Несмотря на то что здоровье представляет собой системное явление, которое не имеет строгих базисных характеристик, поиск и установление критериев его оценки привлекают внимание исследователей на протяжении многих лет. В качестве решения этой задачи предлагается в том числе и конституциональный подход [1], несмотря на то, что понятие конституции до сих пор не является стандартным. В настоящее время существует более 100 определений конституции [2]. Многие из них объединяет обозначение конституции как взаимозависимого комплекса функциональных и морфологических свойств человека, в которые вносят вклад как наследственность, так и окружающая среда. В 2007 г. Всемирной организацией здравоохранения было дано определение конституции как понятия ориентальной медицины. Согласно нему конституция – это совокупность характеристик человека: структурных и функциональных, темперамента, адаптации к изменениям окружающей среды и подверженности болезням. Конституция относительно стабильна, частично генетически детерминирована и частично приобретена [3].
Внешним проявлением конституции выступает телосложение человека, которое как генетически детерминировано, так и подвержено влиянию внешней среды [4]. Существует множество методик для выделения конституционально обусловленных типов телосложения, но чаще всего применяются методики, использующие оценку внешних параметров тела человека и составляющих его компонентов: жирового, костного, и мышечного. Изучение соотношения указанных компонентов представляется весьма важным [5]. Морфологические признаки отличаются устойчивостью в разных расовых, этнических, территориальных, возрастных и половых группах взрослого населения [6].
Применение конституционального подхода эффективно и в изучении иммунной системы. Иммунные реакции детерминируются генетически и формируются под воздействием внешних факторов, определены врожденным и адаптивным иммунитетом. Научные исследования показали, что показатели иммунной реактивности связаны с конституциональными морфометрическими типами у разных этносов, например у русских [7] и якутов [8]. Иммунная система, которая призвана обеспечивать успешное взаимодействие организма с внешней средой, является особенно чувствительной к ее воздействию, так как находится в состоянии постоянного количественного и качественного изменения [9].
Состояние окружающей среды отражается в статистике онкологической заболеваемости. Неравномерность распространения онкологических заболеваний в различных регионах и изменение заболеваемости при миграции населения убедительно доказывают, что возникновение рака связано как с генетикой, так и с влиянием окружающей среды [10]. Неоднородность показателей заболеваемости раком и смертности от него характерна для всех этно-территориальных групп и этнических групп, в том числе населяющих Сибирь [11, 12].
Понимание того, как иммунная система влияет на развитие и прогрессирование рака, было одним из самых сложных вопросов в иммунологии. Мнение о роли иммунитета как борца с раковыми клетками сменилось пониманием его неоднозначности: иммунная система не только подавляет возникновение и рост опухоли, но также способствует прогрессированию опухолевого процесса [13].
Иммунологические исследования у онкологических пациентов, связанные с особенностями их телосложения, начинают привлекать все большее внимание исследователей. В онкологии изучение состава тела является сейчас одной из самых провокационных областей. Ее исследование предлагает огромные возможности для улучшения качества жизни и увеличения ее продолжительности у пациентов с раком [14].
Иммунологические исследования у онкологических пациентов, связанные с этническим конституционально обусловленным морфофенотипом, все еще малочисленны. Между тем изучение этнических наследственных и приобретенных особенностей иммунного реагирования пациентов важно для развития персонализированной медицины, результаты таких исследований могут с успехом переноситься в клинические онкологические практики. Население Республики Саха (Якутия), которое характеризуется разнообразным этническим составом, активной миграцией и в то же время длительной оседлостью, сохранением традиционного уклада жизни в условиях относительной изоляции, может служить достаточно удобной моделью для установления вклада наследственности и влияния окружающей среды в исследования рака.
Учитывая имеющиеся научные знания о наличии различий между этническими группами и внутри них в таких характеристиках, как конституциональные морфофенотипы, особенности иммунного реагирования и распространенность онкологических заболеваний, в публикуемой научной работе мы поставили задачу – обосновать актуальность и значение использования конституционального подхода в иммунологических исследованиях у пациентов с раком в этнических группах. Для ее решения мы изучили опубликованные научные исследования, в которых описана связь морфофункционального статуса с иммунным у онкологических пациентов и у здоровых людей; установили из исследований, какие из показателей компонентного состава тела имеют более тесную связь с иммунными показателями; на примере антропологических и иммунологических научных работ, а также исследований статистики рака, которые проводятся в Республике Саха (Якутия), показали наличие предпосылок для использования конституционального подхода в исследованиях иммунитета у онкологических пациентов с учетом этнической и (или) расовой принадлежности.
