Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

THE ROLE OF GENE POLYMORPHISM IN THE CARDIOVASCULAR SYSTEM DISEASESTREATMENT

Nartikoeva M.I. 1
1 Institute of Biomedical Investigations - the Affiliate of Vladikavkaz Scientific Centre of Russian Academy of Sciences
Cardiovascular diseases continue to be the leading cause of death worldwide. There are many environmental and genetic factors that play a role in the development of cardiovascular diseases. The main goal of molecular genetics is to be able to predict the nature of a clinical phenotype using genotype analysis. Treatment of cardiovascular diseases is beginning to move towards personalized medicine, using biomarkers from the patient's genome to develop more effective treatment protocols. Pharmacogenomics has already found many links between genetic variation and the response of many different drugs. This literature review will focus on the main polymorphisms that affect the risk of side effects and undesirable drug interactions in the treatment of сardiovascular diseases. A large number of pathogenic mutations occur in the human genome. A better understanding of the relationship between genetic factors and drug response will provide more opportunities for personalized diagnosis and treatment of cardiovascular diseases, optimization of therapeutic choice, and identification of new drug targets. The chosen research area is rapidly developing and the most reliable discoveries are being translated into clinical practice. Understanding the genomic basis of drug response variability is a key step in making personalized medicine a reality.
genetic polymorphism
dna-polymorphisms
cardiovascular diseases
polygenic approach
mutations
genotyping

Наличие в популяции разных вариантов одного гена (аллелей) является генетическим полиморфизмом (при этом частота встречаемости в популяции должна быть не менее 1%) [1-3]. В настоящее время доказано, что около 30% генов, кодирующих белки, полиморфны [4, 5]. Структура и активность белков как продуктов генов могут зависеть от варианта аллеля. В настоящее время существенную роль в патогенезе многофакторных, полигенных заболеваний отводят генетическому полиморфизму [6-8]. Ряд исследователей выявили взаимосвязь между полиморфными маркерами генов, кодирующих компоненты симпатоадреналовой системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), эндотелиальных и других факторов и развитием артериальной гипертензии (АГ) [9, 10].

Генетический полиморфизм в оценке риска сердечно-сосудистой патологии играет огромную роль. Это не только прогноз, но и возможность обозначить более четкие категории пациентов с высоким риском заболеваний сердечно-сосудистой системы [4, 7, 11].

Цель работы – провести анализ отечественной литературы за последние 10 лет, в котором рассмотреть генетический полиморфизм, влияющий на риск развития побочных эффектов и нежелательных лекарственных взаимодействий при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Материал и методы исследования: компиляция современных российских источников, а также актуальных научных работ, касающихся роли полиморфизма генов в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Результаты исследования и их обсуждение. Доказана связь между генетическими полиморфизмами С1173Т гена VKORC1 и системой гемостаза [12] пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий (ФП) в результате повышения ингибитора фибринолиза, активируемого тромбином (АТИФ) более 25%, а также растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) более 10 мг%, что приводит к преобладанию каскада коагуляции и надфибринолитической системы у больных с постоянной формой (ФП) [13-15].

Доказано, что риск формирования коронарного атеросклероза возрастает в связи с полиморфизмом этанолметаболизирующих ферментов генов ADH1B, ADH7 и CYP2E1. Выявлены статически значимые ассоциации генотипической изменчивости данных ферментов с артериальным давлением и показателями липидного обмена (ЛПВП, ЛПОНП) [6]. Полиморфизм С677Т гена MTHFR ассоциирован с нарушением обмена метионина [16, 17].

Генетический полиморфизм РААС определяет клиническое течение заболевания. Более выраженное нарушение функции почек и высокий уровень NT proBNP характеризуют генетический полиморфизм гена ангиотензиногена [9]. Выявлены достоверные различия в содержании EDNI у пациентов с хронической ИБС в сочетании с СД 2-го типа и у здоровых пациентов [18].

Результаты исследования О.А. Макеевой и соавторов ассоциации полиморфизма А2350G с наличием и фенотипической выраженностью гипертрофии левого желудочка при эссенциальной гипертонии позволяют считать, что аллель G является неблагоприятным фактором развития предрасположенности к гипертрофии левого желудочка [19].

