Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

MOLECULAR MECHANISMS OF CORRECTION OF CARDIOTOXIC EFFECTS OF ANTHRACYCLINS BY CARDIOPROTECTORS

Tursunova N.V. 1 Klinnikova M.G. 1 Babenko O.A. 1 Lushnikova E.L. 1
1 Institute of Molecular Pathology and Pathomorphology, Federal State Budget Scientific Institution «Federal Research Center of Fundamental and Translational Medicine»
Treatment of malignant neoplasms with anthracycline antibiotics in some cases is accompanied by structural and functional disorders of the heart muscle, leading to the development of cardiomyopathies, heart failure and other cardiac complications. Cardiomyocytes are susceptible to the cytotoxic effect of anthracyclines due to some features of their physiology. The review discusses the main mechanisms of myocardial damage by cytostatics of this group, causing a violation of the DNA structure and the initiation of oxidative stress reactions. Modern therapy of anthracycline cardiomyopathies employs various methods, including the use of agents with cardioprotective activity. For this purpose, drugs of different drug groups are currently used: complexon dexrazoxane, HMG-CoA reductase inhibitors (statins), beta-blockers, angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin blockers and metabolic drug phosphocreatine. Liraglutide, which reduces insulin resistance and is recommended for the treatment of type 2 diabetes, is positioned as a new cardioprotector in the literature. The effect of the selected pharmaceuticals on the molecular cascades of intracellular signaling of cardiomyocytes and the main molecular targets, as well as possible adverse effects, are shown. The greatest prospect, according to the authors, are drugs that exhibit a complex cardioprotective and antitumor effect. Knowledge of the basic mechanisms for the development of anthracycline cardiotoxicity and ways to correct them with cytoprotectors will allow timely application of the necessary measures to prevent and treat the adverse effects of antitumor therapy, as well as predict the direction of the scientific search for new drugs with a given activity.
cardiomyopathy
doxorubicin
atorvastatin
structural changes
total cardiomyocyte number

Цитотоксические эффекты противоопухолевых препаратов, в том числе антрациклиновых антибиотиков, затрагивают не только злокачественные, но также в той или иной степени все остальные клетки организма в зависимости от их восприимчивости [1]. Известно, что в первую очередь подвержены повреждению и гибели быстро пролиферирующие клетки, в дифференцированных же клетках с низкой митотической активностью, например кардиомиоцитах, эти процессы должны быть выражены в меньшей степени. Но в то же время кардиомиоциты оказываются более чувствительны к оксидативному стрессу, чем опухолевые клетки [2]. Это является причиной возникновения как острых, быстро проходящих после отмены противоопухолевого агента, так и хронических нарушений сердечной деятельности, развивающихся через несколько недель или месяцев после окончания лечения без выраженных клинических проявлений и характеризующихся в конечном итоге устойчивой кардиомиопатией, которая часто приводит к сердечной недостаточности.

Цели работы: анализ источников литературы, посвященных современным представлениям о токсическом повреждении миокарда после лечения антрациклиновыми антибиотиками и возможности коррекции этого состояния лекарственными препаратами с кардиопротекторным действием; характеристика молекулярных механизмов фармакологического действия антрациклинов и основных групп кардиопротекторов, рекомендованных в терапии последствий противоопухолевой терапии, оценка их влияния на некоторые стороны метаболизма сердца.