Поиск научных публикаций осуществлялся в поисковых интернет-источниках, а также в базе медицинских и биологических публикаций PubMed. Поисковые запросы включали слова: ethnicity, race, body composition, adipose tissue distribution, cancer, immunity. Источником местоположения интернет-поиска был г. Якутск, Республика Саха (Якутия). Дата поисковых запросов 16.07.2020 – 20.07.2020.
В результате анализа научной литературы, извлеченной нами из поисковых интернет-источников и PubMed, мы пришли к следующим выводам:
- у онкологических пациентов и у здоровых людей показатели иммунной системы связаны с особенностями их телосложения; с показателями иммунной системы в первую очередь связаны показатели жировой ткани, кроме уровня ее содержания, значение имеет также ее распределение в организме;
- научные исследования, которые посвящены связи иммунитета с особенностями телосложения у онкологических пациентов в этнических и расовых группах, обладают научной новизной, таких исследований крайне мало;
- научные исследования, которые проводятся в Республике Саха (Якутия), показывают имеющиеся предпосылки для использования конституционального подхода в исследовании иммунитета у онкологических пациентов в этнических и расовых группах.
Связь показателей иммунной системы с особенностями телосложения. Анализ научной литературы, посвященной связи морфофункционального статуса с иммунным у онкологических пациентов, показал, что в первую очередь с иммунными показателями связаны показатели жировой ткани и индекс массы тела (ИМТ). Но ИМТ не может применяться как ведущий критерий оценки рисков заболеваний. Несмотря на то что избыточный вес и ожирение являются уже установленными факторами риска развития рака, прогрессирования рака, связаны с характером ответа на лечение и исходами рака, при многих онкологических заболеваниях, включая лимфому, лейкоз, колоректальный, желудочный и почечный рак, более высокий ИМТ при диагностике не всегда связан с более высоким риском смертности, даже напротив – высокий ИМТ бывает связан с более благоприятным исходом [14]. Это явление получило название парадокса ожирения, который выявляется не только у онкологических пациентов [15]. Но парадокс частично устраняется в результате изменения методологии оценки компонентного состава тела, при которой для оценки избыточности веса определяется не только ИМТ, но и уровень содержания жировой ткани, ее распределение, поэтому авторы настаивают на изменении этого термина на «парадокс индекса массы тела» [16].
Исследователями также обсуждается целесообразность использования ИМТ как ведущего фенотипического маркера ожирения среди населения вне его расовой и этнической принадлежности. Исследования убедительно показывают, что, кроме ИМТ, должны учитываться уровень содержания жировой ткани и особенности ее распределения, которые в совокупности различаются в зависимости от расы и этнической группы. Различия в морфометрических параметрах, в том числе индексах, установлены между неиспаноязычными белыми, африканскими и мексиканскими американцами [17], между жителями Канады – аборигенами, китайского, европейского и южноазиатского происхождения [18], между инуитами Гренландии, кенийскими африканцами и европеоидами Дании [19], немцами, мексиканцами и японцами [20], жителями Якутии – европеоидного происхождения и коренным населением [21] и т.д.
Современные представления о жировой ткани, которая играет ключевую роль в гомеостазе липидов и глюкозы, на сегодняшний день дополнены знаниями о том, что она может осуществлять контроль метаболизма посредством различных иммунологических механизмов. Поскольку эти знания представляют новую область исследований, мы опишем их результаты в общих чертах. Канонические иммунные процессы состоят из раздельных этапов: наблюдение, распознавание, эффекторное действие и разрешение. За последнее десятилетие были обнаружены доказательства для каждой части иммунного ответа на пересечении иммунной системы с жировой тканью, где полученные результаты продолжают обеспечивать понимание пересечения метаболических и иммунных процессов [22]. Жировая ткань содержит лимфатические узлы. Секреция клеток лимфатических узлов на примере фактора некроза опухоли влияет на жировую ткань, причем, если жировая ткань окружает лимфатический узел, то это влияние наиболее сильное [23]. Наиболее распространенными иммунными клетками жировой ткани являются макрофаги, представляя более половины лейкоцитов в жировой ткани. При увеличении содержания жира в организме происходит накопление макрофагов в депо жировой ткани [24]. Факторы, секретируемые как преадипоцитами, так и макрофагами жировой ткани, участвуют в воспалительных реакциях на инфекцию. Исследована связь макрофагов с преадипоцитами, которая влияет на дифференциацию, выживание и пролиферацию и тех и других клеток [25]. Помимо макрофагов, в жировой ткани были идентифицированы другие иммунные клетки, включая: В-клетки [26], Т-клетки [27], нейтрофилы [28], эозинофилы [29] и тучные клетки [30]. Клеточный состав жировой ткани пластичен и регулируется как острыми, так и хроническими раздражителями, включая диету [30], воздействие холода [31], питание и голодание [32]. Наряду с количественными качественные характеристики иммунных клеток также связаны с особенностями жировой ткани. Иммунные клетки жировой ткани являются главными игроками в иммунометаболизме, они выполняют вспомогательные функции в диапазоне от апоптотического клиренса клеток до ремоделирования внеклеточного матрикса и ангиогенеза [33].
