У пациентов с воспалительными ревматическими заболеваниями, одним из которых является ревматоидный артрит (РА), наличие почечной патологии оказывает значительное влияние на качество жизни и прогноз основного заболевания, а также ведет к увеличению расходов на госпитальное лечение осложнений нарушений функции почек [1, 2].
Распространенность заболеваний почек у больных РА по данным различных исследований находится в широких границах (от 5% до 60%) и зависит не только от используемых критериев оценки почечной патологии, но и от множества факторов, оказывающих как непосредственное, так и опосредованное влияние на развитие почечной дисфункции и повышение риска развития хронической болезни почек (ХБП). Так, хроническое воспаление и аутоиммунные заболевания относятся к модифицируемым факторам риска развития ХБП, а протеинурия, анемия, оксидативный стресс и другие «почечные» факторы сердечно-сосудистого риска оказывают все более значимое влияние при нарастании степени снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [3]. По данным Masako K. и соавт., стойкое повышение уровня СРБ (измерения проходили в 6-месячный период) у больных РА является независимым предиктором частоты развития ХБП (отношение рисков 3,0; СI 95%, 1,23–8,53; р=0,01) [4].
Женщины болеют как РА, так и ХБП чаще, чем мужчины [5], но при этом было отмечено, что у женщин отмечается более медленное снижение СКФ при увеличении возраста [6]. Последнее обстоятельство может быть в некоторой степени объяснено характерным биологическим феноменом (клубочковая структура, клубочковая гемодинамика, систолическое артериальное давление, гормональный статус) и образом жизни (потребление белка и соли в пище, курение и употребление алкоголя), защищающими женщин от прогрессирования ХБП [7, 8].
Поражение почек у больных РА сопряжено, как правило, с малосимптомным течением, поэтому в качестве наиболее ранних маркеров дисфункции почек следует рассматривать снижение СКФ и/или повышение уровня альбуминурии. Для исследования почечной дисфункции в повседневной клинической практике наиболее часто используют методы расчетной СКФ (рСКФ), основанные на измерении креатинина в сыворотке крови и определении его почечного клиренса.
Этапы разработки оптимальной формулы рСКФ для взрослых, сопоставимой по значениям к истинной СКФ, измеряемой по клиренсу экзогенных веществ (инулин, 125I-йоталамат, йогексол и т.д.), включали последовательно формулу Кокрофта–Голта (Cockcroft–Gault), формулу MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study – Модификация диеты при заболеваниях почек) и уравнения CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) от 2009 г. В систематическом обзоре Hasan M. и соавт. были представлены данные, указывающие, что при использовании уравнения MDRD с четырьмя переменными распространенность ХБП в странах Южной Азии была на 1–2% выше по сравнению с использованием CKD-EPI и в 2,5–3 раза ниже по сравнению с использованием уравнения Кокрофта–Голта [9]. По данным Matsushita K. и соавт., формула CKD-EPI классифицирует меньшее количество имеющих ХБП людей и более точно отражает риск резкого снижения СКФ (<29 мл/мин/1,73 м2) и смертности для широкого диапазона групп населения, чем уравнение MDRD [10].
На данный момент KDIGO (Kidney Disease: Improving Global) и Ассоциация нефрологов России рекомендуют при диагностике ХБП ориентироваться на показатели СКФ, полученные с помощью формулы CKD-EPI от 2009 г. [3, 11]. Однако следует помнить, что СКФ в перечисленных формулах индексируется по площади поверхности тела (ППТ) с использованием исторического показателя «1,73 м2», который разнится с нормальными показателями ППТ в современных популяциях. Целесообразность отказа от индексации СКФ по ППТ зависит как от индивидуальных характеристик пациента, так и от особенностей клинической картины заболевания, и в случаях, когда для принятия клинических решений результатов CKD-EPI с коррекцией по ППТ будет недостаточно, следует использовать значения массы тела и роста конкретного пациента.