Аллель С полиморфного маркера rs2228145 (А/С) гена рецептора ИЛ-6 является аргументом в назначении антикоагулянтов при низком уровне риска инсульта (нулевое значение индекса CHA2DS2-VASс) [20].

Носительство аллеля del и генотипа del/del полиморфного локуса −652(6N)I/D гена каспазы 8 связано с повышением риска развития хронической сердечной недостаточности и является прогностическим фактором неблагоприятного течения заболевания [9]. Носители генотипа Т/Т полиморфного локуса T–381C гена МНП составляют особую группу высокого риска развития сердечно-сосудистой патологии. Именно пациенты данной группы в максимальной степени нуждаются в диспансерном наблюдении [21].

Полиморфизм С677Т гена MTHFR, участвующий в регуляции обмена гомоцистеина, может служить фактором риска и генетическим маркером тяжести артериальной гипертензии [22].

Повышение концентрации гомоцистеина у лиц с аллельными вариантами генов, кодирующих активность МТГФР, является предрасполагающим фактором возникновения сосудистых изменений в постинфарктном периоде у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) [23, 24].

Фармакогенетика индивидуализирует терапию, основываясь на персональной генетической информации, повышая эффективность терапии и устраняя побочные эффекты. Доступность генетической информации приведет в обозримом будущем к разработке наиболее эффективных и безопасных лекарственных препаратов фармацевтическими компаниями для пациентов – носителей соответствующих генетических полиморфизмов [25].

Современные исследования полиморфизма генов и оценка лекарственного взаимодействия применяемых препаратов имеют определенное значение для пациентов с ИБС [24, 26, 27]. Анализ генетических полиморфизмов позволит более точно выявить группу пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском для рациональности проводимой терапии и повышения эффективности вторичной профилактики [26].

Полиморфизм генов, связанных с нарушением липидного обмена и развитием артериальной гипертензии (АСЕ, АРОА1, АРОА5), можно использовать для дифференциальной диагностики степени тяжести и прогноза больных с инфарктом миокарда [11].

В исследовании К.А. Томашевича, С.Ю. Волковой выявлено, что «полиморфизм РААС (полиморфизм генов, отвечающих за ассоциацию ишемической болезни сердца с гипертонической болезнью) ассоциируются не только с развитием патологии, но и определяют чувствительность к ряду лекарственных препаратов, что влияет на выживаемость лиц с хронической сердечной недостаточностью. Достаточно интересным оказался тот факт, что в работе не было выявлено кандидатов из числа генетических полиморфизмов РААС, ассоциирующихся с систолической дисфункцией левого желудочка» [7]. Доказано, что «более низкий функциональный класс хронической сердечной недостаточности у носителей в геноме аллеля А1166 AGTR1 и аллеля Мet235 AGT, однако наиболее низкий NТ-proBNP был отмечен у гетерозигот Мet235Тhr. Тенденция к более “благоприятному течению хронической сердечной недостаточности” отмечена у лиц без SNP в генах ангиотензиногена к рецепторам 1 типа» [7].

Метаболизм лекарственных препаратов в организме человека генетически детерминирован, поэтому полиморфизм генов может оказать влияние на эффективность терапии теми или иными группами препаратов. Например, использование селективных бета-адреноблокаторов (метопролола) показано на всех этапах лечения ишемической болезни сердца (ИБС) (уровень доказательности А, класс I). Метопролол в низких дозах увеличивает смертность после острого инфаркта миокарда, в высоких дозах – проявление побочных эффектов терапии. Это объясняется индивидуальными особенностями биотрансформации лекарственных препаратов, которые определяются полиморфизмом генов (полиморфизм гена CYP2D6). Поэтому актуальными являются клинические испытания по индивидуализированному подходу к назначению бета-адреноблокаторов и режиму дозирования на основе генотипа пациента, что повысит эффективность и безопасность терапии [25].

Актуальность персонализированной медицины связана также с терапией розувастатином. Носительство генотипа –511CT по полиморфизму – 511C>T (rs16944) гена IL-1β связано с низким уровнем липопротеинов высокой плотности у всех обследованных пациентов с кардиологической патологией, что детерминирует большую предрасположенность к нарушению липидного обмена за счет более высоких атерогенных фракций липид-транспортной системы до лечения и низкий эффект терапии розувастатином [21, 28].