Молекулярные механизмы кардиотоксических эффектов антрациклинов. Инициация процессов свободнорадикального окисления является одной из главных причин нарушения структурно-функциональной активности клеток при воздействии антрациклинов (доксорубицина, актиномицина, митомицина и др.) [3]. Например, доксорубицин усиливает экспрессию мРНК NAD(P)Н-оксидазы и самого фермента, активируя G-белок Rac1, компонент комплекса NAD(P)H-оксидазы [4]. Благодаря деятельности NAD(P)H-оксидазы образуется реактивный семихинон-радикал антрациклинов, который после взаимодействия с молекулярным кислородом и ионами железа или меди продуцирует супероксидный и гидроксильный радикалы, пероксинитрит и другие активные молекулы, генерирующие реакции оксидативного и нитрозативного стресса [5]. Продукция NAD(P)H-оксидазой активных форм кислорода стимулирует нижестоящий сигнальный путь JNK/ERK/NF-кB и вызывает апоптоз кардиомиоцитов [6]. Одновременно антрациклиновые антибиотики угнетают экспрессию генов антиоксидантных ферментов восстановления глутатиона из его окисленной формы, что приводит к накоплению окисленного и уменьшению восстановленного глутатиона, а затем к снижению активности глутатионредуктазы и глутатионтрансферазы [7]. Другой путь реализации цитотоксического действия антрациклинов связан с интеркаляцией его молекулами азотистых оснований смежных участков спирали ядерной и митохондриальной ДНК, что приводит к разрывам, ингибированию топоизомераз IIа и IIb и блокаде временных комплексов ДНК с топоизомеразами, необходимых для процессов синтеза, репликации и репарации ДНК. В обоих случаях непосредственно в геномном материале также возникают свободные радикалы и запускается каскад реакций внутриклеточных сигнальных и метаболических путей, приводящих к гибели части клеток и серьезным нарушениям в работе органов и систем [8]. Свободнорадикальное окисление и апоптоз моноцитов и макрофагов вызывают появление в крови провоспалительных цитокинов, γ-интерферона и С-реактивного белка (СРБ), которые вместе с активными формами кислорода стимулируют провоспалительный Toll-подобный рецептор-4 (TLR4), угнетают продукцию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и его рецептора (VEGFR2), вазодилатирующего фактора монооксида азота (NO), увеличивают синтез и секрецию эндотелина-1 (ЕТ-1), тем самым провоцируя структурно-функциональные нарушения эндотелия и развитие синдрома эндотелиальной дисфункции, индуцируют миокардиальные матриксные металлопротеиназы (ММРs) [9–12]. Антрациклины ингибируют β-окисление длинноцепочечных жирных кислот, и это приводит к накоплению в цитоплазме кардиомиоцитов недоокисленных форм жирных кислот, ингибированию АТФ-синтетической функции митохондрий и истощению сердечного пула АТФ. Процессу содействует дефицит переносчиков электронов – цитохрома С и убихинона. Кроме того, значительно снижается поглощение глюкозы вследствие ослабления процессов окисления и блокады транспортеров глюкозы GLUT-1 и GLUT-4, обеспечивающих ее поступление в клетки [13].

Повышенная чувствительность кардиомиоцитов к окислительному стрессу может быть связана с тем, что (1) в них при неблагоприятных воздействиях усиливается экспрессия митохондриальной NAD(P)H-оксидазы, инициирующей реакции свободнорадикального окисления непосредственно в митохондриях с последующим развитием неспецифической мембранной проницаемости, потерей мембранного потенциала, разобщением окислительного фосфорилирования и ингибированием биоэнергетических процессов; (2) в митохондриальной ДНК, в отличие от ядерной, отсутствует защитный комплекс хроматина в виде гистоновых белков и интронов, поэтому она имеет ограниченную способность к восстановлению, быстро накапливает окисленные аддукты, теряет физиологические функции и запускает реакции апоптоза; (3) миокард имеет низкое содержание антиоксидантных ферментов глутатионпероксидазы, каталазы и супероксиддисмутазы (в отличие, например, от печени или почек); (4) сердечная изоформа митохондриальной креатинкиназы более чувствительна к антрациклинам, и это способствует быстрому угнетению креатинактивируемого дыхания митохондрий [5, 14, 15].

Проблема преодоления антрациклиновой кардиотоксичности включает различные терапевтические подходы: внедрение новых, менее токсичных антрациклиновых производных, заключение цитостатиков в липосомы и другие системы доставки, комплексы с полисахаридами, лечебные комбинации с кардиопротекторами. В настоящее время среди средств с кардиопротекторной активностью с этой целью используются препараты нескольких фармацевтических групп [16, 17].