Цель исследования – выяснение возможных причин частично противоречивых результатов при оценке частоты обнаружения и тяжести нарушений функции почек с использованием различных методов определения рСКФ у женщин с РА.
Материалы и методы исследования
Исследование проведено с участием пациентов с достоверным диагнозом РА (критерии классификации ACR/EULAR 2010 г.), обратившихся за консультационной помощью в клинико-диагностическое отделение ФГБНУ «Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии имени А.Б. Зборовского» (г. Волгоград) в период с января 2017 г. по декабрь 2019 г. Критерии включения: верифицированный диагноз РА, возраст 18–64 года, подписанное информированное согласие. Критерии исключения: возраст 65 лет и более, острые и хронические неревматические воспалительные заболевания в стадии обострения, наличие признаков структурных изменений почек; наличие данных об острых инфекционных, онкологических заболеваниях, аллергических реакциях, печеночной недостаточности, подтвержденных психических нарушений, а также указаний в анамнезе на наркоманию любого генеза и алкоголизм.
В исследовании приняли участие 58 женщин с достоверным РА в возрасте от 21 до 64 лет (средний возраст составил 49,9±10,4 года, длительность основного заболевания 10,1±8,2 года). Большинство пациенток имели умеренную (DAS28 >3,2 и ≤5,1) активность РА (n=35, 60,4%), II–III рентгенологическую стадию по Штейнброкеру (n=52, 89,7%), эрозии (n=45, 77,6%) и ФК2 (n=36, 62,1%), были серопозитивны по ревматоидному фактору (РФ) (n=43, 74%) и антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (n=40, 69%).
Сывороточные концентрации креатинина, общего белка, билирубина, глюкозы, мочевины, активность аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) определяли стандартными биохимическими методами (полуавтоматический биохимический анализатор «Screen Master», Hospitex Diagnostics; реактивы производства «Вектор-Бест», Россия).
При определении стадий ХБП по уровню СКФ руководствовались международными и национальными рекомендациями (табл. 1).
Таблица 1
Идентификация стадий ХБП по уровню СКФ [3, 12]
|
Стадия ХБП |
Характеристика глобальной функции почек |
Уровень СКФ, мл/мин/1,73 м2 |
|
С 1 |
Высокая или оптимальная |
>90 |
|
С 2 |
Незначительно сниженная |
60–89 |
|
С 3а |
Умеренно сниженная |
45–59 |
|
С 3б |
Существенно сниженная |
30–44 |
|
С 4 |
Резко сниженная |
15–29 |
|
С 5 |
Терминальная почечная недостаточность |
<15 |
Для оценки почечной функции использовали показатели расчетной СКФ, полученные с помощью калькулятора на сайте Национального почечного фонда (National Kidney Foundation) США по формулам MDRD и CKD-EPI, которые были проиндексированы по площади поверхности тела (CKD-EPIППТ) или не подвергались данной коррекции (CKD-EPIрост/вес).
Систематизация статистических данных проводилась с использованием программного пакета «Statistica 10.0» (StatSoft Inс, USA) с предварительной оценкой вида распределения в соответствующих выборках (использовали критерий Колмогорова–Смирнова и Шапиро–Уилкса). Результаты представлены в виде M±SD (где М – среднее, SD – стандартное отклонение) при нормальном распределении признака и Me[LQ;UQ] (где Мe – медиана, LQ;UQ – интерквартильный интервал) для величин, закон распределения которых был отличен от нормального, – для непрерывных переменных и число (n) и процент (%) для непостоянных переменных. Для оценки межгрупповых различий использовался критерий Манна–Уитни (M-W), для оценки связей – корреляционный анализ по Спирмену (rs). Сравнение достоверности распределения признаков в группах проводилось с помощью критерия χ2 и критерия Краскала–Уоллиса (Н). Статистически значимыми считались различия при р<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Критерием снижения функции почек признается СКФ <90 мл/мин/1,73м2, СКФ <60 мл/мин/1,73м2 указывает на однозначную почечную недостаточность независимо от того, присутствуют ли маркеры почечной недостаточности (лабораторные и/или морфологические и/или гистологические). Так как незначительное снижение СКФ (60–89 мл/мин/1,73 м2) у лиц старше 65 лет принято рассматривать как вариант возрастной нормы, то пациенты РА данной возрастной группы не были представлены в нашем исследовании.
