Полиэндокринопатии являются одними из самых сложных заболеваний в эндокринологии, что связано с достаточно редкой частотой встречаемости, полиморфизмом клинических проявлений и трудностью при лечении пациентов. Особое внимание уделяется аутоиммунным заболеваниям эндокринных желез, которые сопряжены с изменением структуры и развитием гипо-, реже гиперфункции. В ходе наблюдений было выявлено, что аутоиммунное воспаление часто сочетается друг с другом и проявляется поражением нескольких эндокринных желез. С открытием гена AIRE (AutoImmune Regulator) в конце XX в. началось активное изучение аутоиммунных эндокринопатий, которое позволило понять причины и механизмы развития аутоиммунного полигландулярного синдрома (АПС), а также разработать новые методы диагностики и лечения [1].
Цель работы: анализ источников литературы, посвященных современным представлениям о влиянии аутоиммунного полигландулярного синдрома 1-го типа на течение беременности и родов, а также на репродуктивное здоровье женщин. Раскрытие роли эндокринных нарушений в возникновении осложнений беременности и бесплодия у пациенток.
АПС представляет собой генетически детерминированное аутоиммунное заболевание, характеризующееся деструкцией 2 и более эндокринных желез [2]. В соответствии с современной классификацией выделяют четыре типа аутоиммунной полиэндокринной недостаточности. АПС 1-го типа (кандидоз-эктодермальная дистрофия, Whitaker синдром) в большинстве случаев проявляется триадой симптомов, впервые описанной G. Whitaker, которая включает в себя кандидоз, дистрофию кожи, зубной эмали и ногтей (встречается в 20–100% случаев в рамках АПС 1-го типа), недостаточность околощитовидных желез (75–96%), развивающуюся в детском возрасте, и болезнь Аддисона (70–100%), которая проявляется в подростковом периоде [3, 4]. Также при наличии у пациентов АПС 1-го типа могут иметь место и другие аутоиммунные поражения органов и тканей: первичный гипогонадизм (до 50% больных), алопеция (30%), пернициозная анемия (15%), аутоиммунный гепатит (12%), болезнь Хашимото или диффузный токсический зоб (до 10%), сахарный диабет I типа (СД I) (1–5%) [1, 5]. Клинические наблюдения позволили выявить, что возможна комбинация любых проявлений АПС 1-го типа, что обусловливает полиморфизм симптомов у пациентов. Компоненты АПС 1-го и 2-го типов схожи, за исключением кандидоза кожи, эктодермальной дистрофии и гипопаратиреоза, нехарактерных для второго варианта. АПС 3-го типа характеризуется наличием аутоиммунного тиреоидита и других аутоиммунных заболеваний (таких как аутоиммунный адреналит, гипопаратиреоз, хронический кандидоз). АПС 4-го типа включает в себя две или более органоспецифичные аутоиммунные патологии, которые не соответствуют 1-му, 2-му или 3-му типам [6].
Аутоиммунная полиэндокринная недостаточность представляет собой орфанное заболевание, которое зарегистрировано примерно у 500–700 пациентов на всей планете [2]. Наибольшая частота встречаемости фиксируется у народов, долгое время проживавших в условиях генетической изоляции. Так, у иранских евреев АПС встречается с частотой 1 случай на 9 тыс. человек, среди сардинцев – 1 на 14,5 тыс., финнов – 1 на 25 тыс., словенцев – 1 на 43 тыс. [4, 6, 7]. Необходимо отметить, что пик манифестации при АПС 1-го типа соответствует возрасту 12 лет, при этом первые клинические симптомы (кандидоз кожи и слизистых оболочек) проявляются в раннем детском возрасте – до 5 лет, гипопаратиреоз – до 10 лет, а болезнь Аддисона – до 15 лет [8]. При этом только у 50% пациентов наблюдается полная триада G. Whitaker. В исследованиях было выявлено, что, чем раньше происходила манифестация, тем большее количество эндокринных желез вовлекалось в патологический процесс [9]. Для АПС 2-го типа характерны возраст пика манифестации 30 лет, а также частое развитие сахарного диабета I типа (у 50–55% пациентов). Половое соотношение аутоиммунной полиэндокринной недостаточности различно: АПС 1-го типа немного чаще встречается у мужчин (0,9–2,4:1), АПС 2-го, 3-го, 4-го типов в 4–10 раз чаще регистрируется у женщин [6, 10].
