Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

На сегодняшний день насчитывается около 20 врожденных энзимопатий эритроцитов, приводящих к их гемолизу. Одной из наиболее часто встречаемой ферментопатией является гемолитическая анемия, связанная с дефицитом активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) эритроцитов, наследуемая сцепленно с Х-хромосомой по рецессивному типу [1-3].

По современным данным считается, что 1/20 всех людей имеют дефект в структуре данного фермента [4], следует отметить, что дефицит активности Г-6-ФДГ эритроцитов связан с точечной мутацией в гене G6PD локализованном в Xq28, 21 kb по NCBI [2; 3].

Недостаточности Г-6-ФДГ в большей степени подвержены мужчины и женщины с гомозиготной мутацией, но гемолитические кризы преимущественно характерны для лиц мужского пола. Дефект данного фермента часто встречается у населения Средиземноморья, Азии, Африки, Латинской Америки [5]. На территории Российской Федерации определяется приблизительно у 2% населения [6]. Из этого следует, что данная патология встречается повсеместно, но степень ее выраженности различается, поэтому, по данным Всемирной организации здравоохранения, выделяют пять типов, среди которых только первые три являются дефицитным состоянием:

I – тяжелый дефицит с хронически протекающей анемией (активность Г-6-ФДГ<10%);

II – тяжелый дефицит с эпизодами гемолиза (активность Г-6-ФДГ<10%);

III – умеренный дефицит с гемолитическими кризами на фоне воздействия стрессорного фактора (10%<активность Г-6-ФДГ<60%);

IV – легкий дефицит с отсутствием симптоматики (60%<активность Г-6-ФДГ<100%);

V – повышенная активность без клинических проявлений (активность Г-6-ФДГ>100%) [7].

Г-6-ФДГ – фермент, запускающий глиголиз по пентозофосфатному пути, способствует восстановлению никотинамидаденин-динуклеотидфосфата (NADP) до NADPH, который необходим для образования восстановленного глутатиона, связывающего окислители, например пероксид водорода, накапливающиеся в эритроците.

При недостаточности Г-6-ФДГ происходит снижение энергетических запасов клеток, что в свою очередь приводит к денатурации гемоглобина (формируются тельца Гейнца-Эрлиха) и белков, входящих в состав клеточной мембраны. Поврежденные клетки элиминируются в селезенку, там они теряют часть своей поверхности, после чего быстро распадаются в кровеносном русле (внутрисосудистый гемолиз). При этом жизненный цикл эритроцитов не превышает 30 суток (в норме 3-3.5 месяца) [1; 2].

К настоящему времени известно, что спровоцировать гемолитический криз могут экзогенные (описано более 40 медикаментов, к их числу относятся сульфаниламиды, нестероидные противовоспалительные препараты, салицилаты, производные витамина K, хинолоны и другие, а также вирусы и бактерии, в литературе описаны случаи длительного воздействия ультрафиолетового облучения, перегревания и переохлаждения) и эндогенные (ацидозы различного генеза – при сахарном диабете, при печеночной недостаточности; преэклампсия) факторы у лиц с врожденным дефектом фермента Г-6-ФДГ, при этом разрушение эритроцитов будет носить эпизодический характер [2; 8], но известны случаи, когда развивается хронический гемолиз без воздействия оксидативного стресса [9], что обусловливает актуальность изучения наследственной гемолитической анемии, обусловленной дефицитом активности Г-6-ФДГ.

Необходимо учитывать тот факт, что при недостаточности NADPH снижается активность нейтрофилов, что приводит к дисбалансу антиоксидантной защиты, а это проявляется неадекватной реакцией организма на инфекции, что, в свою очередь, может привести к повторным случаям развития гемолитических кризов [1].

Цель исследования заключалась в представлении особенностей клинического течения и лечения наследственной формы анемии, связанной с дефицитом активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов у пациента в возрасте 19 лет.

Клиническое наблюдение

Пациент П. поступил в гематологическое отделение БМУ «КОКБ» 13.09.2019 г. с жалобами на повышение температуры тела до 39 °С, потемнение мочи, дискомфорт в поясничной области, сухость во рту, общую слабость, головокружение, шум в ушах, мелькание «мушек» перед глазами.

