Рассеянный склероз (РС) является хроническим, прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, развивающимся преимущественно у лиц молодого возраста и характеризующимся высокой степенью инвалидизации и снижением качества жизни. Применение препаратов иммуномодулирующей терапии (ИМТ) или препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), первой линии: глатирамера ацетата и β-интерферонов – в течение последних лет позволило достичь существенных успехов в лечении РС. Многочисленными исследованиями доказано их влияние на снижение частоты обострений и сокращение темпов инвалидизации. Однако некоторые авторы отмечают, что на фоне проведения ИМТ в 30–45% заболевание прогрессирует, активность РС сохраняется [1, 2].
Отсутствие релевантного лечения ПИТРС первой линии, с которых в большинстве случаев начинается терапия РС, приводит к прогрессированию заболевания, быстрому усугублению необратимых функциональных и органических изменений, развитию дезадаптации в социуме и повышает расходы на лечение. Изложенное выше показывает необходимость совершенствования персонифицированного подхода к назначению оптимальной патогенетической терапии, базирующегося на прогнозировании неэффективности ПИТРС первой линии. В настоящее время активность РС оценивают по результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастным усилением. Однако по имеющимся литературным данным частота накопления контраста при МРТ-исследовании головного мозга с каждым десятилетием жизни снижается на 36%. Таким образом, этот критерий может оказаться недостаточным для оценки активности РС и эффективности ИМТ, так как у ряда больных после отмены ПИТРС после длительной ремиссии и при отсутствии отрицательной динамики при МРТ-исследовании происходит рецидив заболевания [3, 4]. Досрочное прекращение ИМТ может повлечь за собой неуклонное прогрессирование РС с нарастанием инвалидизации. Роль сосудистого компонента в патогенезе РС признается многими исследователями [5], однако не изучена взаимосвязь сосудистых процессов с прогрессированием РС. В настоящее время в клинической практике не предложено оптимальных методов для подтверждения активности течения РС с целью прогнозирования неадекватного ответа на ИМТ ПИТРС первой линии.
Цель исследования: оценить эффективность иммуномодулирующей терапии препаратами первой линии у больных с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим течением рассеянного склероза.
Материал и методы исследования. Обследованы 100 пациентов с достоверным диагнозом РС по критериям McDonald 2010 г., 75 больных с ремиттирующим типом РС (РРС) (50 женщин, 25 мужчин), 25 больных с вторично-прогрессирующим типом РС (ВПРС) (15 женщин, 10 мужчин). Средний возраст дебюта заболевания составил 30±5,5 года, длительность течения РС 5±2,5 года. У 21 пациента с РРС в анамнезе диагностирован клинически изолированный синдром (КИС) – оптический неврит. 30 здоровых людей, сопоставимых по полу и возрасту, составили группу контроля. Всем больным с РС проводилось стандартное МРТ-исследование спинного и головного мозга с контрастным усилением (гадолиний) в режимах T1, T2, FLAIR с использованием высокопольного томографа Siemens с мощностью магнитного поля 1,5 Тл. Исследовались очаги до и после введения контрастного вещества. Накопление очагами контраста расценивалось как признак активности. Скорость прогрессирования (СП) заболевания рассчитывалась как отношение значений степени инвалидизации по шкале EDSS в баллах к длительности болезни в годах. Выделяли три варианта прогрессирования: медленный темп прогрессирования – СП менее 0,3 балла в год, умеренный – СП от 0,3 до 0,7 балла в год и быстрый – СП более 0,7 балла в год (Малкова H. A., 1988). Средний балл по шкале EDSS 3,0. Для исследования особенностей микроциркуляции (МЦ) у больных РС осуществлялась лазерная доплеровская флуометрия (ЛДФ) с применением лазерного анализатора капиллярного кровотока «ЛАКК-04» (НПО «Лазма», Россия) по стандартной методике. Изучались колебания кровотока, которые отражались в частотно-амплитудном спектре ЛДФ-граммы. Оценивались показатели фоновой гемодинамики и их изменения при функциональной окклюзионной пробе, рассчитывался индекс флаксомоций (ИФМ) – отношение амплитуд активных модуляций к пассивным, рассчитывался параметр микроциркуляции (ПМ) в относительных перфузионных единицах (пф. ед.). Уровень тревожности определялся по шкале Спилбергера–Ханина, выраженность депрессии оценивалась с использованием шкалы Бека, всем пациентам проводилось клинико-неврологическое обследование.
