Болезни сердечно-сосудистой системы являются одной из ведущих причин инвалидизации и смертности среди трудоспособного взрослого населения в мире [1]. Наиболее высокие показатели смертности наблюдаются при острых формах ишемической болезни сердца (острый коронарный синдром - ОКС) и цереброваскулярных заболеваниях [2]. Важной задачей в решении этих проблем является оценка факторов риска в раннем и отдаленном периодах после реваскуляризации и использования возможностей своевременного и эффективного контроля уровня этих факторов. Среди факторов риска в последнее время активно рассматривается роль адипокинов, что связано с их способностью оказывать воздействие на углеводный обмен, на процессы сердечно-сосудистого ремоделирования, уровень артериального давления, состояние эндотелиальной функции и явления системного воспаления. Все эти факторы оказывают существенное влияние на дальнейший прогноз болезни после перенесенного ОКС [3]. В последние годы уделяется особое внимание адипокину апелину, который обладает рядом ангио- и кардиопротективных свойств, антиаритмогенным действием, способностью подавлять процессы ремоделирования сердца и сосудов, повышать чувствительность тканей к инсулину [4; 5]. Таким образом, дефицит такого адипокина, как апелин, способен повышать риск развития осложнений у больных с перенесенным ОКС [6].
В связи с этим целью исследования было проведение анализа влияния адипокина апелина на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с ОКС, после чрескожного коронарного вмешательства со стентированием спустя 8,2 месяца.
Материалы и методы исследования
В клиническое исследование было включено 120 больных с ОКС. Возраст больных в среднем составил 57,7±8,9 года (диапазон от 33 до 77 лет). В числе обследованных был 101 больной мужского пола (84,2%) и 19 женского пола (15,8%). Нестабильная стенокардия диагностирована у 68 больных (56,7%), ОИМ - у 52 больных (43,3%), при этом ОИМ с зубцом Q зарегистрирован у 35,8% больных, без зубца Q – у 7,5%. ОССН 1 ст. регистрировалась у 83,3% пациентов, 2 ст. – у 10%, 3 ст. – у 3,3%, 4 ст. – у 3,4%. Постинфарктный кардиосклероз регистрировался у 33,3% пациентов (4,2% - несколько эпизодов). Артериальная гипертензия наблюдалась у 98,3% пациентов, при этом 1 степени – у 28,3%, 2 степени – у 53,3%, 3 степени – у 16,7%. Хроническая сердечная недостаточность регистрировалась у 92,5% пациентов, клинически неманифестированная – у 65,8%, манифестированная – у 26,7%, при градации по функциональным классам: I ФК – у 0,8%, II ФК – у 65%, III ФК – у 26,7%. Острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе было отмечено у 5,8% больных, при этом у 5 больных – один эпизод, у 2 больных – два эпизода. Признаки атеросклеротического поражения периферических артерий нижних конечностей регистрировались у 3,3% больных, сонных артерий – у 3,3% больных. Фибрилляция предсердий при госпитализации наблюдалась у 3,3% больных, желудочковая экстрасистолия – в 7,5%, наджелудочковая экстрасистолия – в 10,8%. Признаки гипертрофии левого желудочка регистрировались в 79,2% случаев. СД 2 типа встречался у 35 больных исследованной когорты, ожирение – у 45 больных. Длительность СД составила в среднем 9,7±5,5 года и колебалась от 2 до 23 лет.
В протокол исследования были включены пациенты с ОКС, которым проведена процедура чрескожного коронарного вмешательства с последующим восстановлением кровотока инфаркт-зависимой или клинико-зависимой артерии путем стентирования. Критериями исключения стали больные, имеющие многочисленные поражения коронарного русла, препятствующие полной реваскуляризации, а также с заболеваниями печени, почек и новообразованиями.
Исследование включало в себя два этапа. На первом этапе (в первые 2 часа от начала клинических проявлений ОКС) нами оценивался клинический статус больных, анализировались результаты клинико-лабораторных и инструментальных данных. Одновременно, при поступлении больных в стационар, проводилось определение уровня апелина в сыворотке крови больных методом иммуноферментного анализа с применением системы для мультиплексного анализа Luminex MAGPIX (USA) и набора BCM Diagnostics производства США.
Следующий этап исследования представлял собой повторный опрос больных спустя 8,2+0,3 месяца после реваскуляризации миокарда по поводу ОКС и выявление возникших сердечно-сосудистых осложнений: аритмии; повторного ОКС и случаев повторной госпитализации больных по причине обострения хронической сердечной недостаточности; сочетания аритмии и повторного ОКС; а также комбинации всех осложнений (аритмия и/или повторный ОКС, повторная госпитализация по причине ХСН).