Из анамнеза болезни установлено: считает себя больным с трехлетнего возраста, когда в гемограмме впервые была выявлена нормохромная анемия с ретикулоцитозом и гипербилирубинемия. Обследован в НИИОЗДП г. Харькова, где также был проведен генетический анализ матери пациента и была выявлена мутация в гене G6PD в гетерозиготном состоянии. Активность фермента у больного находилась в пределах 75-80%. На основании полученных данных был поставлен диагноз: несфероцитарная гемолитическая анемия – дефицит активности глюкозо-6-фосфатдегидргеназы эритроцитов. Наблюдался у детского гематолога, показатели крови оставались стабильными.

Первый гемолитический криз отмечает в возрасте 5 лет, когда после приема антибиотиков без назначения врача, через сутки, повысилась температура тела до 38 °С, изменился цвет мочи – приобрела темный цвет. С данным симптомокомплексом был госпитализирован в гематологическое отделение по месту жительства, активность Г-6-ФДГ составляла 17%, пациенту был отменен препарат, являющийся в данном случае гемолитическим агентом, и назначена инфузионная терапия (название препарата уточнить не удалось), после чего его состояние стабилизировалось.

Второй криз, в возрасте 12 лет, связывает с приемом препаратов ацетилсалициловой кислоты с целью снижения температуры тела (37.2 °С) при простудном заболевании. Через двое суток отмечает повторный подъем температуры до 39.5 °С, желтушность кожных покровов и слизистых, потемнение мочи, боли в костях, был в госпитализирован в больницу по месту жительства, где выполнялось комплексное обследование с оценкой активности Г-6-ФДГ – 12%. Проводилась инфузионная терапия изотоническим раствором хлорида натрия, но показатели крови оставались без положительной динамики, отмечалось снижение гемоглобина ниже 50 г/л, что послужило поводом к проведению гемотрансфузии, состояние после проведения гемокомпонентной терапии удовлетворительное, осложнений не было. В течение 3 дней показатели крови нормализовались, клинические проявления были купированы.

С 2015 года в связи со сменой места жительства больной наблюдается в БМУ «КОКБ», на протяжении периода диспансерного наблюдения у пациента сохранялась умеренная гипербилирубинемия, показатели красной крови оставались в норме. Ухудшение состояния отмечает с 08.09.19 года, когда на фоне приема нестероидных противоспалительных препаратов (07.09.19 года), по поводу болей в суставах, появилась желтушность склер. 09.09.19 года температура тела повысилась до 39 °С, отмечает потемнение мочи, дискомфорт в поясничной области, постоянные боли в левой подреберной области, сухость во рту, общую слабость, головокружение, шум в ушах, мелькание «мушек» перед глазами. Был госпитализирован в инфекционную больницу по месту жительства, где проводился диагностический поиск по лихорадке неясного генеза, не исключался гемолитический криз на фоне наследственной гемолитической анемии, обусловленной дефицитом активности Г-6-ФДГ эритроцитов. Пациенту проводилась жаропонижающая и инфузионная терапия без положительной динамики. В гемограмме наблюдались нарастающая анемия, ретикулоцитоз. После исключения инфекционных заболеваний больной переведен в гематологическое отделение БМУ «КОКБ» для дополнительного обследования и лечения.

Из анамнеза жизни известно, что рос и развивался в соответствии с возрастом, семейный анамнез по основному заболеванию отягощен со стороны матери, вирусные гепатиты отрицает. Из перенесенных заболеваний отмечает простудные. Аллергоанамнез не отягощен. Гемотрансфузия производилась в 2012 году в связи с развитием анемии тяжелой степени на фоне гемолитического криза, побочных эффектов не было. Вредные привычки отрицает.

Пациенту выполнялось комплексное клиническое обследование, включающее в себя: объективный осмотр, лабораторные и инструментальные методы исследования. Были получены следующие результаты: при объективном исследовании: общее состояние средней степени тяжести, кожные покровы и склеры бледно-желтушной окраски. Периферические лимфатические узлы не увеличены. При аускультации легких: над всей поверхностью везикулярное дыхание, патологических шумов нет. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, пульс 102 уд. в мин. Артериальное давление 135/80 мм рт. ст. Печень пальпируется по краю правой реберной дуги, безболезненна, селезенка выступает из-под края левой реберной дуги на 8 см, безболезненная при пальпации, плотной консистенции.

Данные лабораторных методов исследования: I(O) группа крови и Rh⁺-положительный; HsbAg, a-HCV, RW, ВИЧ – отрицательные. В общем анализе крови – нормохромная анемия тяжелой степени тяжести, ретикулоцитоз, лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и тромбоцитопения; осмотическая резистентность эритроцитов min – 0.54%, max – 0.38%. В биохимическом анализе крови – гипербилирубинемия за счет прямой фракции, повышенный уровень аспарагинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы (практически в 4 раза). Активность Г-6-ФДГ составляла 20%. В общем анализе мочи: цвет бурый, прозрачность мутная, повышенная плотность и гематурия.