Показатели средней рСКФ при определении различными методами составили: 64 [55;71] мл/мин/1,73 м2 (по МDRD), 70,88±16,91 мл/мин/1,73 м2 (по CKD-EPIППТ) и 73,05±19,17 мл/мин (по CKD-EPI рост/вес).
Не было выявлено достоверных данных о наличии корреляционных связей между показателями, характеризующими клиническую картину РА (длительность заболевания, активность, клиническая стадия, наличие эрозий и др.), и расчетной СКФ на основе МDRD и CKD-EPIППТ, но была обнаруженная отрицательная корреляция средней силы CKD-EPIрост/вес с клинической стадией (rs= –0,34, р=0,009) и длительностью РА (rs= –0,33, р=0,012). Это вполне объяснимо, так как клиническая стадия и длительность РА сильно коррелировали между собой (rs= 0,89, р<0,001).
Не наблюдалось достоверных корреляционных связей между CKD-EPIрост/вес и лабораторными показателями, за исключением положительной корреляции слабой силы с уровнем креатинина в моче (r=0,27, n=57, р=0,041). CKD-EPIППТ и СКФ на основе МDRD отрицательно коррелировали с уровнем РФ (n=56) (rs= –0,35, р=0,048; r= –0,34, р=0,049 соответственно).
Некоторые клинико-лабораторные параметры были связаны с пониженной СКФ, рассчитанной с использованием уравнения MDRD (с помощью одномерного анализа), но не были связаны с CKD-EPI: уровень липопротеинов низкой плотности (р=0,038) и курение (учитывался факт курения на момент исследования как обычных, так и электронных сигарет) (р=0,014). Показатели систолического артериального давления и показатель риска развития ишемической болезни сердца по Фрамингемской шкале 2002 г. (но не для риска общих сердечно-сосудистых событий – Framingham, 2008) оставались достоверно связанными со снижением CKD-EPIППТ (n=48; р =0,032 и р =0,047 соответственно).
Резко сниженной функции почек (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2), соответствующей стадиям ХБП С4-5, не было зарегистрировано ни при одном из применяемых способах определения рСКФ у больных РА. Незначительное снижение СКФ (60–89 мл/мин/1,73 м2), соответствующее стадии ХБП С2, отмечено примерно в одинаковом процентном соотношении при использовании уравнения MDRD и двух вариантов CKD-EPI (межгрупповые различия недостоверны, р>0,05) (табл. 2).
Таблица 2
Сравнение рСКФ по уравнениям MDRD и CKD-EPI
|
Формулы рСКФ |
СКФ по степени выраженности (мл/мин/1,73 м2) |
|||||||
|
>90 |
60–89 |
45–59 |
<45 |
|||||
|
n |
% |
n |
% |
N |
% |
n |
% |
|
|
МDRD |
2 |
3,5 |
35 |
60.3 |
16 |
27,6 |
5 |
8,6 |
|
CKD-EPIППТ |
5 |
8,6 |
39 |
67.3 |
10 |
17,2 |
4 |
6,9 |
|
CKD-EPIрост/вес |
10 |
17,2 |
37 |
63.8 |
8 |
13,8 |
3 |
5,2 |
При использовании уравнения МDRD группа больных с умеренно/существенно сниженной функцией почек (стадия ХБП С3а-С3б) составила 36,2% и по распространенности значимо отличалась от показателей, полученных при использовании уравнения CKD-EPIрост/вес (р=0,02). Применение показателей, полученных в данной группе больных с учетом формулы CKD-EPIППТ, не показало достоверных отличий от МDRD и CKD-EPIрост/вес (р=0,078 и р>0,1 соответственно).