В основе аутоиммунной полиэндокринной недостаточности 1-го типа лежит мутация гена AIRE, который кодирует белок аутоиммунной регуляции, органом-мишенью которого в первую очередь являются вилочковая железа, а также лимфатические узлы, селезенка и лимфоидная ткань желудочно-кишечного тракта [7, 11]. В тимусе данный белок участвует в формировании толерантности иммунной системы. При повреждении гена AIRE наблюдается нарушение процессов отрицательной селекции Т-клеток, что приводит к аутоиммунной мультиэндокринной деструкции с развитием гипофункции эндокринных желез [12].
В настоящее время изучается роль антител к интерферонам 1-го типа (ω-интерферону и α2-интерферону) в патогенезе АПС 1-го типа, обладающих высокой специфичностью и являющихся перспективным методом диагностики [10, 13]. Интересен тот факт, что у пациентов с АПС 1-го типа не регистрируется высокая частота вирусных заболеваний, что в настоящее время связывают с большим разнообразием подтипов интерферонов, в то время как антитела при аутоиммунной полиэндокринной недостаточности вырабатываются только к ω- и α2-интерферону [6]. На современном этапе выявлена роль аутоантител к интерлейкину 17. Доказано, что данные цитокины вырабатываются Т-клетками CD4+, а именно Th17, и играют ключевую роль в развитии противогрибкового иммунитета [11]. Таким образом, аутоантитела блокируют действие интерлейкина 17, а также других веществ, вырабатываемых под его воздействием (ФНО-α, колониестимулирующего фактора, хемокинов), что приводит к возникновению хронического кандидоза кожи и слизистых, вызванного размножением условно-патогенной микрофлоры – Candida albicans [13]. Также в патологическом процессе принимают участие органоспецифичные аутоантитела, вырабатываемые к ферментам стероидогенеза (P450scc, P450c17, P450c21), бета-клеткам поджелудочной железы, антигенам коры надпочечников, паращитовидным железам [6, 10].
Полиэндокринные нарушения, развивающиеся у пациенток с АПС 1-го типа, оказывают негативное влияние на репродуктивное здоровье и фертильность женщин. Основным компонентом данного синдрома является аутоиммунный адреналит, проявляющийся хронической недостаточностью коры надпочечников (ХНН) вследствие лимфоцитарной инфильтрации, а затем и деструкции клеток, вначале наблюдаемой в клубочковой, а затем и в остальных зонах [10]. Болезнь Аддисона связана с повышенным риском развития осложнений в период гестации. Во время беременности заместительная терапия глюкокортикоидами (ГКК) может привести к дисморфогенезу у плода, аномалиям развития соединительной ткани, а также к задержке внутриутробного развития [14]. Описаны случаи мертворождения и атрофии коры надпочечников у плода на фоне длительного приема ГКК беременной [15]. Также при первичной ХНН возможно развитие аддисонового криза, чаще всего возникающего в третьем триместре и провоцирующегося началом родовой деятельности, хирургическим вмешательством, кровопотерей, стрессом и изменением гормонального баланса у беременной. Клинически он проявляется резким падением АД, сосудистым коллапсом, аритмией, рвотой, судорогами, бредом, ступором, острой почечной недостаточностью и может привести к смерти матери и плода [4, 8]. Другим критическим периодом развития острой надпочечниковой недостаточности являются первые сутки после родов. Патогенез основан на снижении выработки ГКК, отторжении плаценты, которая представляла собой источник секреции кортикостероидов, а также кровопотере в процессе родовой деятельности [16].
