Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Заболевания органов дыхания, в частности бронхообструктивный синдром у детей, относятся к наиболее часто обсуждаемой и дискутируемой патологии. В последние годы достаточно активно изучаются механизмы патогенеза данной патологии для повышения эффективности терапии: изменение показателей интоксикации, перекисного окисления липидов, антиоксидантного статуса, интерлейкинов [1, 2]. Как правило, данные механизмы патогенеза не имеют специфического характера и являются неспецифическими при различных патологиях [3, 4]. В последние годы активно обсуждается вопрос дифференцированного подхода к диагностике и лечению бронхообструкции у детей, часто болеющих вирусными инфекциями [5, 6]. Это ставит вопрос об актуальности использования препаратов с иммуномодулирующими свойствами в комплексной терапии данного синдрома [7, 8]. Однако, учитывая клинические симптомы острого периода патологии, особенно важны не только иммунокорригирующие свойства препарата, но и оказываемые им антиоксидантный, дезинтоксикационный эффекты [9]. Но многие вопросы, касающиеся фармакодинамики иммуномодулирующих препаратов, недостаточно изучены. Остается часто обсуждаемым вопрос о применении иммуномодулирующих препаратов при обострении заболеваний, в частности рецидивирующего обструктивного бронхита.

Целью работы явилось изучение некоторых механизмов фармакологических эффектов азоксимера бромида для обоснования применения препарата в остром периоде рецидивирующего обструктивного бронхита у детей. Оценено влияние лекарственного препарата на свободнорадикальные процессы, показатели интоксикации, антиоксидантные и иммуномодулирующие механизмы фармакологических эффектов.

Материал и методы исследования. Дети, включенные в исследование, в возрасте от 5 до 17 лет, находились на стационарном лечении с диагнозом «рецидивирующий обструктивный бронхит». Провоцирующим фактором обострения заболевания явилась острая респираторная инфекция. Обследованы две группы пациентов. I (исследуемая) (n=20) группа детей получала симптоматическую терапию и иммунокорректор, II группа детей (сравнения) (n=20) получала только симптоматическое лечение без иммуномодулятора. Пациенты были отобраны методом случайной выборки. Средний возраст пациентов – 11±6 лет. Азоксимера бромид (Полиоксидоний, ООО «НПО Петровакс Фарм», г. Москва, флаконы) применялся в комплексной терапии 0,15 мг/кг внутривенно через день, 5 инъекций на курс (согласно инструкции по применению препарата). Парентеральный путь введения препарата является наиболее эффективным в остром периоде воспалительных заболеваний, и данная лекарственная форма разрешена к применению с раннего возраста, в отличие от других форм азоксимера бромида, которые разрешены к применению у детей в более позднем возрасте. Госпитализация составила от 11 до 15 дней.

В исследовании оценивались клинические симптомы патологии по балльной системе: 2 балла соответствовали ярко выраженным симптомам заболевания; 1 балл – умеренно выраженным; 0 баллов – отсутствию симптомов. Объем форсированного выдоха (ОФВ1) оценен с использованием диагностического комплекса «Валента». Оценены биохимические показатели сыворотки крови: церулоплазмин (метод Равина), малоновый диальдегид (методика С.Г. Конюховой и соавторов), активность каталазы (реакция взаимодействия перекиси водорода с солями молибдата аммония), оксид азота (по нитратам сыворотки крови). Проведено исследование показателей врожденного и адаптивного иммунитета методом проточной цитофлуориметрии на аппарате Cytomics FC 500 (США) и цитокинов (интерлейкина-18, интерлейкина-4 и γ-интерферона) иммуноферментным анализом тест-системами «Вектор БЕСТ» (Россия).

Статистическая обработка материала исследования осуществлялась с применением программы «Statistica 6.0». Для статистической обработки результатов проведен сравнительный анализ с использованием парного и непарного критерия t-Стьюдента и χ-квадрата.

Результаты исследования и их обсуждение. Результаты анализа исследований показали достоверные отличия динамики клинических симптомов заболевания у детей, которые получали комплексную терапию с иммунокорректором, в сравнении с пациентами, получавшими только симптоматическую терапию: у детей II группы кашель при выписке из стационара сохранялся у 15% пациентов (табл.). После проведенной комплексной терапии нивелировались такие ведущие клинические симптомы, как кашель, сухие свистящие хрипы, коробочный оттенок перкуторного звука.

