Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Нейрокожные синдромы представляют собой широкую группу наследственных расстройств, для которых характерны прежде всего гамартозные поражения кожи, центральной и периферической нервной системы, органа зрения и внутренних органов [1, 2]. Первоначально три заболевания (нейрофиброматоз – НФ1, туберозный склероз – ТС и цереброретиновисцеральный ангиоматоз – ЦРА) описал голландский офтальмолог Ван дер Хуве как «факоматоз» (от греч. phakos – «чечевица, пятно»), чтобы выделить «чечевицеобразные» поражения, которые он наблюдал в этой группе расстройств. Позже он расширил список, включив в него энцефалотригеминальный ангиоматоз (ЭТА), или синдром Штурге–Вебера, который не характеризовался развитием факом, гамартом, и этот термин стал неуместным [3]. Синдром атаксии-телеангиэктазии был добавлен в 1941 г. [4], и со временем в литературе было описано более 60 форм НКС [5]. Первоначально считалось, что НКС происходят из эктодермы, хотя сосудистые аномалии, наблюдаемые при ЭТА, происходят из мезодермы. В настоящее время многие молекулярные и клинические патологические особенности поддерживают концепцию, согласно которой аномальное образование, миграция или дифференцировка клеток нервного гребня являются ведущим звеном в патогенезе этих синдромов [6]. Клетки нервного гребня формируются из эмбриональной эктодермы и создают разнообразную популяцию клеток, включая структуры эктодермального происхождения (Шванновские клетки периферической нервной системы и ганглиев заднего спинномозгового корешка) и мезодермального происхождения (меланоциты, жировая и соединительная ткань). Наличие черепно-лицевых аномалий, ангиом и поражения кожи мезодермального происхождения, характерных для многих НКС, свидетельствует об общности патогенеза [6, 4].

Особенности эмбриогенеза глаза заключаются в том, что он является частью головного мозга, вынесенной за его пределы. В период внутриутробного развития зачаток глазного яблока обособляется в конце 2-й недели, когда зародышевая пластинка состоит из трех слоев: эктодермы, мезодермы и энтодермы – и имеет уплощенную чечевицеобразную форму. Глазные ямки у зародыша человека возникают из эктодермальной бороздки, из которой затем развиваются мозговые пузыри и формируется головной мозг [7]. Таким образом, особенности эмбрионального развития органа зрения и ЦНС побудили нас исследовать взаимосвязь поражения органа зрения и ЦНС у пациентов с мезодермальными и эктодермальными формами НКС.

Цель: анализ частоты встречаемости поражения глаз у пациентов с мезодермальными и эктодермальными формами наследственных нейрокожных синдромов с поражением центральной нервной системы.

Материалы и методы исследования

Исследование проведено на базе неврологического центра эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники и кафедры медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России и в рамках договоров о совместных научных исследованиях с кафедрой глазных болезней института последипломного образования Самарского государственного медицинского университета и Национальным медицинским исследовательским центром психиатрии и неврологии им. Бехтерева (г. Санкт-Петербург). Проведенное исследование одобрено этическим комитетом КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России (протокол № 64/2015 от 23.09.2015 г.).

