Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

MODERN CONCEPTS OF PREVENTION METHODS OF ANTRACYCLINE MEDIATED CARDIOTOXICITY IN CANCER PATIENTS

Vaschenko L.N. 1 Vladimirova L.Y. 1 Ratieva A.S. 1 Gvaldin D.Y. 1 Shatova Y.S. 1 Storozhakova A.E. 1 Tikhanovkaya N.M. 1 Ryadinskaya L.A. 1
1 FSBI "Naional Medical Research Center of Oncology" of Ministry of Health of Russian Federation
The increasing use of anthracyclines together with the longer survival of cancer patients means that the toxic effects of these drugs need to be monitored. In order to detect, prevent or mitigate anthracycline-induced cardiomyopathy it is essential that all patients undergo a rigorous initial cardiovascular assessment, followed by close monitoring. Although highly effective in cancer therapy, their usefulness is greatly limited by their cardiotoxicity. Then a strict monitoring of these patients is necessary. Clinical trials have shown the cardioprotective effect of non-pharmacological measures such as exercise, healthy lifestyles, control of risk factors and treatment of comorbidities. A cardioprotective effect has also been observed with pharmacological measures such as beta-blockers, angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor antagonists, statins, dexrazoxane and liposomal formulations. However, there are currently no guidelines for managing prevention in these patients. Early identification and prompt treatment of subclinical cardiotoxicity may improve cardiologic prognosis of these patients and may allow oncologists to avoid withdrawal of chemotherapy. The article is a brief review of the literature. The purpose of this study is to find out whether there are ways to prevent anthracycline cardiotoxicity and how effective they are.
anthracyclines
cardiotoxicity
prevention
left ventricular dysfunction
heart failure

Последние достижения в области терапии значительно увеличили краткосрочную и долгосрочную выживаемость кардиологических и онкологических пациентов. Однако выживание при раке может сопровождаться повышением частоты сердечно-сосудистых событий. Это свидетельствует о том, что кардиоонкология является отдельной подвидовой областью в кардиологии [1].

Доксорубицин и другие антрациклины (например, эпирубицин, даунорубицин и идарубицин) широко используются для лечения как многих солидных опухолей, так и онкогематологических заболеваний. Однако клиническое использование антрациклинов ограничено их тяжелой кардиотоксичностью, которая коррелирует с кумулятивной дозой. Антрациклины способны вызвать кардиотоксичность, которая проявляется в виде дилатационной кардиомиопатии и сердечной недостаточности (СН). При использовании доксорубицина в суммарной дозе 400 мг/м2 риск сердечной недостаточности в среднем составляет 5%, но экспоненциально увеличивается при более высокой дозе [1, 2]. Интересно, что исследования детей и взрослых в ремиссии предполагают, что СН может возникнуть и после кумулятивных доз <400 мг/м2. Более того, по данным ряда источников, у пациентов, подвергшихся безопасным дозам антрациклинов, кардиомиопатия и СН могут развиться в любое время после диагностики и лечения рака [1, 3]. Таким образом, можно предположить, что «безопасной дозы» для антрациклинов не существует. Также эти выводы подтверждаются данными литературы, которые утверждают: субклинические эхокардиографические нарушения были обнаружены у пациентов, получавших кумулятивную дозу антрациклинов менее 100 мг/м2 [4]. После того как это было признано, у клиницистов появилась необходимость рассмотреть адекватные меры профилактики для пациентов, которым показаны схемы полихимиотерапии с антрациклинами [1, 5].

Цель данного исследования – выяснить, имеются ли способы профилактики антрациклиновой кардиотоксичности и насколько они эффективны?

У пациентов после окончания химиотерапии для выявления субклинической или легкой бессимптомной кардиотоксичности до ее прогрессирования в сторону сердечной недостаточности необходимо наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой системы.

