Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

RESPONSE TO CHEMOTHERAPY IN BREAST CANCER PATIENTS MAY DEPEND NOT ONLY ON TUMOR BIOLOGICAL SUBTYPE, BUT ALSO ON PATIENT’S HORMONAL STATUS

Bandovkina V.A. 1 Frantsiyants E.M. 1 Cheryarina N.D. 1 Samaneva N.Yu. 1 Vladimirova L.Yu. 1 Storozhakova A.E. 1 Salatova A.M. 1
1 National Medical Research Centre for Oncology
Breast cancer (BC) is the most striking example of a tumor whose hormonal profile, in addition to the extension and stage of the disease, provides important information about its aggressiveness. The purpose of the study was to measure blood levels of steroid hormones and pituitary hormones in patients with different biological subtypes of BC depending on their response to neoadjuvant chemotherapy. Levels of prolactin, estradiol, progesterone, testosterone, LH and FSH were measured by standard RIA in the blood serum of patients with luminal A and B subtypes and with triple-negative BC (TNBC) before and after neoadjuvant chemotherapy. The effectiveness of neoadjuvant chemotherapy for BC depended on the hormonal profile in patients with both luminal and triple-negative tumor subtypes. The response to chemotherapy in BC patients could be associated with both a decrease in the antitumor resistance of the body and the ability to respond to the stimulating effect of pituitary hormones, in particular LH, with the synthesis of progesterone and testosterone. The study revealed the prognostic nature of some of the studied hormones, in particular cortisol, progesterone and LH, reflecting the effectiveness of the antitumor treatment regimen. An examination of the hormonal status of BC patients is required at every stage of the treatment regardless of the initial biological subtype of the tumor, with possible correction of treatment regimens.
breast cancer
biological subtypes
neoadjuvant chemotherapy
steroid hormones
tropic hormones of the pituitary

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее ярким примером опухоли, гормональный профиль которой в дополнение к распространенности и стадии заболевания предоставляет важную информацию о его агрессивности [1]. Гормональный фон злокачественной опухоли имеет свои особенности в зависимости от биологического подтипа РМЖ [2]. Присутствие рецепторов эстрогена (ER), рецепторов прогестерона (PR – люминальные раки) или рецепторов эпидермального фактора роста человека (HER2) влияет на прогноз и методы лечения, доступные для лечения этого состояния [3]. Опухоли ER + и ER– различаются по этиологии, причем эстрогеннегативная опухоль имеет худший краткосрочный прогноз [4].

Тройной негативный рак молочной железы (TНР) определяется низкой экспрессией рецептора эстрогена (ER), рецептора прогестерона (PR) и отсутствием рецептора эпидермального фактора роста человека (HER2) [5]. Среди всех различных профилей гормональных рецепторов при раке молочной железы TNBC дает худший прогноз и в онкологическом отношении [6]. 

Известно, что к числу важных регуляторов пролиферации и дифференцировки тканей как репродуктивных, так и нерепродуктивных органов относятся гормоны – эстрогены, прогестерон, тестостерон, пролактин [7]. Неотъемлемая связь между стероидными гормонами и их родственными рецепторами в онкогенезе и прогрессировании молочной железы была установлена ​​в течение более чем столетней работы [8]. Если раньше экспрессия рецепторов андрогенов не учитывалась при подразделении РМЖ на биологические подтипы, то в настоящее время все чаще сталкиваемся с исследованиями, свидетельствующими о важной роли рецептора андрогенов в патогенезе РМЖ [2, 6]. Рецептор андрогена присутствует в 70–80% случаев рака молочной железы, при этом около 30% всех ТНР экспрессируют рецептор андрогена [5, 8, 9]. В ряде случаев андрогенный рецептор (AR) начал рассматриваться как прогностический маркер рака молочной железы [10].

Тропные гормоны гипофиза ЛГ и ФСГ осуществляют не только центральную регуляцию синтеза основных стероидных гормонов. Имеются данные, свидетельствующие об определении в клетках рака молочной железы экспрессии функциональных рецепторов ЛГ и ФСГ, а также о том, что эти гормоны способны регулировать подвижность и инвазию клеток рака молочной железы посредством контроля актинового цитоскелета и образования агрегатов коркового актина и комплексов фокальной адгезии [11, 12]. Однако в настоящее время имеется мало информации о связи гонадотропинов с развитием рака молочной железы различных подтипов.

