Множественная миелома (ММ) – злокачественное лимфопролиферативное заболевание, которое характеризуется пролиферацией клональных плазматических клеток как следствие хромосомных нарушений и стромального микроокружения, продукцией моноклонального белка [1]. ММ – один из самых распространенных гемобластозов. Множественная миелома составляет 1% от онкологических заболеваний, а гематологических опухолей – около 12%.
Этиология множественной миеломы в настоящее время не определена. Возможными этиологическими факторами считают: воздействие ионизирующей радиации и химических мутагенов (асбест, производные бензола, инсектициды), употребление алкоголя, длительную антигенную стимуляцию на фоне хронических воспалительных заболеваний. Ожирение также является предрасполагающим фактором развития заболевания. Так, увеличение индекса массы тела на 5 единиц увеличивает риск развития заболевания на 11%. Определенное значение в этиологии ММ отводят генетическим факторам и наследственной предрасположенности, что косвенно подтверждается более частым развитием ММ у близких родственников и однояйцевых близнецов [1; 2]. По мнению A.K. Dutta et al. (2017), тлеющая миелома также увеличивает риск развития онкологического процесса [3]. В исследованиях О. Landgren et al. (2009) и Willrich M.A. et al. (2017) показано, что почти во всех случаях развитию множественной миеломы предшествовала моноклональная гаммопатия неопределенного генеза (MGUS) [4; 5].
В основе патогенеза ММ лежит опухолевая трансформация клеток-предшественниц В-лимфоцитов в терминальном центре периферических лимфоидных органов после соматических гипермутаций реаранжированных генов иммуноглобулинов и изотипического переключения синтеза антител с сохранением способности этих клеток дифференцироваться до конечного этапа – плазматических клеток, секретирующих М-белок. М-белок – это иммуноглобулин (Ig) или его компонент/фрагмент с аномальной последовательностью в своем строении аминокислот и потерей нормальной функции в результате мутации генов, ответственных за выработку иммуноглобулина [6].
Клиническая картина ММ разнообразна и обусловлена основными патогенетическими признаками заболевания: инфильтрацией костного мозга клональными плазматическими клетками; секрецией патологического моноклонального иммуноглобулина; существенным угнетением продукции нормальных поликлональных иммуноглобулинов. Клинические проявления при ММ включают костномозговой синдром (угнетение нормального гемопоэза как следствие плазмоклеточной инфильтрации костного мозга, поражение костей вследствие остеодеструкции); гиперкальциемию; нарушение функции почек; синдром повышенной вязкости крови; амилоидоз; геморрагический синдром; неврологические нарушения; синдром вторичного иммунодефицита [7]. Как правило, клинически ММ проявляется, когда масса опухоли составляет около 1012 клеток [1].
Неконтролируемый рост плазматических клеток приводит к угнетению нормального кроветворения в костном мозге с развитием анемии, нейтропении, реже тромбоцитопении. При первичной диагностике ММ снижение уровня гемоглобина менее 100 г/л выявляется у 60–70% больных. Нейтропения и тромбоцитопения чаще всего наблюдаются при поздних стадиях заболевания и сопровождаются повышением СОЭ.
Диагностические критерии множественной миеломы основаны на данных клинико-лабораторного и инструментального обследования. Согласно национальным рекомендациям по диагностике и лечению множественной миеломы обследование больных ММ включает: общеклиническое обследование; определения статуса по ECOG; определение сывороточного содержания β2-микроглобулина, свободных легких цепей Ig; электрофорез и иммунофиксацию белков сыворотки крови и суточной мочи с количественным определением М-градиента в крови и моноклонального белка в моче; иммунологическое обследование; морфологическое исследование аспирата костного мозга и/или трепанобиоптата, лучевую диагностику. Состояние функции почек оценивают по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), которую определяют расчетными методами по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) или Cockcroft-Gault.
Успех лечения множественной миеломы зависит как от выбора оптимального метода противоопухолевой терапии, так и от эффективности борьбы с многочисленными осложнениями, сопровождающими развитие заболевания [6; 8]. Эндогенная интоксикация и почечная недостаточность являются наиболее грозными осложнениями ММ, закономерно ухудшающими состояние больного при ММ и значительно затрудняющими проведение адекватной химиотерапии, что, соответственно, ухудшает прогноз и исход заболевания [9]. В связи с этим сопроводительная терапия является неотъемлемой частью лечения больных с гемобластозами.
Цель исследования: провести анализ данных современной литературы и принципов лечения миеломной нефропатии.