Кардиопротекторное действие дексразоксана. Официально разрешенным кардиозащитным препаратом для предупреждения доксорубициновой кардиомиопатии признан дексразоксан (ICRF-187) – комплексон, хелатор ионов железа и меди, вытесняющий железо из комплексов с доксорубицином и таким образом гасящий свободнорадикальное окисление. Дексразоксан предотвращает вызванное доксорубицином повреждение сердца in vivo и in vitro путем снижения апоптоза кардиомиоцитов. Установлено, что дексразоксан подавляет доксорубицин-активируемый сигнальный путь p38 МАРК/NF-κB и одновременно способствует активации внутриклеточных сигнальных путей протеинкиназ Akt и Erk 1/2, направленных на выживаемость клеток. Дексразоксан стимулирует экспрессию гипоксией индуцируемых факторов транскрипции HIF-1a и HIF-2a, активирующих антигипоксантные гены, которые способствуют выживанию кардиомиоцитов в условиях низкой концентрации кислорода. Показано, что дексразоксан участвует в регуляции экспрессии каскада miR-17-5p/PTEN. Известно, что микроРНК-17-5p (miR-17-5p), регулятор G1/S фазы клеточного цикла, проявляет цитопротекторные свойства, воздействует на апоптоз через ген PTEN [18]. На некоторых моделях доксорубицин-индуцированной кардиомиопатии у лабораторных животных было показано, что дексразоксан взаимодействует с поли(АДФ-рибоза)-мономерами, действуя как ингибитор поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP). Ингибирование этого фермента улучшало сердечную функцию и снижало смертность без изменения противоопухолевой активности доксорубицина [19].

Дексразоксан может играть роль каталитического ингибитора для топоизомеразы II и кратковременно блокировать комплекс топоизомеразы с ДНК, при этом не вызывая разрывов цепи ДНК. Поскольку раковые клетки демонстрируют повышенную экспрессию топоизомераз и более высокий уровень метаболизма железа, то такие двойные ингибиторы, как дексразоксан, могут иметь преимущества в качестве одновременно цитопротекторов и противораковых агентов [20]. В то же время имеются отдельные сведения о том, что дексразоксан снижает противоопухолевое действие антрациклинов или даже провоцирует рецидивы некоторых злокачественных процессов, хотя эти данные противоречивы и признаются не всеми авторами [1, 17, 21]. Таким образом, несмотря на кардиопротекторное и, возможно, противоопухолевое действие, в настоящее время эффект дексразоксана нуждается в верификации.

Кардиопротекторное действие статинов. Препараты из группы статинов (аторвастатин, ловастатин и др.) считаются наиболее перспективными в качестве средств коррекции побочного кардиотоксического действия антрациклинов, они подтвердили способность предупреждать антрациклин-опосредованную кардиотоксичность и снижать риск развития сердечной недостаточности в экспериментах и ограниченных клинических исследованиях [22, 23]. Известно, что статины улучшают состояние и прогноз больных с различными нарушениями в сердечно-сосудистой системе (такими как ишемическая болезнь сердца, нестабильная стенокардия, склероз коронарных артерий и др.) [24]. Их основное гиполипидемическое действие определяется ингибированием 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) и последующей блокадой мевалонатного пути синтеза холестерина в гепатоцитах. Кроме того, статины посредством угнетения синтеза других производных мевалоната (фарнезилпирофосфата и геранилгеранилпирофосфата) подавляют посттрансляционную модификацию и транслокацию из цитозоля в клеточную мембрану ряда белков, в том числе членов семейств малых G-протеинов (Rho, Ras, Rac и др.), которые через передачу внутриклеточных стимулов митоген-активируемым протеинкиназам (МАРК) и факторам транскрипции участвуют в регуляции роста, пролиферации, дифференцировки, апоптоза и других клеточных процессах [25]. Ингибируя Raс-1, статины снижают экспрессию и активности NAD(Р)H-оксидазы, каталазы, СОД в сердце, что обусловливает антиоксидантный эффект. Опосредованно за счет активации каталазы и снижения гиперпродукции перекиси водорода статины стимулируют фосфорилирование Akt и улучшают выживаемость клеток через антиапоптотический путь PI3K/Akt [26].

Влияние статинов на Raс1-регуляцию метаболических путей способствует снижению активности ММРs и уровня маркеров воспаления СРБ, IL-2, IL-6, IL-8, IL-18, подавлению фосфорилирования p38 MAPK и ERK1/2, экспрессии TNF-α, TLR4 и сигнального пути TLR4/Myd88/NF-κB, что сопровождается улучшением сократительной способности миокарда у пациентов с хронической сердечной недостаточностью различной этиологии, препятствует доксорубицин-индуцированному повреждению ДНК в условиях блокады комплекса топоизомеразы II и ДНК [22, 27–29]. В эксперименте аторвастатин значительно стимулировал высвобождение VEGF в кардиомиоцитах за счет подавления реакций оксидативного стресса и стимуляции продукции NO эндотелиальной NO-синтазой (еNOS), одного из компонентов сигнального пути VEGF/NO, блокировал развитие гипертонии у лабораторных животных [25, 30]. Также статины посредством аллостерического взаимодействия с сайтом домена αL1 интегрина α1β1 (LFA-1), рецептора молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1), могут подавлять гиперэкспрессию клеточных молекул адгезии, участвовать в процессах адгезии клеток и воспаления [31].