Ожирение резко изменяет микросреду жировой ткани множеством способов, включая индукцию фиброза и ангиогенеза, увеличение количества стволовых клеток и рост провоспалительных иммунных клеток. Считается, что, поскольку многие из этих изменений также напоминают сдвиги, наблюдаемые в микросреде опухоли, близость к жировой ткани может создавать благоприятную среду для развивающихся опухолей, обеспечивая критическую связь между ожирением и онкогенезом [34]. В результате онлайн поиска научных исследований по указанным выше ключевым словам платформой PubMed было выдано исследование, которое проводилось совместно у европейцев и южных азиатов, в ходе которого были выявлены 187 генетических локусов, ответственных за изменения в метилировании ДНК, связанных с показателями ИМТ, уровнем содержания и распределением жировой ткани [35].
Анатомическая близость к депо жировой ткани распространенных локализаций рака – рака груди и рака простаты – является одним из косвенных доказательств связи жировой ткани с возникновением и прогрессированием рака. Однако после стратификации по этнической принадлежности показатели ассоциации между рисками рака молочной железы и жировой тканью радикально меняются, остаются отрицательно значимыми только для африканцев и европеоидов при изменении для азиатских женщин на значимо положительные [36].
По нашему мнению, неоднозначность в результатах опубликованных научных работ в такой актуальной области, как иммунометаболизм у онкологических пациентов в разных этнических и (или) расовых группах, предлагает возможность для российской медицинской науки занять значительное место в этой области научных знаний, учитывая сложившуюся еще со времен СССР и признанную в мировом пространстве отечественную медицинскую школу конституциологии [1, 37].
Предпосылки для научных работ, использующих конституциональный подход в исследовании иммунитета у онкологических пациентов в Республике Саха (Якутия)
В Якутии научные исследования в области различий внутри этнических групп и между ними в таких характеристиках, как конституциональный морфофенотип, особенности иммунной реактивности и статистика онкологических заболеваний, имеют давние традиции.
В Республике Саха (Якутия) конституциональные антропологические и клинико-антропологические научные исследования активно и успешно ведутся с середины прошлого века до настоящего времени. В опубликованных научных работах показана связь между конституционально обусловленными особенностями телосложения и этнической принадлежностью, полом, возрастом, географией проживания, заболеваниями, биохимическими и гормональными показателями и иным в разных этнических группах [38, 39], внутри одной этнической (расовой) группы – якутской [40, 41] и европейского происхождения [42, 43], а также в смешанной по этническому составу [21, 44].
Научные работы, посвященные изучению особенностей иммунитета жителей Якутии, тоже имеют давнюю историю и убедительные результаты. В научных исследованиях установлены особенности иммунных показателей жителей Республики, которые связаны с этнической принадлежностью, полом, возрастом [45-47], географией проживания, состоянием окружающей среды [48].
Проведенные исследования, посвященные распространенности онкологических заболеваний на территории Республики, выявили значительные различия в статистических показателях рака. Различия также связаны с этнической принадлежностью, генетическим полиморфизмом, полом, возрастом, географией проживания и состоянием окружающей среды [49, 50].
Необходимо отметить, что исследований в этих областях медицинской науки, проведенных в Республике Саха (Якутия), значительно больше, чем удалось привести в качестве примера в этой научной публикации. Они успешно продолжаются и в настоящее время. Количество и качество научных исследований поддерживают центры фундаментальной медицинской науки – Якутский научный центр комплексных медицинских проблем и Северо-Восточный федеральный университет, ученые которых имеют прочные связи с российскими и зарубежными коллегами.
Проводя исследования на стыке этнических, антропологических и иммунологических областей знаний, мы сможем осуществить идентификацию уникальных и в то же время комплексных характеристик здоровья человека, что в конечном итоге позволит персонализированно бороться с раком на всех его стадиях.
Заключение. Использование конституционального подхода в иммунологических исследованиях у онкологических пациентов в этнических группах, важное для персонализированной медицины, является актуальным. Исследования в этом направлении обладают научной новизной. В России на примере Республики Саха (Якутия) имеются предпосылки для их проведения.