Использование в терапевтических схемах антрациклиновых препаратов, моноклональных антител, ингибиторов тирозинкиназ позволило добиться значительного повышения выживаемости больных раком молочной железы (РМЖ). Однако индуцируемая их применением кардиотоксичность остается основной причиной смертности пациентов, перенесших химиотерапию [1]. Наиболее распространена антрациклин-опосредованная кардиотоксичность (АОК). Известно, что применение антрациклинов в 3–48% случаев приводит к дисфункции левого желудочка, в то время как монотерапия на основе трастузумаба и сунитиниба – только в 1,7–20,1% и 2,7–19% случаев [2].
Существует несколько классификаций кардиотоксичности. В таблице 1 представлены три типа кардиотоксичности: антрациклин-опосредованная (АОК), трастузумаб-опосредованная и сунитиниб-опосредованная [3].
Таблица 1
Классификация кардиотоксичности на основании фармакологической группы химиопрепаратов и их повреждающего эффекта
|
|
I тип (антрациклин-опосредованная кардиотоксичность) |
II тип (трастузумаб-опосредованная кардиотоксичность) |
III тип (сунитиниб-опосредованная кардиотоксичность)
|
|
Молекулярные механизмы |
Некроз и/или апоптоз кардиомиоцитов |
Дисфункция митохондрий, нарушение репарации ДНК |
Ингибирование сигнального пути VEGF |
|
Гистологические изменения |
Вакуолизация, нарушение структурной целостности саркомер |
Интактная ультраструктура |
Микрососудистое разрежение, эндотелиальная дисфункция, тромботическая микроангиопатия |
|
Зависимость от кумулятивной дозы |
Имеется |
Отсутствует |
Отсутствует |
|
Обратимость изменений |
Низкая и только на ранних стадиях |
Высокая |
Высокая |
|
Возобновление приема препарата |
Высокий риск сердечной недостаточности и летального исхода |
Относительно безопасно |
Высокий риск тромботических осложнений |
АОК может подразделяться на острую и хроническую, которая в свою очередь может быть ранней или поздней. Острая кардиотоксичность довольно редка и оказывает временный эффект. Она возникает в течение 1–2 недель после лечения и характеризуется неспецифическими изменениями ЭКГ: низким вольтажом QRS, удлинением интервала QT и суправентрикулярной тахикардией [4]. Наиболее часто встречается ранняя форма хронической АОК. Ее первые проявления регистрируются, как правило, через год после завершения последнего курса химиотерапии и впоследствии развиваются в дилатационную кардиомиопатию. Поздняя форма кардиотоксичности отличается бессимптомным протеканием патофизиологического процесса в течение длительного периода – от одного года до тридцати лет. Наиболее неблагоприятным клиническим проявлением данного типа АОК является хроническая сердечная недостаточность, которая с вероятностью 50% завершается летальным исходом [5].
Этиология антрациклин-опосредованной кардиотоксичности
Этиология АОК до конца не ясна. На сегодняшний день АОК описывают как многофакторный процесс, приводящий к гибели кардиомиоцитов [6].
Окислительный стресс
В отличие от других тканей, миокард чрезвычайно подвержен окислительному повреждению по причине низкого уровня антиоксидантных ферментов, таких как пероксидаза, каталаза и супероксиддисмутаза. Кроме того, доксорубицин содержит хиноновые группы, которые могут быть восстановлены до полухинона (представляющего собой нестабильный метаболит), способного вступать в реакцию с молекулярным кислородом (акцептор электронов) и быстро трансформироваться в исходное соединение. Такой окислительно-восстановительный цикл приводит к образованию свободных радикалов в митохондриях, что обусловливает их дисфункцию и вызывает кардиотоксичность [7]. О повреждении миокарда свидетельствует перекисное окисление липидов, которое происходит в результате увеличения продукции активных форм кислорода (АФК), в том числе супероксид-анион радикалов (O2•-) и гидроксильных радикалов (OH•), а также активных метаболитов, таких как перекись водорода (H2O2), синглетный кислород (O2) и др. [8].
Обмен железа
Сообщается, что доксорубицин способен воздействовать на метаболизм железа из-за его сильного сродства к данному металлу и имеет возможность образовывать комплексы «железо – доксорубицин», которые в свою очередь реагируют с кислородом и запускают продукцию АФК [9]. Таким образом, некоторые исследователи полагают, что комплексы «железо – доксорубицин» ответственны за развитие окислительного стресса, который в конечном итоге приводит к возникновению кардиотоксичности. Однако в физиологических условиях свободного железа недостаточно для образования вышеупомянутых комплексов в таком количестве, которое необходимо для возникновения кардиомиопатии [10].