Кардиопротекторное действие статинов может реализовываться посредством аутофагии, например в ишемизированном миокарде. В частности, механизм аторвастатиновой аутофагии обусловлен уменьшением кальцификации клеток гладкой мускулатуры сосудов при подавлении пути β-катенина [32]. Известна способность статинов вызывать апоптоз и аутофагию в клетках некоторых видов рака, ингибировать пролиферацию опухолевых клеток и ангиогенез [33, 34]. К тому же статины сенсибилизируют опухолевые клетки лабораторных грызунов к химиотерапии, что в перспективе может служить обоснованием для назначения статинов в комплексе с антрациклиновыми антибиотиками с целью повышения эффективности последних [35]. Возможно, одним из объяснений синергизма антрациклинов и статинов при противоопухолевом действии является разнонаправленная способность обоих влиять на антиапоптотический сигнальный путь NF-κB [36].

Побочным действием статинов является развивающийся в некоторых случаях синдром рабдомиолиза, возможно, вызванный блокадой мевалонатного синтеза убихинона или генетическими полиморфизмами, определяющими чрезмерное накопление статинов в мышечной ткани [37]. Другими неблагоприятными факторами являются статин-индуцированное усиление толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность, повышение уровня инсулина натощак и гликированного гемоглобина HbA(1с), особенно у больных сахарным диабетом 2-го типа [38], что также можно объяснить угнетением синтеза убихинона и снижением Rac1-зависимой экспрессии GLUT-4 [39].

Вышеизложенное позволяет заключить, что статины воздействуют на оба основных механизма развития кардиотоксичности антрациклинов – повреждение ДНК и окислительный стресс – и могут усиливать противоопухолевое действие антрациклинов. При этом следует учитывать возможные неблагоприятные последствия приема статинов у некоторых категорий пациентов.

Кардиопротекторное действие бета-адреноблокаторов. Бета-адреноблокаторы относят ко второму после статинов – основному классу препаратов для пациентов с кардиомиопатией, индуцированной химиотерапией [40]. Бета-адреноблокаторы (карведилол, атенолол и др.) являются конкурентными антагонистами связывания катехоламинов с бета-адренорецепторами и наиболее эффективными средствами вторичной профилактики после перенесенного острого инфаркта миокарда. Они снижают желудочковую аритмию и стенокардию, артериальное давление, сердечный выброс, оказывают антиоксидантное, противоишемическое и антиангинальное действие. В основе этих эффектов лежит стимуляция рецепторов, ассоциированных с Gs-белком, что приводит к активации гуанилатциклазы и, соответственно, росту содержания циклического GMP, активации аргинин/нитроксидной системы в клетках эндотелия и протеинкиназы G, что сопровождается блокадой части кальциевых каналов L-типа и снижением содержания Са2+ в кардиомиоцитах, уменьшением активности Akt и ERK1/2 [41]. Показано, что небиволол снижает апоптоз клеток, отложение внеклеточного матрикса, предотвращает дезадаптивную активацию eNOS/iNOS и экспрессию TNF-α в миокарде лабораторных животных, длительно получавших доксорубицин, снимает антрациклин-опосредованное подавление экспрессии гена SERCA2 в клетках миокарда [40, 42]. В литературе отмечено, что бета-адреноблокаторы проявляют прямое или опосредованное негативное влияние на синтез VEGF и угнетают неоангиогенез в некоторых злокачественных новообразованиях, что может способствовать усилению стандартного противоопухолевого лечения [43].