Другим осложнением в период гестации у пациенток с болезнью Аддисона является развитие гестоза, характеризующегося рвотой до 10–20 раз в сутки, интоксикацией, метаболическим ацидозом, обезвоживанием; наблюдаются нарушение сна, адинамия, снижение массы тела до 3 кг в сутки, гипотензия, тахикардия. Нарушение водно-электролитного баланса обусловлено потерей ионов Na+, K+, Ca2+ вследствие рвоты, а также дефицитом минералокортикоидов [17]. У пациенток с АПС 1-го типа повышен риск развития преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, которая может стать причиной геморрагического шока беременной, острой гипоксии и смерти плода, перенашивания беременности [14].
Опасность в период гестации у женщин с АПС 1-го типа и хронической надпочечниковой недостаточностью представляет артериальная гипотония, которая рассматривается некоторыми учеными как проявление токсикоза беременных [18]. С одной стороны, патогенез снижения АД у пациенток связан с недостатков минерало- и гклюкокортикоидов в организме беременной, а с другой – гипотония обусловлена формированием новой системы кровообращения «мать – плацента – плод», выступающей в роли дополнительного кровяного депо, влиянием плаценты на гипоталамо-гипофизарную систему с подавлением выработки вазопрессоров, а также преобладанием влияний парасимпатического отдела нервной системы в период гестации [14]. В результате данных изменений наблюдаются уменьшение минутного и ударного объема, венозного возврата к сердцу, общего периферического сопротивления кровеносных сосудов и снижение ОЦК, что приводит к системному снижению АД. Это в свою очередь нарушает кровоснабжение плаценты и плода и способствует развитию фетоплацентарной недостаточности. До формирования плаценты недостаточность маточно-плацентарного кровотока приводит к неполноценной инвазии трофобласта в aa.spirales, происходит спазм данных артерий, снижается кровоток в межворсинчатом пространстве, что в итоге проявляется нарушением газообмена, ишемией и инфарктом плаценты, острой гипоксией плода. Во второй половине беременности фетоплацентарная недостаточность сопровождается хронической гипоксией плода, что приводит к перераспределению кровотока для сохранения и поддержания развития ЦНС. Нарушение всех функций плаценты: защитной, выделительной, синтетической, эндокринной – оказывает негативное влияние на плод и может привести к его антенатальной гибели.
Таким образом, пациенткам с АПС 1-го типа и болезнью Аддисона необходимо своевременно решить вопрос о возможности пролонгирования беременности. При неконтролируемом течении первичной ХНН и развитии осложнений показано прерывание беременности, однако необходимо учитывать, что медикаментозный аборт противопоказан данной группе пациенток, а хирургическое вмешательство может спровоцировать аддисоновый криз [6].
По данным различных наблюдений у 10–50% женщин с аутоиммунной полиэндокринной недостаточностью 1-го типа развивается первичный гипогонадизм, который обусловлен аутоиммунной деструкцией яичников [19]. Клинически аутоиммунный оофорит проявляется нарушением менструального цикла. У пациенток могут регистрироваться олигоменорея, опсоменорея, аномальные маточные кровотечения, альгодисменорея, ановуляторные циклы, первичная и вторичная аменорея. Пациентки могут предъявлять жалобы на тупые ноющие боли в лобковой области с иррадиацией в прямую кишку и промежность, диспареунию, которые в большинстве случаев манифестируют на фоне развития инфекционно-воспалительных заболеваний органов малого таза. Главным осложнением преждевременного истощения яичников аутоиммунного генеза является бесплодие [1]. Основным неинвазивным методом диагностики аутоиммунной деструкции яичников служит определение уровня антиовариальных антител, однако они не обладают высокой специфичностью и выявляются только на поздних стадиях развития патологического процесса, когда сохранение репродуктивного здоровья и фертильности пациенток невозможно [20]. Таким образом, для сохранения репродуктивного потенциала и эндокринной функции яичников необходима разработка новых методов диагностики, позволяющих выявить ранние маркеры заболевания.