Результаты инструментальных методов исследования: на электрокардиограмме - синусовая тахикардия. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости и забрюшинного пространства: желчекаменная болезнь - холецистолитиаз. Незначительные диффузные изменения паренхимы печени. Выраженная спленомегалия 16.8х6.6 (см), S=123 см². Незначительные изменения паренхимы почек.

После проведения комплексного клинического обследования пациента был поставлен диагноз: наследственная гемолитическая анемия – дефицит активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов. Гемолитический криз.

Пациенту было проведено следующее лечение: Sol. Natrii hydrocarbonas 5% - 800.0 D.S. Внутривенно, 1 раз в день – с 13.09.2019 по 20.09.2019 г., с 20.09.2019 г. на фоне положительной динамики показателей крови объем вводимого раствора гидрокарбоната натрия уменьшен в 2 раза.

Раствор гидрокарбоната натрия (NaHCO₃) назначается с целью профилактики развития метаболического ацидоза, так как при гемолизе происходит повышенное поступление калия во внеклеточное пространство, что приводит к нарушению атриовентрикулярной проводимости, также NaHCO₃ оказывает диуретическое действие, что способствует ускорению выведения продуктов гемолиза из кровеносного русла.

На фоне тяжелой анемии 13.09.19 г. (273 мл) и 14.09.19 г. (286 мл) была произведена операция переливания компонентов крови: эритроцитарной массы O(I) Rh⁺-положительная. Информированное добровольное согласие пациента на выполнение данных манипуляций получено. Пробы на индивидуальную совместимость, резус-совместимость и биологическая отрицательны. Осложнений во время переливаний компонентов донорской крови не было. Состояние реципиента после проведенной операции удовлетворительное.  

На фоне проведенного лечения у пациента наблюдается положительная клинико-лабораторная динамика: общее состояние удовлетворительное, нормализация температуры тела, цвета кожи и видимых слизистых оболочек, уменьшение размеров селезенки. Динамика результатов лабораторных исследований представлена ниже (табл. 1-3).

Таблица 1

Общий анализ крови

Таблица 2

Биохимический анализ крови

Таблица 3

Общий анализ мочи

Пациент выписан 24.09.19 г. в удовлетворительном состоянии со следующими рекомендациями: динамическое амбулаторное наблюдение участкового терапевта по месту жительства, контроль показателей общего анализа крови и активности Г-6-ФДГ эритроцитов, контроль за приемом препаратов, способных спровоцировать развитие гемолитического криза.

Заключение

Клинические проявления у пациентов с дефектом Г-6-ФДГ длительное время могут оставаться скрытыми, а при соблюдении профилактических мер вовсе не проявиться на протяжении всей жизни, поэтому среди данной группы больных необходимо проводить тщательный сбор анамнеза заболевания с целью установления возможных предикторов развития гемолитических кризов, что снизит количество обострений в виде гемолитических кризов, а это в свою очередь предотвратит развитие такого осложнения, как острая почечная недостаточность.

В случае необходимости приема лекарственных веществ, вызывающих обострение гемолитической анемии, необходимо сочетать их прием с препаратами, восстанавливающими глютатион (ксилит 30.0 в комбинации с рибофлавином 0.03).

Терапию гемолитических кризов начинают с прекращения действия этиологического фактора, приводящего к разрушению эритроцитов. Назначение антиоксидантной терапии на сегодняшней день не рассматривается как ключевой этап в лечении. При развитии почечной недостаточности показан гемодиализ. Также у данной группы пациентов выполнение спленэктомии является крайним методом, применяющимся при частых обострениях, для купирования которых выполняют гемотрансфузии.

Исход гемолитических кризов зависит от возраста, состояния сердечно-сосудистой системы и незамедлительной отмены провоцирующих факторов, приводящих к активации процессов гемолиза.

На сегодняшний день остается актуальным вопрос раннего выявления гемолитических агентов у определенного пациента, чтобы свести к минимуму возможные обострения заболевания. Влияние тех или иных факторов, предрасполагающих к разрушению эритроцитов, скрывается на молекулярно-генетическом уровне, где происходит большое число различных мутаций в гене G6PD, отвечающем за синтез и активность фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, что ставит данную ситуацию в число сложных задач, так как возникновение новых комбинаций приводит к увеличению гемолитических агентов.