Кальциевый гомеостаз
Дисрегуляция метаболизма Са2+ является наиболее изученным механизмом АОК. Доксорубицин регулирует уровень внутриклеточного кальция за счет следующих механизмов [11]:
1) взаимодействия с RYR2-рецепторами, модулирующими кальциевые каналы;
2) связывания с кальсеквестрином, участвующим в депонировании кальция, и с саркоплазматическим насосом SERCA2A;
3) активации кальций-кальмодулин киназы (CaMKII), которая обусловливает отток кальция в митохондрии.
Помимо прямого воздействия антрациклинов на метаболизм кальция в кардиомиоцитах, возможны также непрямые механизмы, реализуемые атрациклиновыми метаболитами. Так, доксорубицинол – гидроксильный метаболит доксорубицина – за счет восстановления карбонильной группы способен ингибировать натрий-кальциевый канал. Данный метаболит может также воздействовать на натрий-калиевый насос, что приводит к нарушению градиента натрия, необходимого для поступления кальция в сарколемму кардиомиоцитов [12].
Структурные изменения саркомер
Недавние исследования показали, что нарушение структурной целостности титина напрямую связано с развитием дилатационной кардиомиопатии [13]. Титин является ключевым компонентом саркомер сердца, занимает пространство от М-линии до Z-диска. Данный белок обладает множеством функций – от структурных до регуляторных. Известно, что доксорубицин вызывает быструю деградацию титина через активацию протеолитических путей, приводящих к дисбалансу в энергетическом метаболизме миокарда. Кроме того, сообщалось, что деградация титина также происходит при активации кальпаинов (кальций-зависимых протеаз), ингибирование данных белков обеспечивает сохранение сердечной функции после лечения доксорубицином [14]. В другой работе было показано, что снижение уровня белка с анкириновыми повторами (CARP), который регулирует экспрессию генов в миокарде, приводит к дестабилизации саркомеров [15].
Апоптоз
Апоптотическая гибель кардиомиоцитов прежде всего сопряжена с усилением свободнорадикального окисления [16]. Известно, что окислительный стресс активирует регулирующую апоптотические сигналы киназу 1 (ASK1), которая через сигнальные пути JNK и p38 MAPK индуцирует апоптоз [17]. Установлено, что транскрипционный фактор NF-κB в кардиомиоцитах новорожденных крыс, подвергшихся воздействию доксорубицина, оказывает проапоптотический эффект посредством прямой активации генов апоптотических белков FasL, Fas, c-Myc и p53 [18].
Диагностика антрациклиновой кардиотоксичности
Диагностика АОК осложняется комплексностью патогенетического процесса, бессимптомной формой развития заболевания, дефицитом высокоточных маркеров. В связи с этим следует особое внимание уделить преимуществам и недостаткам современных неинвазивных методов диагностики и мониторинга сердечно-сосудистых осложнений, обусловленных антрациклиновой химиотерапией (табл. 2) [19].
Таблица 2
Характеристика неинвазивных методов диагностики антрациклин-опосредованной кардиотоксичности
|
Метод |
ЭКГ |
2D ЭхоКГ |
3D ЭхоКГ |
MuGA |
СТЭ |
МРТ |
|
Преимущества |
Широко доступный метод, низкая стоимость, отсутствие радиационного излучения |
Широко доступный метод, низкая стоимость, отсутствие радиационного излучения |
Точность, низкая вариабельность между наблюдениями |
Воспроизводимость, точность |
Высокая степень воспроизводимости, позволяет обнаружить субклиническую дисфункцию ЛЖ |
Отсутствие радиационного излучения, высокое пространственное разрешение, возможность исследовать другие структуры отдельно от ФВЛЖ |
|
Недостатки |
Низкая специфичность |
Ограничен качеством изображения, высокая вариабельность между различными наблюдениями, низкая чувствительность для выявления ранней дисфункции миокарда |
Точность зависит от качества изображения, дорогостоящая технология, необходимо специализированное обучение |
Радиационное воздействие, не доступна информация о возможной аномалии движения стенок, структуре клапанов и состоянии правого желудочка |
Доступен только в крупных центрах, необходимы дальнейшие исследования порога изменчивости глобальной продольной деформации. |
Длительность получения Изображения, высокая стоимость, низкая доступность, необходимо специализированное обучение |
ЭКГ-мониторинг
Изменения на электрокардиограмме являются неспецифическими. По данным литературы, к ним относятся: изменения сегмента ST и зубца Т, синусовая тахикардия, удлинение интервала QT. Исследования показали, что удлинение интервала QT предсказывает высокий риск злокачественной желудочковой аритмии. ЭКГ – это простой, удобный и неинвазивный метод, который обычно используется для определения АОК в клинической практике, но он отличается низкой специфичностью (табл. 2) [19].