Критерии включения: лица женского и мужского пола с верифицированным диагнозом наследственного НКС. Критерии исключения: неуточненный диагноз НКС; фенокопии наследственных НКС; нежелание пациентов выполнять протокол исследования или диагностические процедуры в рамках настоящего исследования. Нами были активно обследованы пациенты с ранее и впервые установленным диагнозом НКС, а также проведено обследование родственников пациентов с НКС первой и второй линии родства. Все пациенты, включенные в настоящее исследование, или их родители/опекуны подписывали добровольное информированное согласие. Пациенты не получали вознаграждения за участие в настоящем исследовании. За период с 2015 по 2018 гг. обследован 51 пациент с НКС. Возраст пациентов в общей выборке варьировал от 3 месяцев до 80 лет, медиана возраста составила 19 [7;36] лет. Офтальмологическое обследование включало: визометрию (проектор знаков Huvitz CCH – 3100, Korea), рефрактометрию (авторефрактометр Huvitz HRK – 7000, Korea); экзофтальмометрию (зеркальный экзофтальмометр Гертеля); биомикроскопию (щелевая лампа Huvitz HS – 5500, Korea); прямую офтальмоскопию (ручной электрический офтальмоскоп Heine NT 300, Germany) и обратную офтальмоскопию (бесконтактная асферическая линза для осмотра глазного дна Ocular standart D90, USA); гониоскопию (контактная линза Гольдмана, Ocular, USA); компьютерную периметрию (анализатор поля зрения Peritest – 300, Россия); измерение внутриглазного давления (контактный тонометр Маклакова); определение порога электрочувствительности зрительного анализатора («Эсом-Комт», Россия); зрительные вызванные потенциалы (ЗВП) на вспышку и реверсию шахматного паттерна («Нейро-МВП», Роcсия); спектральную оптическую когерентную томографию (по показаниям); снимок глазного дна (Visucam 500, Carl Zeiss Meditec AG, Germany). Все пациенты осмотрены дерматологом и неврологом; для уточнения характера поражения ЦНС наблюдаемым пациентам проводились магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с мощностью 1,5–3,0 Тесла по протоколу НКС (факоматозам) и (по показаниям) компьютерная томография (КТ) головного мозга.

В зависимости от формы НКС общая выборка была разделена на 2 группы: 1-я группа – пациенты с эктодермальными формами НКС; 2-я группа – с мезодермальными формами НКС. В рамках настоящего исследования обследованы 38 (75%) пациентов с эктодермальными и 13 (25%) пациентов с мезодермальными формами НКС (табл. 1).

Таблица 1

Число пациентов при эктодермальных и мезодермальных формах нейрокожных синдромов

В группу 1 включены: НФ1, или болезнь Реклингхаузена (21 случай); ТС, или болезнь Бурневилля–Прингла (15 случаев); синдром базальноклеточного невуса (СБН), или синдром Горлина–Гольтца (2 случая). Возраст пациентов в 1-й группе варьировал от 3 месяцев до 80 лет. Медиана возраста пациентов составила 16 [7;33] лет. Во 2-ю группу включены: ЭТА, или синдром Штурге–Вебера (8 случаев); ЦРА, или синдром Гиппеля–Линдау (4 случая); гипертрофическая гемангиоэктазия (ГГЭ), или синдром Клиппеля–Треноне–Вебера (1 случай). Возраст пациентов в группе 2 варьировал от 6 месяцев до 66 лет. Медиана возраста составила 27 [8;40] лет. Все пациенты ранее наблюдались у невролога на базе неврологического центра эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого по поводу НКС и имели уточненный диагноз на основании комплексного неврологического нейрорадиологического и дерматологического исследования, однако комплексное офтальмологическое исследование было выполнено им впервые в рамках настоящего исследования.

Результаты исследования и обсуждение. Специфические офтальмологические признаки у пациентов с эктодермальными НКС были выявлены в 71% случаев (табл. 2). У пациентов с НФ1 диагностирована следующая патология органа зрения: 81% (17 случаев) – меланоцитарная гамартома радужки (узелки Лиша); 24% (5 случаев) – глиома зрительного нерва; 4,7% (1 случай) – аплазия крыла клиновидной кости с деформацией глазницы. У пациентов с ТС выявлены: 53% (8 случаев) – очаги гипопигментации сетчатки; 33,3% (5 случаев) – ретинальная гамартома; 13,3% (2 случая) – фиброма век; 13,3% (2 случая) – компрессионная атрофия зрительного нерва на фоне окклюзионной гидроцефалии, ассоциированной с субэпендимальной астроцитомой (СЭГА); 6,7% (1 случай) – сегментарная гипопигментация радужки. У 1/2 (50%) пациента с СБН диагностирована двухсторонняя эпиретинальная мембрана.