Анализ состояния сердечно-сосудистой системы через 8 месяцев выявлял наличие повторного ОКС у 14 больных, аритмии - у 5 больных, из них у 3 - пароксизмальная форма фибрилляции предсердий, а у 2 пациентов – частая желудочковая экстрасистолия, ритмированная по типу би- и тригеминии. Повторные госпитализации по поводу обострения ХСН отмечены у 10 больных. Случаев смерти зарегистрировано в исследовании не было. Все осложнения были выявлены у 28 больных. При выполнении коронароангиографии применяли омнипак в 80,0% случаев или – ультравист в 20,0%. Стенты были установлены всем больным: 1 (n=73); 2 (n=33); 3 (n=12) и 4 (n=2).
Статистическую обработку полученной информации проводили с использованием программного обеспечения Microsoft Office Excel 2010 и Statistica 10.0. Методом Колмогорова – Смирнова (с поправкой Лиллифорта) определяли нормальность распределения. В случае нормального распределения признака в когорте больных определяли M±SD, где M – среднее арифметическое, SD – стандартное отклонение, в отличном от нормального распределения определяли Me [Q1-Q3] (Me – медиана, Q1 и Q3 – 1-й и 3-й квартили). Применен критерий Стьюдента или критерии Манна-Уитни и χ2 с определением F в случае нормального и ненормального распределения признака в когорте. Для расчета вероятности развития события использовали логит-регрессионный анализ с оценкой относительных рисков возникновения события (OR) и определением χ2. В исследовании использован анализ выживаемости по Каплану-Майеру и ROC-анализ с оценкой операционных характеристических кривых, с определением коэффициента площади кривой (AUC) для оценки информативности применяемых методов.
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ данных показал, что уровень апелина в группе больных составил 12,0 [9,5; 18,0] нг/мл и колебался от 8,0 до 33,0 нг/мл. Распределение значений апелина отличалось от нормального (индекс Колмогорова - Смирнова=0,18, р <0,01).
В результате проведения логит-регрессионного анализа влияния апелина на риск возникновения отдаленных сердечно-сосудистых осложнений были обнаружены взаимосвязи, представленные в таблице 1.
Таблица 1
Данные логит-регрессионного анализа зависимости уровня апелина и риска развития сердечно-сосудистых осложнений
|
Конечная точка |
Константа В0 |
Оценка |
OR (range) |
χ2 |
p |
|
Аритмия |
-4,1 |
0,06 |
5,9 |
0,98 |
0,32 |
|
Повторный ОКС |
2,4 |
-0,44 |
2*10-6 |
31,1 |
<0,0001 |
|
Госпитализация по причине ХСН |
-1,2 |
-0,09 |
0,06 |
2,9 |
0,09 |
|
Аритмия и повторный ОКС |
0,87 |
-0,24 |
0,0008 |
17,6 |
<0,0001 |
|
Комбинация всех осложнений |
1,47 |
-0,22 |
0,001 |
23,9 |
<0,0001 |
Снижение концентрации апелина приводило к повышению степени риска возникновения повторного ОКС, аритмии и повторного ОКС, а также комбинации всех осложнений в течение 8 месяцев наблюдения (рис. 1).
Рис. 1. Влияние апелина на степень риска возникновения повторного ОКС
На основании полученных данных не было установлено статистически значимое влияние уровня апелина на возможность риска возникновения аритмии, а также госпитализации по причине обострения ХСН. Вместе с тем снижение содержания апелина влияло на развитие комбинированной конечной точки - аритмии и повторного ОКС (рис. 2).
Рис. 2. Влияние апелина на риск развития аритмии и повторного ОКС
Следует отметить, что снижение уровня апелина в крови сопровождалось повышением уровня риска такой комбинированной конечной точки, как комбинация всех осложнений (рис. 3).
Рис. 3. Влияние апелина на возможность риска развития комбинации всех осложнений
Вместе с тем влияние на проявление всех трех конечных точек существенно усиливалось при значениях апелина ниже 11,2 нг/мл. Следовательно, эти данные свидетельствуют о том, что уровень апелина ниже данного значения повышает степень риска развития сердечно-сосудистых осложнений в отдаленном периоде у больных с ОКС, перенесших процедуру стентирования.
Нами была адаптирована и упрощена процедура использования полученного фактора прогнозирования в реальной клинической практике с помощью оригинальной номограммы (табл. 2).
Таблица 2 Номограмма вероятности развития сердечно-сосудистых осложнений в соответствии с уровнем апелина
|
Риск конечной точки |
Уровень апелина, нг/мл |
||||
|
2,5 |
5 |
10 |
15 |
20 |
|
|
Повторный ОКС |
77 |
55 |
12 |
4 |
2 |
|
Аритмия и повторный ОКС |
56 |
43 |
18 |
6 |
3 |
|
Комбинация всех осложнений |
72 |
60 |
33 |
15 |
5 |
Применение номограммы позволит дифференцированно подходить к определению фактора риска, основываясь на индивидуальных особенностях больного в зависимости от уровня содержания апелина. Номограмма не заменяет существующих шкал оценки риска, а служит дополнением к ним.