Выраженность клинических симптомов рецидивирующего обструктивного бронхита у детей, получавших иммуномодулятор

Примечание: * – выявлены достоверные отличия от показателей до терапии (p<0,05);

# – выявлены достоверные отличия от показателей I группы после терапии (p<0,05).

У детей, поступивших в стационар, показатель функции внешнего дыхания, подтверждающий бронхиальную обструкцию, был снижен (I группа: у 75% детей легкое, у 15% детей умеренное снижение, II группа: у 80% детей легкое, у 20% детей умеренное снижение ОФВ1). Данный показатель нормализовался после терапии (отсутствие отклонений от нормы в I группе), что свидетельствует о положительном влиянии препарата на симптомы рецидивирующей бронхообструкции. В группе детей без использования иммуномодулятора у 15% пациентов сохранялось легкое снижение данного показателя после проведенной терапии.

Антиоксидантный фармакологический эффект азоксимера бромида оценивался по биохимическим показателям церулоплазмина и каталазы крови. Влияние препарата на механизмы свободнорадикальных процессов анализировалось по показателям малонового диальдегида. Дезинтоксикационный фармакологический эффект препарата оценен по изменениям показателя оксида азота в сыворотке крови. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что у детей до терапии содержание церулоплазмина и активность каталазы в сыворотке крови составили 15,9±0,8 мг% и 0,8±0,1 мккатал/л соответственно у детей I группы и 16,3±0,6 мг% и 0,7±0,2 мккатал/л у детей II группы, что ниже, чем у детей контрольной группы (22,8±0,8 мг% и 12,2±0,2 мккатал/л). Напротив, у пациентов с рецидивирующим бронхитом в период обострения отмечались более высокие значения малонового диальдегида в сыворотке крови детей как I, так и II группы, чем у здоровых детей: 3,5±0,9 мкмоль/л. Показатель оксида азота до терапии имел высокие значения в обеих группах (6,1±0,16 и 6,3±0,22 соответственно) по сравнению с контрольной группой. После проведенной терапии содержание церулоплазмина и активность каталазы в сыворотке крови составили 20,9±0,9 мг% и 1,6±0,3 мккатал/л. Необходимо отметить, что показатели детей группы сравнения были достоверно ниже таковых у пациентов исследуемой группы: 17,9±0,7 мг% и 0,9±0,1 мккатал/л соответственно (р<0,05). Содержание малонового диальдегида снижалось после проведенной терапии в обеих группах (3,7±0,4 мг% и 5,1±0,6 мккатал/л соответственно), однако наиболее эффективно – у детей исследуемой группы. Аналогичная динамика наблюдалась в отношении нитритов сыворотки крови. До терапии содержание оксида азота составило в обеих группах 6,1±0,16 и 6,3±0,22 соответственно, после лечения показатель достоверно снизился в I группе пациентов, во II группе имелась лишь тенденция к снижению. Представленные результаты свидетельствуют о снижении показателей интоксикации и повышении резервных возможностей антиоксидантной системы после проведенной терапии с применением иммуномодулятора (рис. 1).

Рис. 1. Биохимические показатели крови у пациентов с рецидивирующим бронхитом

Примечание: * – достоверные отличия от показателей до терапии (p <0,05);

# – показатели достоверно отличаются от показателей I группы после проведенной терапии (p <0,05).

В проведенном нами исследовании проанализированы показатели врожденного и адаптивного иммунитета у детей с рецидивирующим бронхитом при различных видах терапии. Данное исследование выявило в обеих группах сниженные значения данных показателей по сравнению с возрастной нормой у детей. Проведенные исследования констатируют факт ограниченных резервных возможностей иммунной системы у часто болеющих инфекционными заболеваниями детей, следствием чего является развитие бронхиальной обструкции. В исследовании мы отмечаем повышение цитотоксических лимфоцитов (CD8) при обострении (27,04±0,79% в I группе, 26,92±0,68 во II группе), что является логичным для уничтожения инфекционного фактора при бронхообструктивной патологии. Количество Т-лимфоцитов (CD3+) и (СD4+) до терапии составило 71,64±1,77% и 31,59±0,67% соответственно в I группе и 71,18±1,06% и 31,02±0,74% во II группе. Показатель гуморального иммунитета (CD19+) также имел тенденцию к снижению до терапии данной патологии. В I группе он составил 12,01±1,09%, во II группе – 11,91±0,93%. Показатель аллергической настроенности организма (IgЕ общий) составил до терапии в обеих группах 193,22±0,56 IU/ml и 189,13±0,72 IU/ml соответственно. Натуральные киллеры (CD56+) составили в группе детей с иммуномодулятором 8,64±0,83%, в группе без его применения – 7,62±0,61%. При лечении азоксимером бромидом отмечалось изменение показателей как Т-клеточного звена иммунитета, так и В-клеточного звена иммунитета. Общее количество Т-лимфоцитов (CD3+) и (СD4+) увеличивалось после проведенной терапии бронхообструктивного синдрома и составило 74,99±1,33% и 39,66±1,35% соответственно в I группе, что достоверно выше по сравнению со значениями во II группе (72,19±1,03% и 32,36±1,18% соответственно) (p<0,05). Отмечается также достоверное уменьшение количества СD8+ цитотоксических лимфоцитов (18,73±1,13% в I группе). Во II группе показатель CD8+ составил 25,15±0,81%. Как следствие этого индекс соотношения T-хелперов к T-цитотоксическим лимфоцитам увеличивается после лечения (СD4/СD8). При анализе гуморального иммунитета также отмечались достоверные изменения. После проведенной терапии с применением азоксимера бромида содержание CD19+ достоверно повышалось в I группе (17,07±0,54%), во II группе составило 12,87±0,32%, а общий IgЕ снизился в обеих группах детей (85,27±0,83 IU/ml в I группе, 109,12±0,17 во II группе). Исследование выявило влияние иммунокорректора на содержание натуральных киллеров (CD56), показатели которых логично повышались при применении иммуномодулятора (12,88±0,56%). В группе сравнения этот показатель практически не изменялся (8,28±0,26%).