Все пациенты РС применяли ПИТРС первой линии:
1) глатирамера ацетат (ГА) 20 мг подкожно ежедневно – 30 пациентов с РРС;
2) β-интерфероны (ИНФ) – 70 больных; из них:
– ИНФ-бета-1а 30 мг внутримышечно 1 раз в неделю – 25 пациентов с РРС;
– ИНФ-бета-1а 44 ед. подкожно 3 раза в неделю – 25 (10 – с РРС и 15 – с ВПРС);
– ИНФ-бета-1в 9,6 млн подкожно через день – 20 (5 – с РРС, 15 – с ВПРС).
Лечение проводилось согласно стандартам (Приказ Минздрава России № 1542Н от 24 декабря 2012 г. «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при рассеянном склерозе»). Эффективность ИМТ определялась с применением критериев NEDA-3 (критерии отсутствия активности РС) с последующим анализом данных средней частоты обострений (СЧО) в год, нарастания инвалидизации по шкале EDSS и появления новых очагов или очагов, накапливающих контраст при МРТ-исследовании с контрастным усилением гадолинием в Т2 (двух и более) или очагах, накапливающих контраст в Т1 режиме. Один новый очаг, накапливающий контраст в спинном мозге, приравнивался к двум очагам: полушарному, накапливающему контраст, и субтенториальному. ИМТ ПИТРС первой линии считалась эффективной, если у пациента не было обострений РС (или значительно снижалась СЧО), нарастания инвалидизации по EDSS и новых контрастных очагов на МРТ-изображениях (соответствие критериям NEDA-3). До назначения ИМТ исходный уровень СЧО у пациентов с РРС составил 1,25±0,75 в год (от 0 до 2), при ВПРС исходный уровень СЧО был 2,54±1,45 (от 2 до 3). Эффективность ИМТ оценивалась через 12 и 24 месяца наблюдения. Статистический анализ проводился с помощью программ Microsoft Excel, Statistiсa 6,0 на персональном компьютере. Использовались методы определения статистической значимости различий средних величин. В случаях с нормальным распределением признаков применялся t-критерий Стьюдента, результат обозначался как М±m, где М – среднее значение, m – стандартная ошибка. В остальных случаях корреляционный анализ осуществлялся по методу Спирмена. Результаты заносились в специально составленные формализованные таблицы.
Результаты исследования и их обсуждение. Исследования, проведенные с использованием опросника Спилбергера–Ханина, выявили достоверно более высокие показатели личностной тревожности (ЛТ) и реактивной тревожности (РТ) у больных РС в сравнении с представителями контрольной группой (табл. 1).
Таблица 1
Результаты тестирования больных рассеянным склерозом и лиц контрольной группы по шкале Спилбергера–Ханина, M±m, баллы
|
Тревожность |
Больные рассеянным склерозом (n=100) |
Контрольная группа |
|
|
Пациенты |
Пациенты |
||
|
Реактивная |
45±0,38 |
48,7±0,67+ |
37±0,56+, * |
|
Личностная |
47,6±0,88 |
49,5±0,59+ |
39,5±0,16+, * |
Примечание. Статистическая значимость различий в сравнении с показателями пациентов с РРС: + p<0,001; в сравнении с показателями пациентов с ВПРС: * – p<0,001.
При РРС наблюдались медленный и умеренный, а при ВПРС – быстрый и умеренный типы прогрессирования заболевания. Темпы прогрессирования заболевания были выше у больных ВПРС с более высоким уровнем ЛТ. У 23% больных РС были выявлены депрессивные расстройства легкой (от 10 до 15 баллов) и у 16% – умеренной (от 16 до 19 баллов) степени тяжести. Усугубление выраженности расстройств по шкале EDSS протекало с нарастанием тяжести депрессивных расстройств и СЧО (табл. 2).