У 10% пациенток с аутоиммунной полиэндокринной недостаточностью 1-го типа развивается первичный гипотиреоз, вызванный аутоиммунной деструкцией ткани щитовидной железы. Манифестация аутоиммунного тиреоидита происходит под воздействием неблагоприятных факторов. Острые респираторные вирусные заболевания, хронические очаги инфекций в ЛОР-органах, травмы, неконтролируемое применение гормональных средств, беременность, инсоляция могут спровоцировать проявление тиреоидита Хашимото у пациенток [21]. В результате разрушения щитовидной железы, ее фиброза, а также выработки антител к тиреоглобулину и тиреоидпероксидазе происходит нарушение синтеза тиреоидных гормонов [22]. У женщин наблюдается замедление всех обменных процессов, что способствует появлению ожирения, которое сопровождается повышенным риском развития атеросклероза, тромбоэмболий, сердечно-сосудистых заболеваний, гормональной недостаточности яичников (вследствие гиперэстрогенемии и нарушения пульсовой секреции лютеинизирующего гормона), холецистита, рака молочной железы, рака эндометрия, миомы матки [23, 24]. Также изменяется работа гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, что проявляется снижением секреции ФСГ и ЛГ, нарушением фолликулогенеза и приводит к формированию ановуляторных циклов. Пациентки предъявляют жалобы на нарушение менструального цикла – олиго- или полименорею, обильные маточные кровотечения, альгоменорею. Подавление образования лютеинового тела обусловливает дефицит прогестерона, необходимого для физиологических изменений эндометрия [23]. В результате слизистая оболочка матки истончается, наблюдаются гипофункция эндометриальных желез, снижение васкуляризации, что препятствует нормальной имплантации оплодотворенной яйцеклетки и приводит к развитию у пациенток с АПС 1-го типа бесплодия и болезни Хашимото [1, 21].
Одним из компонентов аутоиммунной полиэндокринной недостаточности 1-го типа может быть сахарный диабет I типа, который наблюдается у 1–5% женщин с данной патологией. Сахарный диабет занимает 3-е место в структуре смертности и ведет к развитию тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой, нервной, мочеполовой и других систем [25]. Особую опасность данное заболевание представляет в период гестации ввиду изменения всех видов обмена веществ и сложности контроля гипергликемии у беременной. Так как инсулин матери не проходит через плацентарный барьер, то и у плода наблюдается гипергликемия [26]. Если повышение уровня глюкозы происходит до 10–12-й недели внутриутробного развития, когда островковый аппарат не сформирован, то активируется перекисное окисление липидов, что нарушает нормальное течение эмбриогенеза и приводит к развитию диабетической эмбриофетопатии, которая повышает интра- и постнатальную смертность в 3–5 раз [27]. Со стороны беременной повышается риск развития таких осложнений, как преэклампсия и эклампсия, тяжелые формы гестозов, слабость родовой деятельности, преждевременные роды, обильные кровотечения во время родов и в раннем послеродовом периоде, воспалительные заболевания мочеполовой системы, а также возможен летальный исход [28].
По данным отечественных наблюдений у пациенток с аутоиммунной полиэндокринной недостаточностью 1-го типа возможно наступление спонтанной беременности без применения вспомогательных репродуктивных технологий [6]. При компенсации основных эндокринологических компонентов заболевания беременность может протекать без осложнений и заканчиваться рождением здоровых детей – гетерозиготных носителей мутации гена AIRE [6]. Необходимо учитывать, что при отсутствии терапии и наблюдения специалистами возможны декомпенсация компонентов АПС 1-го типа в период гестации, а также манифестация новых компонентов в послеродовом периоде.
Заключение. Таким образом, из вышеизложенного можно сделать вывод, что аутоиммунная полиэндокринная недостаточность 1-го типа оказывает негативное влияние на репродуктивное здоровье женщин и может приводить к снижению их фертильности. Основной причиной бесплодия и невынашивания беременности является развитие аутоиммунного тиреоидита, сахарного диабета I типа, аутоиммунного оофорита и хронической надпочечниковой недостаточности. Своевременная диагностика и лечение, а также прегравидарная подготовка позволяют снизить риск развития акушерских осложнений и предотвратить возникновение неблагоприятного исхода для матери и плода.