечают за моторные и висцеральные реакции, участвуя в системе внутреннего «вознаграждения» (reward system) и отвечая за принятие решений.
По результатам исследования данных фМРТ в покое у пациенток с ПМЭС (20 пациенток), в отличие от группы здоровых женщин-добровольцев (20 человек) того же возраста, определялись значимые изменения функциональной коннективности головного мозга при выполнении межгруппового статистического анализа (p<0,005) (two-sample t-test, seed-to-voxel). В таблице 1 представлен результат межгруппового сравнения, который демонстрирует изменения функциональной коннективности между различными областями ЦНС у пациенток с ПМЭС.
Таблица 1
Межгрупповой анализ данных фМРТ покоя пациенток с ПМЭС в сравнении со здоровыми женщинами-добровольцами
|
Рабочая сеть покоя: медиальная префронтальная кора |
|
|
Область исследования |
Статистический показатель, Т |
|
Гиппокамп, правый |
–4,71 |
|
Гиппокамп, левый |
–4,58 |
|
Субкаллезная кора |
–5,36 |
|
Мозжечок |
–2,16 |
|
Средняя височная извилина (передние отделы), правая |
–2,96 |
|
Средняя височная извилина (передние отделы), левая |
–4,94 |
|
Правый таламус (медиальные ядра) |
–2,85 |
|
Левый таламус (медиальные ядра) |
–4,02 |
Отмечалось угасание функциональной связанности МПФК с другими структурами СПРРМ. Наблюдались значимое уменьшение числа функциональных связей между МПФК и гиппокампом (с двух сторон), мозжечком, субкаллезной корой, билатеральное ослабление связей со средней височной извилиной и медиальными ядрами таламуса у пациенток с ПМЭС в сравнении с контрольной группой.
У пациенток происходила функциональная реорганизация нейронных сетей с вовлечением СПРР с преобладанием процессов разобщения внутри- и межполушарных связей, т.е. значимо нарастали процессы дезорганизации и нейродегенерации (р<0,001) (рисунок).
Результаты межгруппового анализа фМРТ в покое группы пациенток с ПМЭС и здоровых женщин-добровольцев того же возраста. Схематические данные, полученные путем анализа графов. Красным цветом отмечены значимые положительные (усиление) функциональные связи, синим – значимые отрицательные (угасание, реорганизация)
Функциональные связи между МПФК и гиппокампом обеспечивают формирование комплексных механизмов долговременной памяти, включая так называемую рабочую память, необходимую для процесса принятия решений [8]. Снижение функциональной коннективности между МПФК и гиппокампом может являться предиктором начальных когнитивных нарушений у пациенток, которые могут быть связаны с различными патофизиологическими механизмами.
Средняя височная извилина представляет собой важный центр, участвующий в таких сложных когнитивных процессах, как целенаправленное внимание, распознавание лиц, семантическая память, также доказано ее участие в языковых процессах [9]. Кроме того, центры средней височной извилины благодаря функциональным связям с гиппокампом вовлечены в регуляцию механизмов долговременной памяти. Ослабление функциональной коннективности между средней височной извилиной и МПФК может указывать на начальное снижение когнитивных функций, таких как долговременная память и внимание. По данным последних исследований была также выявлена связь между нарушениями коннективности в системе МПФК – средняя височная извилина и развитием депрессивных расстройств [10].
Субкаллезная поясная кора (поле Бродмана 25) играет важную роль в патофизиологии депрессивных расстройств. В современных исследованиях показано, что гиперактивация в данной области является одной из возможных нейрофизиологических причин развития депрессии. В нейровизуализационных исследованиях депрессии субкаллезная поясная кора характеризовалась более высокой коннективностью с орбитофронтальной корой и отрицательными связями с МПФК [11], и данные функциональные связи были вовлечены в так называемую систему отсутствия вознаграждения, которая является ключевым звеном развития депрессивной симптоматики. Таким образом, нарушение функциональной коннективности между МПФК и субкаллезной корой может свидетельствовать о дисбалансе нормальной регуляции в системе вознаграждения, что приводит к развитию симптомов депрессии [12].
Функциональные связи между медиальными ядрами таламуса и МПФК принимают участие во многих нейрофизиологических процессах. В физиологических условиях активация медиального таламуса и увеличение функциональных связей между таламусом и МПФК влияют на улучшение рабочей памяти. Так как таламус является ключевым связующим звеном в восприятии болевых стимулов, то этот механизм может служить для преобразования болезненного стимула в кратковременно поддерживаемую в памяти «конструкцию», чтобы направлять поведение человека и избегать опасных ситуаций [13]. Однако при патологических состояниях происходит нарушение нормального распределения функциональных связей между медиальным таламусом и МПФК, что может быть фактором, способствующим развитию хронической боли [14].
Несмотря на общее представление о мозжечке как структуре, не имеющей значительной вовлеченности в сеть пассивного режима работы мозга (СПРР), в настоящее время существует ряд исследований, показывающих роль мозжечка в ряде высших когнитивных процессов благодаря обширным связям с различными областями префронтальной коры [15]. Поэтому снижение функциональных связей между мозжечком и МПФК может свидетельствовать в целом о снижении активности в СПРР.
Выводы
Полученные результаты фМРТ покоя у пациенток с ПМЭС свидетельствуют о реорганизации СПРР со снижением общей коннективности, а также уменьшением числа функциональных связей МПФК с важнейшими зонами головного мозга, участвующими в регуляции когнитивных процессов памяти, внимания, эмоций. Полученные результаты требуют дальнейшего обсуждения и изучения в контексте их корреляции с клиническими данными и результатами других исследований.
Список сокращений:
МПФК – медиальная префронтальная кора
ПМЭС – постмастэктомический синдром
СПРРМ – сеть пассивного режима работы мозга
фМРТ – функциональная магнитно-резонансная томография
Работа поддержана грантом Минобрнауки РФ 075-15-2020-901 на создание и развитие научных центров мирового уровня