Таблица 2
Взаимосвязь степени тяжести функциональных нарушений со стороны нервной системы (по шкале EDSS, баллы) и частоты и тяжести депрессивных расстройств
|
Показатели |
Значение показателей по шкале EDSS (баллы) |
||
|
0,0–1,0 |
1,5–3 |
3,5–5,5* |
|
|
Показатели депрессии по шкале Бека |
13±1,5 |
14±1,5 |
17,5±2,5 |
|
Средняя частота обострений в год |
1 |
2–3 |
3–4* |
Примечание. Тяжесть нарушений по шкале EDSS выше 3,5 баллов коррелировала с частотой обострения до 3–4 в год (p<0,05)*.
После проведения мониторинга МЦ и оценки состояния сосудистого русла были установлены частота и типы нарушения МЦ при РС. У больных с РРС нарушения МЦ встречались в 80,00% случаев. Спастический тип расстройства регистрировался в 37,33% случаев, гиперемический – в 22,67%, спастико-атонический – в 29,33%, застойный – в 10,67%. У больных РС с ВПРС нарушения МЦ отмечались в 100% случаев. Чаще встречался застойный тип, он был в 56,00% случаев, спастико-атонический тип – в 24,00%, спастический – в 12,00%, гиперемический – в 12,00%. При спастическом типе нарушения МЦ отмечались явления спазма в артериальной части русла. В общей мощности спектра (ОМС) снижался вклад колебаний низкой частоты. Одновременно повышался вклад высокочастотных колебаний (до 10% против 4%, p<0,001) и пульсовых волн (до 2% против 1%, p<0,001). ИФМ был ниже нормы. Спастический тип нарушения МЦ являлся одним из ранних признаков изменения капиллярного кровотока при РРС. При спастико-атоническом типе одновременно со спазмом артерий выявлялись патологические изменения в венах с явлениями застоя в тканях. Показатели ИФМ снижались до 0,8 против 2,4 усл. ед. в группе контроля (p<0,001), что подтверждало снижение эффективности регуляции активных модуляций тканевого кровотока и соответствовало более выраженным расстройствам МЦ. При гиперемическом типе нарушения МЦ отмечалось увеличение объема артериальной крови в микрососудистом русле, которое сопровождалось снижением амплитуды вазомоций. Амплитуды высокочастотных колебаний и пульсовых ритмов возрастали в 2–3 раза в сравнении с группой контроля (p<0,001), что вело к снижению ИФМ и уменьшению притока крови в микрососуды. Гиперемический тип нарушения МЦ также чаще встречался при РРС. Застойный тип нарушения МЦ сопровождался замедлением скорости кровотока в микрососудах, развивался при нарастании застойных явлений в тканях. На ЛДФ-граммах регистрировалось снижение показателей ИФМ до 1,20 пф. ед. (p<0,001). В частотно-амплитудном спектре ЛДФ-граммы определялось снижение амплитуды колебаний низкой и сверхнизкой частоты с одновременным нарастанием амплитуды высокочастотных колебаний и пульсовой волны, что свидетельствовало о выраженном уменьшении активных механизмов регуляции функции МЦ и деятельности вазомоторов. Данный тип нарушения МЦ встречался чаще при ВПРС. Была установлена положительная слабая корреляционная связь между степенью нарастания расстройств МЦ с повышением ПМ до 10,3±0,46 пф. ед. и СП РС 0,74 балла в год (r=0,302; p<0,05).
Изучение результатов ИМТ в течение двух лет применения ПИТРС первой линии позволило установить следующие результаты. Через 12 месяцев после назначения патогенетического лечения ПИТРС у пациентов с РРС в 65%, а у больных с ВПРС в 32% случаев регистрировался более низкий показатель СЧО в сравнении с исходным (p<0,05; r=−1,47). Обострений не было в 33% случаев у больных с РРС, в 22% у больных с ВПРС. Нарастания инвалидизации по шкале EDSS не наступило, изменений при МРТ-исследовании не было, что расценивалось как оптимальный ответ на ИМТ. В 20% случаев у больных с РРС и в 12% случаев у больных с ВПРС эффективность лечения ПИТРС первой линии оказалась ниже, оптимальный ответ на ИМТ не отмечался. У больных с РРС СЧО составила 1,45±0,65 в год (от 0 до 2), средний балл по шкале EDSS имел тенденцию к повышению – 1,85±0,65 (от 1,5 до 3,5). При МРТ-обследовании у всех больных определялись новые очаги на Т2, при обострениях РС среди уже имевшихся ранее очагов выявлялись очаги, накапливающие контраст в Т1. Полученные данные свидетельствовали о сохраняющейся активности РС, хотя ее уровень был ниже исходного (что было расценено как субоптимальный ответ на ИМТ). В 15% случаев отмечались повышение СЧО (1,65±0,54 от 2 до 4 раз в год), рост инвалидизации с EDSS до 2,75±1,75 (от 2 до 4,5), появление новых гиперинтенсивных очагов на Т2, что было расценено как отсутствие оптимального ответа на ИМТ.