Повреждение почек в дебюте множественной миеломы (ММ) наблюдается у 50% больных. При этом 20% имеют почечную недостаточность, которая в 10% случаев требует проведения заместительной почечной терапии. У 25% больных почечная недостаточность развивается на фоне специфического лечения при рецидивирующей и рефрактерной миеломе [10]. По данным международных эпидемиологических исследований отмечается рост почечной патологии, связанной с множественной миеломой от 0,7 млн случаев в 1986–1990 годах до 6–8 млн в 2010 году. Нарушение функции почек ассоциировано с развитием осложнений, ухудшением качества жизни. Почечная недостаточность занимает второе место среди причин смерти при множественной миеломе. Больные множественной миеломой составляют около 2% в популяции диализных больных, и риск смерти у них в 2,8 раза выше [9; 11-13]. Наиболее часто при множественной миеломе отмечают развитие миеломной тубулярной нефропатии – в 60–80% случаев, в 10–20% случаев выявляют AL-амилоидоз, у 5–10% больных диагностируют болезнь депозитов легких цепей. К редким вариантам почечного повреждения относят парапротеин-ассоциированный гломерулонефрит, иммунотактоидную нефропатию, хронический тубулоинтерстициальный нефрит, плазмоклеточную инфильтрацию [14].
В настоящее время в патогенезе почечных нарушений при множественной миеломе условно выделяют три основных механизма [15; 16].
Первый обусловлен нефротоксическим воздействием циркулирующего в сыворотке и экскретируемого с мочой парапротеина. Клетки, секретирующие иммуноглобулины, продуцируют легкие цепи, которые в большом количестве фильтруются через канальцы почек. Реабсорбция легких цепей иммуноглобулинов приводит к повреждению эпителия канальцев и нарушению их функции. Патогенез миеломной нефропатии зависит от локализации повреждения почечных канальцев. При ММ патологические изменения могут затрагивать практически все отделы нефрона – тубулоинтерстициальные поражения различной степени выраженности и AL-амилоидоз.
Преципитация свободных легких цепей в дистальных отделах почечных канальцев с белком Тамма-Хорсфалла приводит к развитию интерстициального воспаления и обструкции канальцев, тубулорексису. При морфологическом исследовании нефробиоптата выявляются атрофия канальцев, интерстициальное воспаление, фиброз. Повреждение проксимальных канальцев сопровождается выраженным эндоцитозом. Свободные легкие цепи иммуноглобулинов (СЛЦ Ig) активируют редокс-сигнальные пути апоптоза, увеличивают экспрессию NF-κВ, индуцируя синтез провоспалительных цитокинов. Морфологическая картина характеризуется тубулонекрозом, воспалением, фиброзом [17].
Третий механизм составляют системные проявления множественной миеломы – гиперкальциемия, гиперурикемия, повышенная вязкость крови, гиповолемия, анемия, рецидивирующая инфекция и др. Моноклональные СЛЦ Ig способствуют быстрому склерозированию, и через 1,5–2 месяца формируется интерстициальный фиброз и ХПН [18; 19]. Нарушение функции почек ухудшает клинические результаты специфического лечения и сокращает продолжительность жизни. Медиана выживаемости больных при диализзависимой почечной недостаточности составляет 10,2 месяца. В связи с этим целью лечения больных ММ и миеломной нефропатией является достижение как гематологического, так и почечного ответа [6; 12].
Сопроводительное лечение на ранних стадиях миеломной нефропатии включает в себя: коррекцию дегидратации солевыми, щелочными растворами не менее 3 литров в сутки; поддержание РН мочи ≥7,0; коррекцию гиперкальциемии (регидратация, исключение петлевых диуретиков, назначение аллопуринола), бисфосфонаты с коррекцией дозы соответственно СКФ; исключение нестероидных противовоспалительных препаратов, блокаторов ренин-альдестероновой системы, нефротоксичных антибиотиков.
При гипервискозном синдроме проводят лечебный плазмаферез. В случаях развития поздних стадий почечной недостаточности в комплекс терапии включают диализное лечение, которое проводят по общепринятым показаниям (СКФ менее 10 мл/мин., некорригируемые нарушения водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного состояния).
Индукционную терапию проводят высокими дозами стероидов (HD-Dex) – 40 мг/сутки в течение 4 дней в сочетании с препаратами, не требующими коррекции дозы при сниженной СКФ: циклофосфамид, талидомид, бортезомиб, бендамустин, адриамицин. Исключают препараты с почечной элиминацией: мелфалан, леналидомид. Прогресс последних десятилетий в лечении ММ связан с применением в клинической практике новых цитостатиков – бортезомиба и леналидомида, а также с использованием аутотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток [20-23].
Бортезомиб является одним из препаратов, рекомендованных для инициального лечения. Он не обладает миелосупрессивным воздействием и обеспечивает быстрый гематологический ответ [24; 25]. В настоящее время бортезомиб включен в программы VCD (бортезомиб, циклофосфамид, дексаметазон) или PAD (бортезомиб, адриабластин, дексаметазон) – терапию первой линии при миеломной нефропатии.
При достижении хорошего гематологического ответа больным до 65 лет при отсутствии тяжелых сопутствующих заболеваний выполняют аутотрансплантацию стволовых клеток. При этом почечная недостаточность, в том числе и диализзависимая, не является противопоказанием к ее проведению. При достижении после 2–4 курсов химиотерапии частичной ремиссии и сохранении почечной недостаточности предпочтителен переход на вторую линию: схемы с талидомидом, ленолидомидом (Rd – ленолидомид + Dex), бендамустином (BP – бендамустин + преднизолон).