Радионуклидная ангиография
Многовходная артериография (Multiple-Gated Arteriography), MuGA-сканирование (MuGA Scan) основываются на использовании эритроцитов, помеченных технецием-99, что позволяет измерить объем крови в желудочках сердца. Гамма-камера служит для детекции излучения, испускаемого радиоактивными метками, и передачи соответствующей информации на компьютер, который генерирует изображение бьющегося сердца [20].
Исторически радионуклидная ангиография была одним из предпочтительных методов серийной оценки фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) у больных, получающих курсы химиотерапии, и даже считалась золотым стандартом в прошлом для некоторых групп риска из-за высокой воспроизводимости, меньшей изменчивости во время наблюдения по сравнению с двухмерной эхокардиографией [21].
Однако большое ретроспективное исследование показало, что это не точный метод для прогнозирования сердечной недостаточности [22]. Аналогично ЭхоКГ к тому моменту, когда показатели ФВ ЛЖ снижаются, уже имеется значительное повреждение миокарда. Самым большим ограничением радионуклидной ангиографии является наличие излучения, которое будет аккумулироваться при выполнении серийного сканирования во время курса химиотерапии (табл. 2) [23].
Двумерная эхокардиография
Благодаря своей доступности, низкой цене и безопасности 2D ЭхоКГ в настоящее время является предпочтительным методом визуализации, используемым в большинстве медицинских центров для оценки начального состояния и мониторинга сердечной токсичности. Она не только позволяет провести полную оценку функционального состояния миокарда, но также предоставляет дополнительную информацию о структуре перикарда, клапанов сердца, диастолических параметрах и гемодинамических показателях [24]. Однако некоторые исследователи утверждают, что 2D ЭхоКГ имеет низкую чувствительность для выявления ранних нарушений функции миокарда и субклинической кардиотоксичности (табл. 2) [25]. По этой причине данный метод следует сочетать с другими средствами оценки ФВ ЛЖ.
Трехмерная эхокардиография
В последние годы 3D ЭхоКГ приобретает все большую популярность в диагностике АОК. Данный метод позволяет оценить структурные особенности сердца, объемы камер и функциональное состояние миокарда, сочетая при этом доступность 2D эхокардиографии и многомерность данных магнитно-резонансной томографии сердца (МРТ) [26]. Результаты 23 исследований, которые включали 1174 пациента, свидетельствовали о том, что 3D ЭхоКГ демонстрирует превосходную точность для измерения объема и оценки состояния левого желудочка, а также минимальную вариабельность внутри и между наблюдателями по сравнению с 2D ЭхоКГ [27]. Но, несмотря на доказанную точность в оценке состояния сердечно-сосудистой системы после антрациклиновой терапии, метод 3D ЭхоКГ имеет некоторые ограничения. Его точность зависит от качества изображения, а реализация предполагает дорогостоящие технологии и специальное обучение (табл. 2).
Cпекл-трекинг эхокардиография (СТЭ)
Основной принцип данного метода заключается в следующем: каждый сегмент ткани миокарда кодируется индивидуальным оттенком серого цвета. При пространственном распределении оттенков формируется особый рисунок, который называют speckle pattern, что в переводе с английского языка означает «рисунок акустических пятен» [28]. Такой рисунок характеризует акустические свойства ткани и является специфическим для каждого сегмента. При изменении положения сегмента во время сердечного цикла меняется и пространственное размещение акустических точек, а современное программное обеспечение ультразвуковых сканеров дает возможность отслеживать кадр за кадром смещение данных пятен (speckles) [29]. Основным показателем, который измеряется данным методом, является глобальная продольная деформация. Во время химиотерапии изменения глобальной продольной деформации более чем на 15% от исходного уровня рассматриваются как аномальные и являются вероятным предиктором кардиомиопатии [24]. В мета-анализе, содержащем 16 работ, в которые был включен 5721 пациент с различной этиологией основных сердечно-сосудистых осложнений, таких как сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и клапанная болезнь сердца, было показано, что определение глобальной продольной деформации более эффективно по сравнению с исследованием ФВ ЛЖ для прогнозирования общей смертности и основных сердечно-сосудистых осложнений [30]. В когорте онкологических больных почти у каждого третьего пациента с нормальными значениями ФВ ЛЖ по результатам 3D ЭхоКГ были клинически значимые изменения глобальной продольной деформации. Кроме того, ранние изменения глобальной продольной деформации позволяют прогнозировать снижение ФВ ЛЖ и последующую клиническую сердечную недостаточность на 15-м месяце наблюдения (табл. 2) [31].