Гормон гипофиза пролактин уже давно известен своей центральной ролью в регуляции развития молочной железы, а также в дифференцировке эпителиальных клеток молочной железы [13]. Однако его роль в патогенезе РМЖ еще предстоит полностью выяснить. Известно, что рецептор пролактина играет важную роль в канцерогенезе молочной железы, но имеющиеся данные часто противоречивы [10].  Основываясь на его нормальной физиологической функции дифференцировки, предполагают, что PRL может играть противоопухолевую роль при РМЖ в HER-2-позитивных клетках [14]. 

Кортизолу принадлежит важнейшая роль в регуляции обменных процессов, пролиферации, апоптозе, при этом нарушение глюкокортикоидного статуса сопряжено с развитием злокачественной опухоли молочной железы и имеет ряд особенностей в зависимости от стадии и разновидности процесса [15].

Несмотря на многочисленные исследования гормонального статуса при раке молочной железы, наше понимание его уникальной биологии остается до конца не ясным, а развивающаяся концепция, что фенотип клеток молочной железы является динамическим и может зависеть от клеточной сигнализации, и внешние сигналы подчеркивают, что стероидные гормоны могут быть решающими факторами в управлении количеством и функцией маммоцитов. 

Целью работы явилось изучение содержания стероидных гормонов и гормонов гипофиза в крови у больных различными биологическими подтипами РМЖ в зависимости от ответа на неоадьювантную химиотерапию.

Материалы и методы исследования. В сыворотке крови у женщин, больных раком молочной железы различных подтипов (люминальный А, люминальный В, трижды негативный), до и после неоадьювантной химиотерапии стандартными РИА наборами определяли содержание пролактина (ПРЛ), эстрадиола (Е2), прогестерона (Р4), тестостерона (Т), кортизола, ЛГ и ФСГ (Immunotech, Чехия). Все женщины находились в менопаузе не менее 3 лет, средний возраст больных составил 51,3±2,8 года. В качестве группы сравнения использовали показатели 20 практически здоровых женщин-доноров (норма) соответствующего возраста. У 104 пациенток (1-я группа) ремиссия после проведенного лечения сохранялась в течение не менее 3 лет (36 месяцев): люминальный А РМЖ – 42 пациентки; люминальный В, Her-2 негативный подтип диагностирован  у 40 больных, у 22  пациенток – трижды негативный вариант опухоли. У 58 больных (2-я группа) наблюдалось прогрессирование заболевания (местный рецидив или отдаленное метастазирование) в сроки от 6 до 12 месяцев: у 34 пациенток – трижды негативный вариант опухоли, у 24 пациентки – люминальный В, Her-2 негативный подтип. Люминальный А подтип во 2-й группе не отмечен ни у одной больной. Все пациентки до начала обследования дали письменное добровольное информированное согласие на использование их биологического материала в научно-исследовательских целях. Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы Statistica 10.0, в каждой группе определяли среднее значение ± ошибку. С помощью критерия Шапиро–Уилка оценивали соответствие распределения нормальному.  Значимость различий между группами определяли с помощью непараметрического критерия Манна–Уитни. Статистически значимыми считали различия при p<0,05. При этом соблюдались общие рекомендации для медицинских исследований.

Результаты исследования и их обсуждение. Было установлено, что практически все гормональные показатели до неоадьювантной химиотерапии у больных люминальным А и В раком 1-й и 2-й группы отличались от нормы, за исключением кортизола в 1-й группе (табл. 1).

Таблица 1

Уровень гормонов в крови больных раком молочной железы до неоадьювантной химиотерапии

Показа

тели

Доноры

(норма)