Кардиопротекторное действие ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Еще две группы лекарственных препаратов – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) – назначаются в качестве средств защиты сердечно-сосудистой системы при воздействии антрациклинов [16, 44]. Окислительный стресс приводит к повышению уровня ангиотензина II, который является мощным ингибитором нейрорегулина-1 (NRG-1) и кардиозащитного сигнального пути NRG-1/HER, активатором NAD(P)H-оксидазы. Применение иАПФ (эналаприл, каптоприл и др.)/БРА (валсартан, лозартан и др.) способствует уменьшению образования ангиотензина II, деградации брадикинина, калликреина и субстанции Р, активации NO-эргической системы, что в комплексе обусловливает вазодилатацию, снижение сосудистого сопротивления и давления в желудочках, улучшение функции эндотелия, уменьшение пролиферации. Антагонисты рецепторов ангиотензина II предотвращают процессы сердечно-сосудистого ремоделирования, воздействуя на тирозинкиназы ERK-1/2, JAK2, р38 МАРК по Rac1-зависимому механизму, участвуют в Са2+-гомеостазе [45, 46].

Однако кардиопротекторный эффект бета-блокаторов и ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на фоне противоопухолевой терапии не постоянен [1, 47]. Ингибиторы АПФ чаще других препаратов вызывают ангионевротический отек верхних дыхательных путей, могут увеличивать уровень калия и креатинина в крови, вызывать анемию, гипотонию, нефротический синдром [48]. Существенным недостатком бета-блокаторов и блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы является снижение артериального давления, не всегда оправданное у разных групп пациентов с кардиомиопатиями.

Кардиопротекторное действие фосфокреатина. Среди препаратов с метаболическим типом действия внимание специалистов в данном аспекте привлекает фосфокреатин (креатинфосфорная кислота, креатинфосфат) – аналог физиологического макроэрга, участвующего в быстром синтезе АТФ путем переноса фосфатной группы на АДФ. Препарат способствует замедлению деградации АТФ и фосфокреатина в клетках миокарда и его регенерации, сохраняет структуру клеточных органелл, уменьшает зону некроза при инфаркте миокарда, снижает риск развития ишемии и аритмии, оказывает положительное действие в условиях интоксикации миокарда изопреналином, тироксином, эметином, п-нитрофенолом; есть сведения о применении его в лечении кардиомиопатии, вызванной противоопухолевой терапией. Фосфокреатин угнетает активацию сигналинга TGF-β и пути ERK1/2 и NF-κB в кардиомиоцитах [49]. Противопоказанием для применения фосфокреатина является хроническая почечная недостаточность, в высоких дозах он влияет на кальциевый гомеостаз и обмен пуринов, имеет место тенденция к снижению артериального давления благодаря влиянию на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Возможность применения препарата в условиях антрациклиновой кардиомиопатии в настоящее время изучается.

Кардиопротекторное действие лираглутида. Еще один препарат – лираглутид, аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 инкретина, стимулятор секреции инсулина, проявил в эксперименте кардиопротекторное действие в условиях доксорубициновой кардиомиопатии. Лечение лираглутидом повышало активности СОД, AMP-зависимой протеинкиназы, Akt и способствовало понижению уровней малонового диальдегида, IL-6, TNF-α, GSK3β, TGF-β1 и каспазы-3, ослабляло выраженность воспаления и некроза, повышало экспрессию антиапоптотического белка Bcl-2. Полученные данные позволяют предположить, что лираглутид может представлять интерес в качестве средства для лечения кардиотоксичности, вызванной антрациклинами, но для подтверждения этого вывода необходимы дополнительные исследования [50].

Таким образом, среди разрешенных лекарственных препаратов, способных купировать развитие антрациклиновой кардиомиопатии, наиболее перспективными на сегодняшний день представляются малотоксичные вещества, предупреждающие дисфункцию миокарда и сохраняющие эффективность антинеопластической терапии, возможно, усиливающие ее. На основании вышеизложенного предпочтение может быть отдано препаратам, подобным комплексону дексразоксану и ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы, обладающим сочетанным кардиопротекторным и противоопухолевым действием, хотя они не лишены побочных эффектов, либо аналогам естественных метаболитов, таких как фосфокреатин и лираглутид, исследования которых в кардиоонкологии только начаты. Поскольку стандарты лечения и выбора стратегии в этом комплексном разделе медицины еще разрабатываются, важны глубокий анализ маркеров внутриклеточных сигнальных и метаболических путей и адекватная интерпретация их совпадения с клиническими проявлениями заболевания. Новые исследования в этом направлении позволят проводить раннюю диагностику, что может быть жизненно важно именно при необратимом структурном повреждении кардиомиоцитов, характерном для антрациклинов, и осуществлять прогноз отдаленных последствий противоопухолевой терапии.