Существует множество способов профилактики вызванной антрациклинами кардиотоксичности (табл. 1) при сохранении терапевтической эффективности препарата, которые делятся на два типа – фармакологический и немедикаментозный.

Таблица 1

Стратегии профилактики антрациклиновой кардиотоксичности.

Способ профилактики

Механизм протективного действия

Клинический эффект

Недостатки/ограничения

Увеличение времени инфузии

Снижение Cmax

Сохранение противоопухолевого эффекта с одномоментным понижением воздействия на сердце

Необходимость длительной госпитализации; дискомфорт от удлиненного введения препарата; отсутствие длительной защиты сердца у некоторых пациентов детского возраста; накопление ДНК-окисленных оснований в нормальных клетках

Липосомальная форма

Ограничение диффузии через

эндотелиальный слой микроциркуляторного русла сердца

 

Сохранение противоопухолевого эффекта и снижение кардиотоксического эффекта

 

Ограниченные показания, одобренные регуляторными органами

Антиоксиданты

Уменьшение воздействия активных радикалов

Снижение риска сердечных событий

Эффективность не доказана

Дексразоксан

Хелатирование железа и уменьшение его

АФК-опосредованного повреждения; ингибирование

топоизомераза IIß

Профилактика кардиотоксичности как у детей, так и у взрослых

Вмешательство в активность антрациклинов и увеличение частоты появления вторичных злокачественных опухолей

Менее кардиотоксичные аналоги

Уменьшение АФК и образование метаболита алкоголя

Снижение частоты возникновения сердечной недостаточности

Нет точных доказательств

Совместное применение сердечно-сосудистых препаратов

Уменьшение сердечного стресса

Снижение частоты возникновения сердечной недостаточности

Ограниченные экспериментальные данные; необходимость проведения исследований по определению дозы; эффективность длительного применения препаратов пока не известна

 

Немедикаментозная профилактика. К данному виду профилактики относятся физические нагрузки, снижение кумулятивной дозы доксорубицина, увеличение времени инфузии.

Физические нагрузки, как низкой, так и высокой интенсивности, во время терапии антрациклинами увеличивают сердечно-сосудистый резерв [6]. Так, исследования на животных показали, что физическая активность снижает кардиотоксические эффекты этих агентов [7]. Специфический механизм кардиозащиты у онкологических больных не до конца понятен. Считается, что упражнения смягчают кардиотоксичность путем снижения уровня лекарственного средства в кардиомиоците – снижения апоптотической передачи сигналов и уменьшения генерации активных форм кислорода (АФК), что в итоге приводит к улучшению функции эндотелия [8]. Повышенная продукция антиоксидантов в митохондриях кардиомиоцитов приводит к снижению образования АФК, опосредованного антрациклинами [9]. Таким образом, физические нагрузки позволяют снизить тяжесть побочных эффектов химиотерапии, увеличить толерантность к нагрузкам, обеспечить адекватную работу сердечно-сосудистой системы. [10] Несмотря на это, клинических испытаний, которые бы подтвердили их кардиопротекторную роль, недостаточно. Также не стоит забывать, что врачи не могут назначать всем пациентам физические нагрузки одинаковой интенсивности, поскольку у каждого из них есть как показания, так и противопоказания; следовательно, нельзя обеспечить кардиозащиту всем больным таким способом, даже если будет признана его безоговорочная эффективность.

Снижение кумулятивной дозы антрациклинов является еще одним способом уменьшения частоты развития систолической дисфункции левого желудочка. Как показали исследования пациентов, принимавших 400, 500 или 550 мг/м2 доксорубицина, частота развития застойных явлений составила 5%, 16% и 26% соответственно [11]. Тем не менее очевидно, что антрациклины кардиотоксичны независимо от назначенной дозы. Как уже было сказано выше, не существует «безопасной дозы» антрациклинов.