Специфические офтальмологические проявления у пациентов с мезодермальными формами НКС выявлены в 53,8% случаев (табл. 2). У пациентов с ЭТА диагностировано: 75% (6 случаев) – гемангиома кожи век; 41,6% (4 случая) – ангиопатия сетчатки; 16,7% (2 случая) – вторичная глаукома; 12,5% (1 случай) – гемангиома хориоидеи, осложненная отслойкой сетчатки и резким снижением остроты зрения у 3-летнего ребенка. В то же время у пациентов с ЦРА специфического поражения органа зрения в ходе настоящего исследования не выявлено.

Таблица 2

Уровень поражения при эктодермальных и мезодермальных формах нейрокожных синдромов у наблюдаемых пациентов

Также нами проанализирована фоновая специфическая патология ЦНС при эктодермальных и мезодермальных формах НКС у наблюдаемых детей и взрослых с поражением органа зрения. Из группы исследования были исключены пациенты, которые не прошли нейрорадиологическое исследование по протоколу НКС, а имели только скрининговое нейрорадиологическое исследование головного мозга однократно в жизни и воздерживались по тем или иным причинам от повторного расширенного нейрорадиологического исследования, что не позволяло нам с большей долей вероятности уточнить или опровергнуть наличие специфической для рассматриваемых НКС структурной патологии головного мозга.

В результате из общей выборки для последующего углубленного анализа исключены 12 из 51 (23,5%) случая. Далее нами проанализированы 39 из 51 (76,5%) случая НКС у пациентов, прошедших полное неврологическое нейрорадиологическое, дерматологическое и офтальмологическое исследование, в том числе: 71,8% (28 случаев) с эктодермальными НКС; 28,2% (11 случаев) с мезодермальными НКС. Среди пациентов с эктодермальными НКС специфическое поражение головного мозга на момент проведения настоящего исследования было выявлено в 89,3% (25/28), а специфические офтальмологические проявления – в 71,4% (20/28) случаев. У 20 из 25 пациентов со специфическим поражением ЦНС, ассоциированным с рассматриваемой патологией, наблюдалось поражение органа зрения. У пациентов с эктодермальными формами, имеющих специфическую для НКС патологию глаза, можно предполагать специфическое структурное поражение головного мозга в 80% случаев.

Среди пациентов с мезодермальными формами НКС поражение ЦНС выявлено в 81,8% (9 случаев), а специфические офтальмологические проявления – в 54,5% (6 случаев). Таким образом, у 6/9 пациентов, имеющих специфическую для НКС патологию органа зрения, можно предполагать специфическое структурное поражение головного мозга в 66,6% случаев.

Проведенное исследование свидетельствует о том, что настороженность у офтальмолога в случае выявления специфического для НКС поражения органа зрения должна быть выше при эктодермальных формах по сравнению с мезодермальными (80% против 66,6%), когда врач-офтальмолог может иметь веские основания направить пациента на нейрорадиологическое исследование головного мозга по протоколу факоматозов и на консультацию невролога. Нами выявлена статистически значимая прямая корреляционная зависимость между специфическим поражением органа зрения и специфическим поражением ЦНС у пациентов с эктодермальными формами НКС (р=0,01709), в то время как статистически значимая ассоциация в случае мезодермальных форм НКС не выявлена (р>0,05) (табл. 3). Однако это может быть обусловлено малым объемом подвыборки пациентов с мезодермальными формами НКС, которые согласились принять участие в настоящем исследовании и прошли полное исследование по протоколу диагностики НКС.

Таблица 3

Взаимосвязь между специфическим поражением органа зрения и поражением центральной нервной системы у наблюдаемых пациентов с нейрокожными синдромами

Заключение. Активный офтальмологический скрининг с включением современных инструментальных методов диагностики патологии органа зрения свидетельствует о том, что специфическая для НКС патология органа зрения сопутствует специфическому поражению ЦНС и встречается более чем в 50% случаев. Полученные нами результаты объясняют необходимость персонализированного подхода и повышения эффективности офтальмологической диагностики и ее преемственности при диспансерном наблюдении пациентов с рассматриваемой патологией у офтальмолога и невролога.