В клинической практике фармакогенетическое тестирование должно осуществляться при приеме статинов в лечении ИБС, так как нежелательные побочные реакции возникают в связи с межлекарственным взаимодействием на уровне цитохрома Р450 [29, 30]. Проанализировано влияние генов цитокинов на лекарственный ответ на терапию розувастатином, эффективность которого снижается вследствие большей предрасположенности к нарушению липидного обмена за счет повышения атерогенных фракций липид-транспортной системы у носителей генотипа - 511CT по полиморфизму -511C>T гена IL-1β [30].

Ряд исследователей выявили связь полиморфных вариантов генов FV (1691 G-˃A), FGB (455), FXII (46 C-˃T), FVII (10976 G-˃A) с нарушениями в системе гемостаза в сторону склонности к гиперкоагуляции у лиц с варикозным расширением вен нижних конечностей после эндовенозной лазерной коагуляции [13].

Я.Р. Тимашевой и соавторами проведен анализ ассоциаций полиморфизма -627С/А гена интерлейкина-10 с развитием инфаркта миокарда. Обнаружено, что в группе больных, перенесших инфаркт до 45 лет, в отличие от лиц без признаков сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) того же возраста, повышена частота генотипа - 627*С/*А [30].

Клинически доказано, что поддерживающая доза варфарина назначается больным с постоянной формой фибрилляции предсердий (генотип цитохрома P450 2C9 *1/*3, а также ТТ и GG-гена витамин К эпоксид-редуктазы) в сравнении с другими генотипами [14]. Также выявлено, что у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий повышение функционального класса хронической сердечной недостаточности связано с активацией каскада коагуляции, снижением активности системы фибринолиза и ухудшением гемодинамики ушка левого предсердия, а также с наличием генотипа СС гена VKORCI [24, 25].

В лекарственной терапии ИБС необходимо также учитывать межлекарственное взаимодействие. Наличие полиморфизмов генов, участвующих в функции эндотелия – eNOS и AGTR2, следует учитывать при назначении дозы статинов [29].

У лиц с постоянной формой фибрилляции предсердий генотип цитохрома P450 2C9 *1/*3, а также TT и GG гена витамин К эпоксид-редуктазы связан с минимальной поддерживающей дозой варфарина в сравнении с другими генотипами. Наличие генотипа цитохрома P450 2C9 *1/*3 увеличивает риск развития геморрагических осложнений на фоне приема варфарина, что требует особой осторожности в терапии данным препаратом [24].

Выявлено статистически значимое различие частот аллелей гена APOAV у пациентов с гипертонической болезнью по сравнению с общей популяцией, что дает возможность считать ген аполипопротеина А5 ассоциированным с развитием эссенциальной гипертензии. Выявлена связь между аллелями генов ABCA1, Ephrin-B3 и CASP9 и скоростью Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита у больных гипертонической болезнью [31, 32].

На основании анализа 32 полиморфных генетических маркеров, ассоциированных с сердечно-сосудистой патологией, разработана модель стратификации пациентов с инфарктом миокарда по риску развития осложнений, включающая варианты rs4291 (А-240Т) гена ACE, rs6025 (G1691A, лейденская мутация) гена F5 и rs5918 (Leu59Pro) гена IGTB3 [33, 34].

Взаимосвязь полиморфизма гена A2350G с наличием и фенотипической выраженностью ГЛЖ при ЭГ позволяет считать, что аллель G является неблагоприятным фактором развития предрасположенности к ГЛЖ [34].

При исследовании полиморфизма генов гемостаза F V, F II, Gp Iα, Gp IIIα, Gp Iβα, PAI-1, FBG выявлено отсутствие ассоциации с наличием атеротромбоза в группах пациентов ССЗ [35]. Полиморфные варианты 4G (-675) 5G гена ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1) у больных ССЗ связаны с изменениями в периферическом гемостазе. При этом аллель 5G полиморфного маркера 4G (-675) 5G гена PAI-1 ассоциируется с исходно более высокой концентрацией плазминогена и более низкой концентрацией PAI-1, что снижает тромбогенность плазмы. Поэтому целесообразно проведение молекулярно-генетического исследования генов системы гемостаза у лиц с ССЗ с обязательным определением полиморфного варианта гена PAI-1 и уровня ПГ с целью оценки тромбогенности плазмы [17, 19, 36].