Увеличение времени инфузии от 24 до 92 часов снижает кардиотоксичность антрациклинов без уменьшения противоопухолевого эффекта химиотерапии [12]. Исследования, при которых использовали эндомиокардиальную биопсию для оценки повреждения сердца, показали, что непрерывная инфузия приводит к гораздо меньшим повреждениям сердечной мышцы, чем болюсное внутривенное введение [13]. Исследования также показали, что при непрерывной инфузии пациенты лучше переносили более высокие кумулятивные дозы доксорубицина. Единственный случай, когда непрерывная инфузия доксорубицина не оказывает кардиопротекторного эффекта по сравнению с быстрой инфузией, – это лечение детей с острым лимфобластным лейкозом [14]. Недостатком данного метода является такой побочный эффект, как стоматит, особенно когда инфузия длится более 96 часов. Также не стоит забывать о том, что для непрерывной инфузии требуется инфузионнный насос и что пациенту все это время введен внутривенный катетер, что может повлечь за собой соответствующие осложнения и неудобства.

Фармакологическая профилактика. Антиоксиданты. Хотя антиоксиданты нейтрализуют свободные радикалы, образующиеся при терапии антрациклинами, и теоретически снижают риск развития кардиотоксичности, клинические испытания N-ацетилцистеина, коэнзима Q, L-карнитина, фенэтиламинов, амифостина и комбинации витаминов Е и С с N-ацетилцистеином не показали их кардиопротекторного эффекта. Так, эритропоэтин и илопрост защищают от кардиотоксических эффектов доксорубицина in vitro, не влияя на его противоопухолевую эффективность. Но их кардиопротекторные свойства еще должны пройти испытания in vivo. [15] Сообщалось, что при хронической сердечной недостаточности на работу сердца благотворно влияет лечение эритропоэтином [16]. Однако инъекции эритропоэтина также приводят к повышению уровня гематокрита, что увеличивает вязкость крови, следовательно, наращивается риск тромбоэмболических осложнений, что ограничивает его использование в клинической практике [17].

Липосомальные препараты. При исследовании, сравнивающем неинкапсулированный и инкапсулированный липосомами доксорубицин, не выявлено различий в скорости противоопухолевого ответа, общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования, но частота встречаемости сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка была ниже у пациентов, получавших лечение липосомальным доксорубицином. Больные, подвергшиеся такому лечению, имели более низкую вероятность других побочных эффектов, включая нейтропению, тошноту, рвоту и диарею [18]. В большинстве случаев, когда у пациентов появлялась кардиотоксичность от легкой до умеренной степени, сообщалось, что они получали предшествующую антрациклиновую терапию или были на схемах, которые включали трастузумаб, который усиливает кардиотоксичность, вызванную доксорубицином [19]. Тем не менее кардиотоксичность, наблюдаемая в случае применения липосомального доксорубицина, была значительно слабее, чем при применении доксорубицина. Таким образом, липосомальный доксорубицин безопаснее для сердечной мышцы. Однако из-за его высокой стоимости этот препарат широко не используется [20].

Дексразоксан. Отмечено, что введение дексразоксана одновременно с противоопухолевыми режимами может оказывать кардиопротекторное действие [21]. Некоторые авторы связывают кардиопротективный эффект этого препарата со способностью к уменьшению уровня внутриклеточного железа. Тем самым понижается индуцированная доксорубицином генерация свободных радикалов [21]. Однако в одном из исследований сообщалось о трех случаях, при которых у взрослых людей, проходивших химиотерапию в сочетании с дексразоксаном при раке молочной железы, развивался острый миелоидный лейкоз. В двух других исследованиях сравнивали дексразоксан с плацебо у детей с диагнозом «острый лимфобластный лейкоз», наблюдали за ними в течение пяти и десяти лет и не выявили различий в частоте вторичных злокачественных новообразований [22]. Тем не менее, учитывая его известные побочные эффекты, американское общество клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology) ограничило применение дексразоксана у взрослых пациентов. Данный препарат был одобрен только у пациентов с прогрессирующим или метастатическим раком молочной железы, которым требуется кумулятивная доза доксорубицина более 300 мг/м2 [23].