Магнитно-резонансная томография (МРТ)
МРТ позволяет оценить морфологические особенности сердца, функциональное состояние миокарда, метаболизм и реологические свойства крови, отследить положение и размер отека, обусловленного инфарктом, и не влияет на сердечную функцию. В небольшом ретроспективном исследовании с помощью МРТ было показано отсроченное увеличение субэпикардиальной боковой стенки ЛЖ у больных раком молочной железы, характерное для трастузумаб-индуцированного миокардита [32]. Также в эксперименте с животными, которые были подвергнуты воздействию доксорубицина, была доказана точность МРТ для выявления прогностических признаков дисфункции ЛЖ [33].
На сегодняшний день МРТ представляется наиболее точным неинвазивным методом для определения функционального состояния миокарда; тем не менее повторные обследования весьма дорогостоящи и не могут рассматриваться в качестве рутинной практики (табл. 2) [34].
Золотым стандартом выявления ранних признаков АОК считается субэндомиокардиальная биопсия, поскольку она позволяет валидировать результаты неинвазивных методов. Она отражает происходящие изменения в миокардиальной ткани: вакуолизацию и лизис клеток, интерстициальный отек, фиброз, миграцию лейкоцитов [10]. Однако данный метод имеет ряд ограничений: инвазивность, качество взятого образца биопсии и сложность забора материала, содержащего поврежденный миокард. Поэтому эндомиокардиальную биопсию не используют в качестве метода первой линии диагностики или мониторинга кардиотоксичности.
Профилактика антрациклин-опосредованной кардиотоксичности
Сравнительно небольшое число работ посвящено эффективности сердечно-сосудистых препаратов в профилактике АОК.
На сегодняшний день для предупреждения развития кардиотоксичности разрабатываются способы адресной доставки антрациклинов, проходят испытания новые аналоги доксорубицина, совершенствуются комбинированные терапевтические схемы. Тем не менее использование кардиопротекторных препаратов для профилактики АОК до сих пор не получило официальных рекомендаций [35].
Cardinale D. и соавторы исследовали эффективность эналаприла в группе онкологических больных, получавших высокие дозы антрациклиновых препаратов [36]. Применение эналаприла началось через месяц после последнего курса химиотерапии и длилось в течение года. Исследование продемонстрировало высокий уровень тропонина I и снижение ФВ ЛЖ в группе больных, не получавших препарат. Доказано, что применение эналаприла предотвращает снижение ФВ ЛЖ и увеличение конечных диастолических и систолических объемов [36]. Наиболее перспективным кардиопротекторным препаратом, эффективным в профилактике как острой, так и хронической АОК, считается дексразоксан. Его кардиопротекторный эффект заключается в снижении продукции АФК и предотвращении апоптоза кардиомиоцитов [35].
В проспективном исследовании эффективности карведилола было установлено, что профилактическое использование данного препарата при лечении больных РМЖ, получавших антрациклиновую терапию, защищает левый желудочек от возможных нарушений [37]. Вместе с тем необходимо отметить, что возможности ингибиторов АПФ, β-адреноблокаторов и сартанов у пациентов с антрациклиновой КМП ограничены их гипотензивным эффектом, поскольку АОК часто сопровождается артериальной гипотонией [38].
Ряд исследований был посвящен эффективности антиоксидантных соединений в профилактике АОК [39, 40, 41]. Результаты оказалась противоречивыми. С одной стороны, в экспериментах in vitro такие антиоксиданты, как витамин Е, селен, нимесулид, успешно предотвращали апоптоз кардиомиоцитов. С другой стороны, в исследованиях in vivo их эффективность была крайне низка [42].
Заключение
Таким образом, несмотря на совершенствование неинвазивных методов диагностики и прогнозирования АОК, проблема с выявлением ранних признаков сердечно-сосудистых осложнений на фоне антрациклиновой терапии остается нерешенной. Определенные трудности обусловлены многофакторностью патогенеза АОК, некоторые аспекты которого по-прежнему не ясны. Наиболее пристального изучения требуют случаи бессимптомной хронической АОК, которые часто оказываются не диагностируемыми современными методами. В последнее время ставится под сомнение универсальность показателя ФВ ЛЖ в раннем выявлении АОК. В связи с этим особый интерес представляют новые молекулярно-генетические маркеры сердечно-сосудистых осложнений, индуцированных антрациклиновыми препаратами. Будущие проспективные рандомизированные контролируемые исследования должны быть направлены на определение оптимальных диагностических подходов с использованием традиционных и новых биомаркеров, а также новых неинвазивных методов визуализации. Данные стратегии должны быть индивидуализированы с учетом сердечно-сосудистого риска пациента и потенциального кардиотоксичного эффекта от планируемой терапии. Крайне немногочисленны исследования, посвященные профилактике АОК, а их результаты весьма противоречивы. В связи с этим представляются перспективными дальнейшие исследования в данном направлении.
Финансирование осуществлялось в рамках государственного задания «Молекулярно-генетические предикторы сердечно-сосудистых осложнений у больных раком молочной железы, подвергнутых лекарственной терапии».