В общей выборке (n=58) медиана и интерквартильные показатели креатинина сыворотки крови составили 83,2 и [75;94] мкмоль/л соответственно. Подавляющее число пациенток (n=46, 79,3%) имели нормальный уровень креатинина (от 53 до 97 мкмоль/л). Считается, что ведение расчета СКФ по MDRD у пациентов с нормальным уровнем креатинина способно занижать истинную СКФ [13], провоцируя гипердиагностику ХБП. Кроме того, методы определения рСКФ способны недооценивать функцию почек у пациентов с ревматическими заболеваниями, прежде всего потому, что использование этого и других оценочных уравнений не получило окончательного подтверждения у больных РА или волчаночным нефритом [14].
Признанную более надежной формулу CKD-EPI (особенно при СКФ >60 мл/мин/1,73 м2) [3, 11] целесообразно использовать в качестве основного метода определения рСКФ и для оценки почечной функции у пациентов с РА. Дополнительное включение в уравнения CKD-EPI от 2009 г. показателей цистатина С и основанную на этом методику определения рСКФ (как отдельно – CKD-EPIцис, так и в кооперации с креатинином – CKD-EPIкр-цис) делает оценку ренальной дисфункции при данной патологии наиболее точной [15], так как уровень цистатина С (является более стабильным показателем по сравнению с креатинином) не подвержен влиянию пола, возраста, особенностей питания и физической активности, этнической принадлежности и минимально зависит от мышечной массы.
В нашем распоряжении находились все данные для расчета СКФ по CKD-EPI (пол, этническая принадлежность, вес, рост, уровень креатинина), но не было полноценной возможности расчета CKD-EPI с использованием данных по уровню цистатина С ввиду большого числа выпадающих значений по данному показателю (данные по уровню цистатина С в сыворотке крови имелись только у 22 из 58 пациенток с РА). Причем у всех обследованных из данной группы рСКФ была менее 90 мл/мин/1,73 м2 по CKD-EPI. Учитывая наблюдательный характер данного этапа исследования, мы ограничены получением ассоциаций только из наших результатов.
В данной выборке пациенток с РА (n=22) медиана и интерквартильные показатели цистатина С плазмы крови составили 1,20 (0,95;1,69) мг/л соответственно. Референсные значения цистатина С были определены на уровне 0,99 мг/л. Уровень цистатина С коррелировал с показателями риска сердечно-сосудистых событий как по шкале Framingham (2008 г.), так и по шкале SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation) (rs= 0,29, р=0,046; rs= 0,3, р=0,048 соответственно).
У больных РА с СКФ менее 60 мл/мин при расчете по уровню креатинина и без коррекции по ППТ (CKD-EPIрост/вес-кр) была отмечена у 8 (36,4%) участников, при расчете по уровню цистатина С – у 12 (54,5%), а при учете обоих показателей – у 10 (45,4%) человек. Полученные результаты опосредованно также подтверждают предположение, что оптимальным методом определения функции почек у больных РА можно считать рСКФ по формуле CKD-EPI без коррекции по ППТ, но с использованием показателей креатинин–цистатин. Тем не менее необходимы дополнительные проспективные исследования на большем объеме клинического материала, чтобы получить более убедительное представление об отношениях между РА и СКФ.
Выводы
Регулярное применение методов рСКФ у больных РА позволяет своевременно выявлять признаки доклинического поражения почек и приобретает ключевое значение для профилактики, медикаментозной коррекции и долгосрочного контроля заболевания. Применение CKD-EPIрост/вес дает возможность более точно оценить стадию ХБП у больных РА. Дополнительное включение в уравнения CKD-EPI показателей цистатина С (цистатин или цистатин–креатинин) позволяет провести более точную оценку ренальной дисфункции у данной категории больных и, возможно, прогнозировать риск неблагоприятных событий в будущем.