Больным ММ старше 70 лет индукционную терапию проводят по программе VCD с возрастной коррекцией доз. При тяжелой нефропатии и СКФ менее 30 мл/мин. и удовлетворительном соматическом состоянии возможно проведение 1–2 индукционных курсов VCD с введением полных доз бортезомиба и циклофосфамида два раза в неделю при снижении дозы дексаметазона до 20–40 мг в неделю. После достижения почечного ответа необходимо редуцировать дозы соответственно возрасту.
При лечении критических состояний, коррекции эндогенной интоксикации, в том числе и при почечной недостаточности различной этиологии, все более широко применяют методы экстракорпоральной детоксикации – удаление токсических веществ из организма в неизменном виде [26].
Согласно российским клиническим рекомендациям по диагностике и лечению миеломной нефропатии (2014) стандартом лечения этой категории больных является химиотерапия и гидратация [27]. При диагностике ММ и миеломной нефропатии необходимо незамедлительное начало химиотерапевтического лечения, поскольку восстановление функции почек возможно только в условиях редукции опухоли.
Традиционно при лечении тяжелой почечной недостаточности у больных ММ применяют гемодиализ. Тем не менее при прогрессирующей ММ и отсутствии гематологического ответа на химиотерапию около 20% больных умирают в течение первого месяца, а в 50% случаев продолжительность их жизни не превышает года. По данным финского медицинского общества (2007), в странах Европы продолжительность жизни у диализзависимых больных миеломной нефропатией составляет 3,5 месяца [28]. Тем не менее диализное лечение остается перспективным в лечении данной категории больных, поскольку улучшение функции почек на фоне специфической терапии может задерживаться на несколько месяцев [29]. Кроме того, следует учитывать, что более раннее использование диализного лечения может позволить избежать критической уремии, значительно осложняющей течение основного заболевания. Л.С. Бирюкова с соавт. (2002) считают показанием к началу гемодиализа при ММ концентрации креатинина крови 500–600 мкмоль/л (из-за дефицита массы тела у 40% больных миеломной нефропатией) [30]. В настоящее время в литературе имеются лишь единичные данные о восстановлении функции почек у больных, находившихся на гемодиализе и получающих полихимиотерапию [31].
Учитывая низкую частоту почечного ответа у больных ММ и диализзависимой почечной недостаточностью продолжается поиск вариантов лечения данной категории больных с применением разных схем химиотерапии в сочетании с диализным лечением и экстракорпоральным удалением СЛЦ Ig. Исследования в этом направлении продолжаются. C.A. Hutchison et al. (2009) показали, что проведение продленного гемодиализа с использованием гемофильтров с высокопроницаемой для белков мембраны HCO-HD площадью 1,1 м2 у 67 больных миеломной нефропатией обеспечивало через 2 часа от начала процедуры эффективное удаление СЛЦ Ig в среднем на 30–70% и достижение высокого уровня независимости от гемодиализа после завершения специфического лечения – около 60% [32]. В настоящее время завершено Европейское рандомизированное исследование по эффективности почечного ответа у больных ММ и диализзависимой почечной недостаточностью. В исследование было включено 90 больных, 45 из которых диализное лечения проводили с использованием обычных мембран диализатора, 45 – высокопроницаемых. Статистически значимых отличий в восстановлении функции почек в течение 3 месяцев в группах исследования выявлено не было [33].
Предварительные данные другого мультицентрового рандомизированного исследования подтверждают высокую частоту обратимости почечной недостаточности при применении в комплексе противоопухолевого лечения больных множественной миеломой гемодиализа с использованием высокопроницаемых для СЛЦ фильтров [34]. Следует отметить, что в это исследование были включены только больные при гистологически доказанной cast-нефропатии, а химиотерапию проводили по бортезомибсодержащим протоколам. Крайне важным является и тот факт, что улучшение функции почек наблюдали лишь у больных, у которых был получен гематологический ответ.
На целесообразность экстракорпорального удаления СЛЦ Ig в процессе проведения диализного лечения больных ММ указывают в своих исследованиях И.Г. Рехтина с соавт. (2013, 2015) [20; 35].
Представленные выше данные касаются лечения уже состоявшейся при ММ почечной недостаточности, требующей заместительной почечной терапии. Н.А. Любимова с соавт. (2017), Е.Г. Громова с соавт. (2019), применив экстракорпоральную гемокоррекцию с использованием селективных высокопроницаемых полисульфоновых фильтров EMic2 с площадью поверхности мембраны 1,8 м2 и способностью, благодаря размеру пор, фильтрации и удаления веществ с молекулярной массой до 60000 дальтон у больных моноклональными гаммапатиями с высокой продукций СЛЦ, высказывают мнение о целесообразности экстракорпорального удаления из кровотока избытка СЛЦ вне зависимости от наличия и стадии почечной дисфункции [36; 37].
Заключение
Развитие диализзависимой почечной недостаточности у больных ММ является «медицинской катастрофой», для предупреждения ее развития у больных секретирующей ММ представляется перспективным использование различных вариантов сопроводительного лечения с включением экстракорпоральных методов лечения.