Анализ концентрации интерлейкина-4 в сыворотке крови детей с бронхообструктивным синдромом при поступлении в стационар показал его повышение по сравнению с группой здоровых детей. Комплексное лечение с азоксимером бромидом способствовало достоверному снижению содержания интерлейкина-4 (p<0,05) и нормализации этого показателя у детей. У детей, получавших только стандартную терапию, показатель IL-4 при поступлении в стационар также превышал нормальные значения, однако после стандартной терапии не отмечалось достоверного снижения содержания провоспалительного цитокина в сыворотке крови. Концентрация противовоспалительного цитокина – γ-интерферона – в сыворотке крови детей, получавших иммуномодулятор в начале терапии, была ниже соответствующего показателя у здоровых детей. Терапия с применением иммуномодулятора способствовала увеличению содержания γ-интерферона в сыворотке крови детей (p<0,05). В группе детей, не получавших иммуномодулятор при поступлении, также отмечены низкие значения IFNγ в сыворотке крови. Проведенная симптоматическая терапия не способствовала достоверному повышению содержания представленного противовоспалительного цитокина в сыворотке крови детей.

Полученные в нашем исследовании высокие показатели IL-4 являются закономерным следствием повышения активности Т-лимфоцитов-хелперов при рецидивирующем воспалении бронхов. Следствием повышения уровня провоспалительного IL-4 в сыворотке крови детей при рецидивирующем воспалении бронхов явилась индукция синтеза В-клетками IgE. Наши исследования позволяют сделать заключение о возможности влияния азоксимера бромида на механизмы синтеза провоспалительных цитокинов, в частности IL-4. Препарат вызывал снижение содержания данного цитокина у пациентов, что способствовало эффективному купированию воспаления в бронхах. Показатели интерлейкина-4 и γ-интерферона в сыворотке крови представлены на рисунке 2.

Рис. 2. Показатели IL-4, IFNγ у пациентов с рецидивирующим бронхитом

Примечание: * – достоверные отличия от показателей до терапии (p<0,05);

# – показатели достоверно отличаются от показателей I группы после проведенной терапии (p<0,05).

Исследования концентрации γ-интерферона и интерлейкина-18 в сыворотке крови исследуемых групп при обструктивном воспалении бронхов показали (рис. 3), что клетки иммунокомпетентной системы имеют достаточно компенсаторных возможностей по синтезу данных цитокинов. Концентрация интерлейкина-18 в сыворотке крови пациентов с бронхообструкцией свидетельствовала о повышении активности макрофагов при воспалении бронхов. При применении иммуномодулятора в составе комплексной терапии данный показатель снижался. Изучаемый иммуномодулятор достоверно увеличивал содержание противовоспалительного цитокина γ-интерферона в сыворотке крови детей с бронхообструкцией, что приводило к возрастанию фагоцитарной активности нейтрофилов как первичной реакции неспецифического иммунитета на внедрение в организм инфекции.

Рис. 3. Показатель IL-18 у пациентов с рецидивирующим бронхитом

Примечание: * – достоверные отличия от показателей до терапии (p<0,05);

# – показатели достоверно отличаются от показателей I группы после проведенной терапии (p<0,05).

Таким образом, использование иммунокорректора в составе комплексной противовоспалительной терапии рецидивирующего обструктивного бронхита у детей с преимущественно инфекционными факторами обострения заболевания способствовало положительной клинической динамике, положительно повлияло на показатели активности антиоксидантой системы и интоксикации организма, оптимизировало некоторые показатели врожденного, адаптивного иммунитета, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Доказанная эффективность применения азоксимера бромида позволяет рекомендовать данный иммуномодулятор для применения в комплексной терапии рецидивирующей бронхиальной обструкции у детей и разработать персонализированный подход для проведения адекватного противовоспалительного лечения данной патологии на основе анализа изученных показателей.