Люминальный А

Люминальный В

ТНР

До лечения,

1-я группа

До лечения,

1-я группа

До лечения,

2-я группа

До лечения,

1-я группа

До лечения,

2-я группа

Пролактин,

мкМЕ/мл

395,1±77,6

608,7±41,51

1р=0,0203

905,5±67,51

1р=0,0001

151,7±24,31,2

1р=0,002

2р=0,0011

192,3±13,41

1р=0,0034

129,7±12,31,2

1р=0,0304

2р=0,0216

Прогестерон,

нМ/мл

2,7±0,2

1,1±0,091

1р=0,0085

1,4±0,31

1р=0,0043

0,7±0,051,2

1р=0,0011

2р=0,0052

1,5±0,061

1р=0,0120

0,9±0,11,2

1р=0,0214

2р=0,0251

Эстрадиол,

пМ/мл

258,4±12,2

447,8±45,41

1р=0,0104

566,8±50,91

1р=0,0010

857,6±65,51,2

1р=0,001

2р=0,005

395,1±19,61

1р=0,004

695,6±38,81,2

1р=0,0021

2р=0,0058

ЛГ,

мМЕ/мл

40,5±15,4

14,9±1,21

1р=0,0018

12,7±2,31

1р=0,003

17,5±2,31

1р=0,001

2р=0,005

14,9±1,11

1р=0,0031

22,4±2,11,2

1р=0,0045

2р=0,0003

ФСГ,

мМЕ/мл

72,9±14,6

40,3± 9,91

1р=0,0071

37,6±6,51

1р=0,003

7,7±0,61,2

1р=0,0034

2р=0,0011

78,8±3,1

35,7±7,11,2

1р=0,0154

2р=0,0218

Тестостерон,

нМ/мл

2,5±0,2

1,7±0,31

1р=0,0063

1,6±0,21

1р=0,0154

1,6±0,41

1р=0,0241

1,6±0,091

1р=0,0341

3,4±0,31,2

1р=0,0412

2р=0,0127

Кортизол,

нг/мл

480,3±34,6

455,9±11,7

551,9±24,6

251,0±12,91,2

1р=0,0141

2р=0,0347

482,5±19,3

185,4±14,21,2

1р=0,0341

2р=0,0425

Примечание: 1 – достоверно по отношению к показателям доноров; 2 – по сравнению с 1-й группой.

При люминальном А раке уровни пролактина и эстрадиола в крови превышали норму в 1,5 раза и в 1,7 раза соответственно, а Р4, Т, ЛГ и ФСГ были ниже в 2,5 раза, 1,5 раза, 2,7 раза и 1,8 раза соответственно. При люминальном В РМЖ направленность изменений в группах 1 и 2, заключающаяся в снижении уровня Р4 в 1,9 раза и в 3,9 раза, ЛГ в 3,2 раза и в 2,3 раза, ФСГ в 1,9 раза и в 9,5 раза соответственно, тестостерона в 1,6 раза, но повышении Е2 в 2,2 раза и в 3,3 раза соответственно по сравнению с нормой, была одна, отличаясь только интенсивностью. Различия касались только пролактина, содержание которого в 1-й группе до лечения было повышено в 2,3 раза, а во 2-й группе, напротив, снижено в 2,6 раза по сравнению с нормой. Основным отличием между показателями у больных 1-й группы люминальным А и В РМЖ оказалось только более выраженное (в 1,5 раза) повышение в крови уровня пролактина при люминальном В раке.

До начала неоадьювантной химиотерапии у больных люминальным В РМЖ 1-й группы, у которых впоследствии наблюдали ремиссию, в крови оказался выше уровень прогестерона – в 2 раза, пролактина – в 6 раз, кортизола – в 2,2 раза, ФСГ – в 4,9 раза, но ниже эстрадиола – в 1,5 раза по сравнению с пациентками 2-й группы, у которых лечение не дало длительного эффекта. Уровень ЛГ и тестостерона значимых отличий не имел.

При ТНР РМЖ до лечения у больных обеих групп в крови также был выявлен гормональный дисбаланс, заключавшийся в снижении содержания: пролактина в 2,1 раза и в 3 раза; Р4 в 1,8 раза и в 3 раза; ЛГ в 2,7 раза и в 1,8 раза, но повышении уровня Е2 в 1,5 раза и в 2,7 раза (1-я и 2-я группы соответственно) по сравнению с нормой. Различия в направленности изменений гормонального статуса в группах были отмечены только в содержании тестостерона – снижении в 1-й группе в 1,6 раза и повышении во 2-й группе в 1,4 раза; и в содержании кортизола, концентрация которого в 1-й группе не отличалась от показателей нормы, а во 2-й была снижена в 2,6 раза.

При трижды негативном варианте РМЖ, аналогично люминальному В подтипу, в крови больных 1-й группы до лечения оказалось выше содержание пролактина – в 1,5 раза, Р4 – в 1,7 раза, ФСГ – в 2,2 раза и кортизола – в 2,6 раза, но ниже уровень Е2 – в 1,8 раза по сравнению с показателями во 2-й подгруппе. В подгруппах с люминальным В подтипом до лечения не установлено различий в содержании ЛГ и тестостерона, при трижды негативном РМЖ в 1-й группе ЛГ был ниже в 1,5 раза, а уровень тестостерона – в 2,1 раза по сравнению с показателями во 2-й группе.