Через 24 месяца ИМТ ПИТРС первой линии у больных РРС оптимальный ответ был получен в 70% случаев по критериям NEDA-3, при ВПРС сохранялся на прежнем уровне. Субоптимальный ответ при РРС имелся в 15% случаев (СЧО составила 2,35±0,35 в год (от 1 до 2,5), средний балл по шкале EDSS – 3,85±0,65 (от 2,5 до 4,5), у всех больных наблюдались признаки увеличения Т2 гиперинтенсивных очагов по МРТ. Полученные данные свидетельствовали о сохраняющейся активности РС. У больных ВПРС субоптимального ответа на ИМТ не зарегистрировано. Отсутствие оптимального ответа на ИМТ сохранялось на прежнем уровне – у 15% больных РРС и в 30% случаев при ВПРС. При отсутствии ответа на патогенетическую терапию регистрировались высокая СЧО – 2,85±0,65 (от 2 до 3,4 раза в год) и степень инвалидизации – средний балл по шкале EDSS – 4,5±1,5 (от 2 до 5,5), при МРТ-исследовании отмечалось появление новых Т2 ВИ гиперинтенсивных очагов, что характеризовало нарастание активности РС и отсутствие эффективности лечения. У больных с отсутствием оптимального ответа длительность первой ремиссии была менее одного года, выявлялись множественные очаги демиелинизации головного мозга, гипоинтенсивные очаги на Т1-ВИ – «черные дыры», признаки атрофии мозгового вещества при МРТ. В 40% случаев регистрировалось наличие одновременно двигательных, вестибулярных и тазовых нарушений ЦНС. Согласно полученным данным отсутствие оптимального ответа на ИМТ чаще развивалось у больных с КИС (оптический неврит) в анамнезе, высокими показателями ЛТ – от 45 баллов и более по шкале Спилбергера–Ханина – и депрессивными расстройствами 17,5 5±2,5 балла по шкале Бека. Нарушения МЦ у больных с субоптимальным ответом на ИМТ соответствовали спастическому типу 1-й и 2-й степени тяжести при РРС и застойному типу МЦ 2-й степени тяжести при ВПРС. При отсутствии ответа на ИМТ ПИТРС первой линии при РРС нарушения МЦ развивались по спастическому типу 2-й и 3-й степени тяжести и при ВПРС – по застойному типу 2-й и 3-й степени тяжести. Выявлена статистически значимая прямая высокая положительная корреляционная связь между показателями капиллярного кровотока при ПМ 10,3±0,46* пф. ед. и уровнем личностной тревожности 49,5±0,59 у больных ВПРС (25 человек) r=0,701; p<0,05. Установлена статистически значимая умеренная положительная корреляция между показателями капиллярного кровотока при ПМ 10,3±0,46* пф. ед. и тяжестью депрессии по шкале Бека 17,5 балла в группе больных РС с EDSS 3,5 балла (39 человек), r=0,610; p<0,05. В результате исследования установлено, что показатели МЦ у больных РС с РРС и ВПРС типами течения, принимающих различные ПИТРС, не имели достоверных отличий.
Заключение. У больных с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим типами течения РС установлены нарушения, выявляющиеся при неэффективности применения препаратов первой линии (глатирамера ацетат и β- интерфероны). Исследование состояния МЦ, степени выраженности функциональных неврологических нарушений, уровня тревожности, депрессивных расстройств доступно в амбулаторно-поликлинических условиях, имеет большое значение для определения неблагоприятного прогноза терапии РС, выявления субоптимального ответа и отсутствия ответа на ИМТ до нарастания степени инвалидизации и развития необратимых тяжелых неврологических последствий. Исследование причин неэффективности применения ПИТРС является одним из наиболее перспективных направлений оптимизации оказания медицинской помощи больным РС, что позволит осуществлять персонифицированный подход к назначению оптимальной патогенетической терапии.