Бета-блокаторы. Кардиозащита, обеспечиваемая бета-блокаторами, по-видимому, связана с их антиоксидантными и антиапоптотическими свойствами. Так, карведилол продемонстрировал особые преимущества в снижении частоты антрациклин-индуцированной кардиомиопатии и сохранении систолической и диастолической функции. У детей карведилол ограничивал повышение уровня тропонина I и улучшал как показатели фракции укорочения, так и глобальной систолической функции [24]. Как сообщают Elitok и соавторы, у 40 пациентов с помощью применения карведилола удалось предотвратить нарушения сокращения сердечной мышцы после использования антрациклинов [25]. В аналогичной популяции профилактическое применение препарата не смогло предотвратить уменьшение ФВЛЖ >10%. При этом во всех случаях значение фракции выброса оставалось в пределах нормы и были отмечены более медленный рост уровня тропонина и сохранение диастолической функции. [26] Однако отмечено, что метопролол и эналаприл не обладают кардиопротективными эффектами. Период наблюдения составлял 31 месяц, пациенты получали метопролол, эналаприл либо плацебо. В результате в эхографических параметрах различий не наблюдалось, также у пациентов в разных группах в одинаковом соотношении возникала СН [27].

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина проявляют кардиопротекторные свойства, вероятно, снижая окислительный стресс и апоптоз [28]. При введении эналаприла в течение по крайней мере двух лет после прекращения химиотерапии у детей с индуцированной антрациклинами систолической дисфункцией не было выявлено никаких преимуществ [29]. Напротив, у взрослых, получавших высокие дозы антрациклинов, эналаприл предотвращал сердечную недостаточность и ухудшение параметров сердечной функции, таких как ФВЛЖ [30]. Исследования на мышах с блокировкой рецепторов ангиотензина II типа I показали, что доксорубицин не оказывает кардиотоксического эффекта и что введение блокаторов рецепторов ангиотензина может предотвратить дауноробуцин-индуцированную кардиомиопатию [28]. Также было показано, что валсартан предотвращает острое удлинение QT, диастолическую дилатацию левого желудочка и повышение уровня мозгового натрийуретического пептида в течение одной недели химиотерапии, при этом не влияя на показатели фракции выброса левого желудочка [29]. Для подтверждения этих эффектов требуются более длительные исследования с более продолжительным последующим наблюдением.

При назначении таких препаратов, как карведилол, эналаприл и иные, не стоит забывать об их антигипертензивных свойствах, поскольку многие пациенты могут быть гипотониками.

Эффективность бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) для профилактики кардиотоксичности антрациклинов оценивали в рандомизированном контролируемом исследовании. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛВ) значительно снизилась после химиотерапии в группе плацебо (контрольная группа) по сравнению с основной группой. Тем не менее в обеих группах ФВЛЖ оставалась выше 50% [31, 32]. Основным недостатком данного исследования была его краткосрочность – время наблюдения всего 5–6 месяцев.

Статины. Статины обладают антиоксидантными и противовоспалительными свойствами [33]. Эффект непрерывного лечения статинами у пациентов с раком молочной железы, получающих химиотерапию на основе антрациклинов, оценивали в одном клиническом исследовании. Оказалось, что пациенты, получавшие статины, имели более низкую частоту развития сердечной недостаточности [34]. В другом исследовании, у пациентов с нормальной ФВЛЖ до начала лечения антрациклинами, она оставалась неизменной в течение 6 месяцев при лечении аторвастатином. В контрольной группе этот показатель снижался на 8% [35].

Рассмотрев различные способы профилактики, нужно не забывать о том, что ни один из них не может быть использован абсолютно у всех пациентов, поскольку может иметь противопоказания или быть неэффективным в конкретной группе.