Известно, что все женщины, больные РМЖ, независимо от биологического подтипа страдают от гормональной дисфункции, причиной которой является не только само заболевание, но и последующее лечение, в частности химиотерапия (ХТ) [16]. После неоадьювантной ХТ уровень в крови практически всех исследованных гормонов у больных РМЖ независимо от биологического подтипа также отличался от показателей нормы (табл. 2). Так, у пациенток с люминальным В РМЖ 1-й и 2-й группы после лечения уровень пролактина был ниже нормы в 1,3 раза и в 2,5 раза соответственно; Р4 – в 1,7 раза и в 6,8 раза; ЛГ – в 1,9 раза и в 6,2 раза; ФСГ – в 1,7 раза и в 1,5 раза; Т – в 1,5 раза и в 5 раз; кортизола – в 1,5 раза и в 1,7 раза по сравнению с нормой. Только содержание Е2 в крови превышало показатели доноров в обеих группах в среднем в 1,4 раза.

Таблица 2

Уровень гормонов в крови больных раком молочной железы после неоадьювантной химиотерапии

Показа

тели

Доноры

(норма)

Люминальный А

Люминальный   В

ТНР

После

лечения,

1-я группа

После

лечения,

1-я группа

После

лечения,

2-я группа

После

лечения,

1-я группа

После

лечения,

2-я группа

Пролактин,

мкМЕ/мл

395,1±77,6

200,2±

10,32

2р=0,0327

297,3±18,51

1р=0,0374

155,7±11,51,2

1р=0,0210

2р=0,0187

180,2±17,71

1р=0,0366

148,9±11,91

1р=0,0411

Прогестерон,

нМ/мл

2,7±0,2

1,1±

0,051

1р=0,0106

1,6±0,41

1р=0,0069

0,4±0,021,2

1р=0,0362

2р=0,0284

1,4±0,041

1р=0,0421

0,4±0,081,2

1р=0,0327

2р=0,0214

Эстрадиол,

пМ/мл

258,4±12,2

256,1±

10,3

356,1±20,51

1р=0,0127

341,9±23,51

1р=0,0343

212,5±11,3

402,8±12,91,2

1р=0,0042

2р=0,0275

ЛГ,

мМЕ/мл

40,5±15,4

25,2±

1,91

1р=0,0151

20,8±1,61

1р=0,0246

6,5±0,41,2

1р=0,0142

2р=0,0353

18,3±3,31

1р=0,0411

14,9±2,51

1р=0,0157

ФСГ,

мМЕ/мл

72,9±14,6

46,2±

4,41

1р=0,0428

43,1±2,71

1р=0,0421

49,3±6,71

1р=0,0421

64,9±9,2

46,6±12,31,2

1р=0,0252

2р=0,0118

Тестостерон,

нМ/мл

2,5±0,2

1,7±

0,21

1р=0,0325

1,7±0,071

1р=0,0158

0,5±0,031,2

1р=0,0286

2р=0,0224

1,7±0,051

1р=0,0327

2,1±0,2

Кортизол,

нг/мл

480,3±34,6

188,6±

12,91

1р=0,0187

322,3±23,51

1р=0,0426

284,2±22,51

1р=0,0421

245,5±19,21

1р=0,0314

242,8±19,71

1р=0,0324

Примечание: 1 – достоверно по отношению к показателям доноров; 2 – по сравнению с 1-й группой.

При ТНР РМЖ после лечения в 1-й и 2-й группах больных уровень в крови ПРЛ был ниже нормы в 2,2 раза и в 2,7 раза; Р4 – в 1,9 раза и в 6,8 раза; ЛГ – в 2,2 раза и в 2,7 раза соответственно; кортизола в среднем в 2 раза. Только в 1-й группе в норме оказалось содержание Е2 и ФСГ, тогда как во 2-й группе Е2 превышал норму в 1,6 раза, а ФСГ был ниже в 1,6 раза, показатели у доноров.

В зависимости от эффекта лечения после ХТ у больных люминальным В раком 1-й группы в крови был выше уровень пролактина в 1,9 раза, прогестерона в 4 раза, ЛГ в 3,2 раза, тестостерона в 3,4 раза, но не имело значимых по сравнению со 2-й группой отличий содержание кортизола и эстрадиола. После ХТ у больных 1-й группы с ТНР РМЖ в крови оказался выше уровень прогестерона в 3,5 раза, ФСГ в 1,4 раза, но ниже эстрадиола в 1,9 раза по сравнению с показателями во 2-й группе. При этом не установлено статистически значимых отличий между группами в уровне пролактина, ЛГ и кортизола.