ПЦР-анализ генов, регулирующих микроциркуляцию в тканях, тонус сосудистой стенки и процесс тромбообразования, подтверждает факт накопления генетического груза в популяции. Эти данные, важные для оценки корреляции с патологией систем гемостаза и кровообращения, выявлены в ходе мониторинга здоровья населения при создании инновационных технологий хронотерапии ССЗ [18]. Вероятность возникновения ишемического инсульта значительно увеличивается при полиморфизме генов, контролирующих гипергомоцистеинемию, артериальную гипертензию, иммунный ответ, аспиринорезистентность, ингибитор активатора плазминогена, высокий уровень глюкозы и холестерина в венозной крови, курение, стеноз сонных артерий, стресс. Лица молодого возраста более подвержены риску возникновения ишемического инсульта в зависимости от генетического полиморфизма. Генетический полиморфизм детерминирует вариабельность признака «вероятность инсульта» в большей степени, чем сопутствующие заболевания и данные биохимического исследования [18].

У лиц молодого возраста мутации в генах, контролирующих иммунный ответ, гипергомоцистеинемию, тонус сосудистой стенки, имеют важное патогенетическое значение в развитии ишемического инсульта. Генетическая предрасположенность к эссенциальной гипертензии с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, гипергомоцистеинемии и эндотелиальной дисфункции выявлена в большинстве случаев у здоровых лиц, что диктует необходимость разработки мер профилактики ишемического инсульта [37].

Низкая эффективность профилактических мероприятий смертности от ССЗ обусловлена генетической резистентностью к ацетилсалициловой кислоте (АСК). Наряду с этим ряд исследований генов ЦОГ-1; гликопротеиновых рецепторов: GPIIIa, GPIa, GPVI, GPIbα; АДФ-рецепторов: P2Y1, P2Y12 дают противоречивые данные об их влиянии на аспирин-резистентность и причины сердечно-сосудистой смертности. Наибольшее число исследований, подтверждающих ассоциацию генетических полиморфизмов резистентности к АСК и сердечно-сосудистой смертности, посвящено полиморфизму гена GPIIIa рецепторов PlA1/A2 [3].

У пациентов со стабильной ИБС с гетерозиготным и гомозиготным носительством CYP2C19*2 происходит повышение значений агрегации тромбоцитов и значений PRU, что увеличивает риск «больших кардиальных событий». Выполнение генетического анализа обосновано у пациентов с подтвержденной лабораторной резистентностью [36, 38].

Заключение

В геноме человека происходит много патогенных мутаций. Цель молекулярной генетики – получение возможности предопределять с помощью анализа генотипа природу клинического фенотипа. Кардиальная фармакогеномика – это быстро развивающаяся область, предлагающая потенциал для улучшения результатов лечения и профилактики побочных эффектов. Было показано, что генетический полиморфизм влияет на метаболизм, транспорт и лекарственные мишени препаратов и может быть использован для прогнозирования ответа организма человека на лечение. Несмотря на улучшение эффективности и безопасности фармакологических методов лечения сердечно-сосудистых заболеваний, имеются значительные различия в пользе от терапии и склонности к неблагоприятным лекарственным явлениям у разных пациентов. Растет понимание того, что генетическая изменчивость служит важным фактором этой изменчивости, и понимание этих фармакогеномных взаимосвязей позволило получить ключевые представления о механизмах болезни и лекарственной реакции. Эта область научных исследований быстро развивается, наиболее надежные открытия подвергаются переводу в клиническую практику. Понимание геномной основы вариабельности лекарственного ответа является ключевым шагом в воплощении персонализированной медицины в реальность. Вышеизложенные результаты позволяют сделать вывод о необходимости дальнейшего изучения полиморфизма генов для определения прогностических возможностей, оптимизации терапевтического выбора и идентификации новых лекарственных мишеней.