Тем не менее следует подчеркнуть, что до сих пор не существует убедительных доказательств эффективности фармакологической профилактики антрациклиновой кардиомиопатии, поэтому основной профилактической стратегией остается тщательная предварительная оценка состояния сердечно-сосудистой системы пациентов, которым показаны схемы, содержащие антрациклины; а также требуются соответствующий мониторинг, подбор и корректировка доз химиотерапии уже во время лечения.

Дальнейшие перспективы. В настоящее время проводится несколько клинических исследований, направленных на изучение различных терапевтических стратегий, фармакологических и нефармакологических, для профилактики антрациклиновой кардиомиопатии (табл. 2). Также необходимо изучить молекулярно-генетические предикторы антрациклиновой кардиомиопатии. По данным литературы, такие работы ведутся. Однако, прежде чем будут известны результаты, пройдет еще несколько лет.

Таблица 2

Клинические испытания способов профилактики антрациклин-опосредованной кардиотоксичности, проводимые в настоящее время.

Руководитель и номер в ClinicalTrials.gov

Тип испытания

Условия

Химиотерапевтические

средства

Вмешательство

Количество пациентов

Период наблюдения

Основной критерий эффективности

Планируемая дата окончания исследования

Meattini I

NCT02236806

Рандомизированное, фаза 3

РМЖ

Антрациклины и трастузумаб

Бисопролол в сравнении с рамиприлом,

бисопролол в сравнении с плацебо,

рамиприл в сравнении с плацебо

480

2 года

ФВ ЛЖ

Июль 2023 г.

Singh SP

NCT03934905

Рандомизированное, фаза 1, 2

РМЖ

Антрациклины

Сульфорафан в сравнении с плацебо

70

1 год

Изменения сердечной функции, регистрируемые с помощью 2D-ЭхоКГ

1 июня 2022 г.

Neilan TG

NCT02943590

 

Рандомизированное, фаза 2

Неходжкинская лимфома

Антрациклины

Аторвастатин в сравнении с плацебо

300

2 года

ФВ ЛЖ

Май 2022 г.

Anthony Yu

NCT02177175

 

Рандомизированное, фаза 2

HER2-положительный РМЖ

Антрациклины

Карведилол в сравнение с плацебо

90

1 год

ФВ ЛЖ

Июнь 2021 г.

Aidietiene S

NCT04030546

Рандомизированное, фаза 3

Онкозаболевания

Антрациклины

Ивабрадин в сравнении с плацебо

128

6 месяцев

Изменения глобальной продольной деформации

31 декабря 2020 г.

 

Заключение

Более длительная выживаемость пациентов, перенесших противоопухолевую терапию, и последующее увеличение частоты возникновения антрациклиновой кардиомиопатии требуют исследований и определения точных механизмов, приводящих к неблагоприятному влиянию на сердце, а также их профилактики. Кардиоонкология – это дисциплина, основанная на сотрудничестве между кардиологами и онкологами и направленная на скрининг, предотвращение или минимизацию риска сердечно-сосудистых осложнений, которые вызывают антрациклины. В то же время чрезмерная настороженность по поводу сердечно-сосудистой токсичности, которая у определенных групп пациентов не возникает, может подвергнуть онкологических больных риску недостаточного лечения опухолей и неблагоприятного исхода со стороны онкологического заболевания. Таким образом, несмотря на многочисленные исследования в области профилактических мер антрациклиновой кардиотоксичности, данная проблема остается нерешенной.

Существует множество способов профилактики антрациклиновой кардиомиопатии. Каждый из них имеет свои преимущества и недостатки (как было показано ранее в таблице 1). К сожалению, в данный момент нет единого плана по профилактике данного нежелательного явления. Дальнейшие исследования позволят разработать конкретные и обоснованные меры по их профилактике.

Финансирование осуществлялось в рамках государственного задания «Молекулярно-генетические предикторы сердечно-сосудистых осложнений у больных раком молочной железы, подвергнутых лекарственной терапии».