Сравнение показателей до и после лечения показало, что в 1-й группе больных с люминальным В РМЖ после эффективной химиотерапии в крови снизился уровень пролактина в 3 раза (р=0,0028), Е2 – в 1,6 раза (р=0,0325), кортизола – в 1,7 раза (р=0,0416) по сравнению с показателями до лечения, но при этом повысилось содержание ЛГ в 1,6 раза (р=0,0421). При THP РМЖ у пациенток 1-й группы после лечения установлено только снижение уровня эстрадиола в 1,9 раза и кортизола в 2 раза (р=0,0255) по сравнению с показателями до лечения. У пациенток из 2-й группы с люминальным В РМЖ после лечения установлены снижение уровня Р4 в 1,8 раза (р=0,0375), Е2 в 2,5 раза (р=0,0541), ЛГ в 2,7 раза (р=0,0157), Т в 3,2 раза и повышение ФСГ в 6,4 раза (р=0,0032) по сравнению с показателями до лечения. У больных 2-й группы с THP РМЖ после лечения в крови снизился уровень Р4 в 2,3 раза (р=0,0051), Е2 в 1,7 раза (р=0,0422), и Т в 1,6 раза (р=0,0374), ЛГ в 1,5 раза (р=0,0495) по сравнению с показателями до лечения.

Несмотря на тот факт, что у всех больных до лечения по исследованным показателям в крови и тканях РМЖ был выявлен гормональный дисбаланс, что подтверждается и данными литературы [2, 15, 16], в зависимости от биологического типа РМЖ и эффективности химиотерапии установлены как общие черты, так и особенности. У больных всех биологических подтипов РМЖ до лечения уровень Е2 в крови был выше нормы и было выявлено снижение его концентрации в крови после проведенного лечения независимо от эффективности химиотерапии. Снижение содержания в крови прогестерона после лечения по сравнению с исходным уровнем выявлено только у больных с отсутствием эффекта от химиотерапии (2-я группа), тогда как у женщин 1-й группы независимо от биологического подтипа опухоли концентрация Р4 оставалась в пределах показателей до лечения. Данные о роли прогестерона в риске возникновения рака молочной железы, а также полезность блокирования передачи сигналов прогестерона к его рецепторам при лечении РМЖ достаточно противоречивы [17]. Учитывая тот факт, что у всех обследованных больных до лечения уровень прогестерона в крови был ниже нормы, а после лечения уровень Р4 в крови снижался именно в группе с ранним рецидивированием и прогрессированием заболевания, мы предполагаем, что сохранение показателей гормона на уровне до лечения у больных 1-й группы может свидетельствовать о защитной роли прогестерона при раке молочной железы как гормона, ответственного за клеточную дифференцировку. Кроме того, известно, что биосинтез прогестерона требует постоянной стимуляции лютеинизирующим гормоном (ЛГ) [17]. Наши исследования показали, что у больных РМЖ 1-й группы независимо от биологического подтипа уровень ЛГ после лечения повышался по сравнению с показателями до лечения, тогда как у женщин из 2-й группы он, напротив, снижался.

Статистически значимое повышенное содержание в крови тестостерона, выявленное у женщин 2-й группы с ТНР, и сниженные показатели кортизола у этих же больных и у женщин с люминальным В РМЖ 2-й группы далее сочетались с быстрым рецидивированием или метастазированием. В то же время у пациенток 1-й группы с эффективной химиотерапией после лечения установлено снижение изначально высоких показателей кортизола в крови.

Интересным оказался тот факт, что уровень ФСГ в крови пациенток с ТНР был значимо выше, чем при люминальном В РМЖ (как в 1-й, так и во 2-й группе). Результаты наших исследований свидетельствуют о том, что гормональный статус больных РМЖ разных биологических подтипов имеет значение для ответной реакции организма на противоопухолевое лечение, включая химиотерапию, даже в случае такого «гормоннезависимого» процесса, как THP РМЖ. И, если низкий уровень кортизола может быть связан с противоопухолевой резистентностью и способностью организма к восстановлению после тяжелого лечения, то высокие показатели тестостерона и ФСГ указывают все же на наличие гормональной зависимости даже ТНР РМЖ. Так, последние исследования определяют важную роль рецепторов андрогенов в патогенезе ТНР [5]. Кроме того, экспрессия рецепторов половых гормонов в опухоли молочной железы не является постоянной и изменяется. Как правило, количество клеток, экспрессирующих рецепторы эстрогенов и прогестинов, уменьшается с прогрессированием заболевания [18].

Заключение. Полученные результаты указывают на прогностический характер изменения содержания некоторых из исследованных нами гормонов, в частности прогестерона и ЛГ, отражая эффективность применяемой схемы противоопухолевого лечения. Также показательным оказалось изменение содержания в крови кортизола и тестостерона в зависимости от эффективности лечения при THP РМЖ. Исходя из всего вышесказанного необходимо исследование гормонального статуса больных РМЖ на каждом этапе лечения независимо от изначального биологического подтипа опухоли с возможной коррекцией схем лечения.