Проведен логит-регрессионный анализ влияния наличия СД 2 типа и длительности его течения на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у исследуемой когорты больных. Установлено, что наличие СД 2 типа сопряжено с риском развития повторного ОКС, аритмии в сочетании с повторным ОКС, а также комбинации всех осложнений (табл. 3).
Таблица 3
Результаты логит-регрессионного анализа риска сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от наличия СД 2 типа
|
Признак |
Константа В0 |
Оценка |
OR (range) |
χ2 |
P |
|
Аритмия |
-3,3 |
0,50 |
1,66 |
0,28 |
0,59 |
|
Повторный ОКС |
-3,3 |
2,5 |
12,5 |
16,9 |
0,00004 |
|
Госпитализация из-за ХСН |
-2,6 |
0,53 |
1,69 |
0,58 |
0,44 |
|
Аритмия и повторный ОКС |
-3,0 |
2,48 |
11,9 |
19,5 |
0,00001 |
|
Комбинация всех осложнений |
-2,0 |
2,2 |
8,9 |
22,9 |
0,000002 |
Длительность течения СД 2 типа ассоциирована с риском развития повторного ОКС, госпитализации по причине ХСН и также комбинации всех осложнений (табл. 4).
Таблица 4
Результаты логит-регрессионного анализа риска сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от длительности СД 2 типа
|
Признак |
Константа В0 |
Оценка |
OR (range) |
χ2 |
P |
|
Аритмия |
-2,2 |
-0,07 |
0,22 |
0,23 |
0,63 |
|
Повторный ОКС |
-2,2 |
0,13 |
16,8 |
3,8 |
0,051 |
|
Госпитализация из-за ХСН |
-4,2 |
0,18 |
46,6 |
3,9 |
0,049 |
|
Аритмия и повторный ОКС |
-1,6 |
0,11 |
10,1 |
2,8 |
0,09 |
|
Комбинация всех осложнений |
-1,6 |
0,19 |
55,4 |
6,5 |
0,01 |
Поскольку существует несколько методологических подходов для оценки прогноза, помимо логит-регрессионного анализа, в частности анализ выживаемости, то с целью анализа влияния апелина на риск развития сердечно-сосудистых осложнений проведен анализ выживаемости по Каплану-Майеру. В качестве экспозиционного критерия был выбран возрастной вариант развития сердечно-сосудистых осложнений в отдаленном периоде после перенесенного ОКС, а в качестве свершившегося события – конечная точка - все осложнения. Группа больных подразделялась на две подгруппы: с повышенным более 11,2 нг/мл и пониженным менее 11,2 нг/мл уровнями апелина в крови.
Гипоапелинемия подтвердила свой статус фактора риска, поскольку при значении апелина ниже 11,2 нг/мл наблюдалось снижение выживаемости больных после ОКС (z=3,3, p=0,001) (рис. 4).
Рис. 4. Пропорция выживаемости (все осложнения) в зависимости от уровня апелина
Далее в качестве критерия свершившегося события был выбран повторный ОКС и также проведен анализ выживаемости по Каплану-Майеру.
Уровень апелина подтвердил свою прогностическую значимость и в данном случае. Значение апелина ниже 11,2 нг/мл является фактором риска снижения выживаемости больных после ОКС (z=3,4, p=0,0006) (рис. 5).
Рис. 5. Пропорция выживаемости (повторный ОКС) в зависимости от уровня апелина
В завершение исследования нами была оценена информативность оригинального инструмента прогнозирования - с этой целью применен ROC-анализ. При специфичности апелина 70%, чувствительность метода прогнозирования с его использованием составила 70%, что свидетельствует о высокой информативности метода.
Заключение
По результатам проспективного исследования больных с ОКС, после чрескожного коронарного вмешательства и стентирования, установлено, что исходно низкий уровень апелина в плазме крови (менее 11,2 нг/мл) является достоверным прогностическим фактором риска развития таких сердечно-сосудистых осложнений, как повторный ОКС, аритмия и повторный ОКС и комбинация всех осложнений. Гипоапелинемия также сопровождалась снижением выживаемости больных по конечным точкам: комбинация всех осложнений и повторный ОКС. При наличии СД 2 типа у больных возрастает риск развития повторных ОКС, аритмии в сочетании с повторным ОКС, а также комбинации всех осложнений, тогда как длительность течения СД 2 типа сопровождается повышенным риском развития повторного ОКС, госпитализации по причине ХСН, а также комбинации всех осложнений.