Установлено, что, кроме регуляции фосфорно-кальциевого обмена, витамин D необходим для осуществления множества различных физиологических процессов в организме человека. В последние годы активно изучается влияние витамина D на иммунитет и воспаление [1-3].
Как известно, витамин D относится к группе жирорастворимых витаминов, существуя в двух видах: эргокальциферол (витамин D2) и холекальциферол (витамин D3). Оба витамина незначительно отличаются по химической структуре и имеют сходные этапы метаболизма, однако трансформация эргокальциферола в активные формы витамина D происходит медленнее [4]. Оба вида естественным образом присутствуют лишь в очень ограниченном количестве, где витамин D2 содержится преимущественно в продуктах растительного происхождения (злаки, хлеб, грибы), а витамин D3 – в рыбе, икре, печени, сливочном масле, яичном желтке. Для формирования активной формы исходная форма витамина D, получаемая с пищей и образующаяся в коже под действием ультрафиолетового излучения, проходит два этапа гидроксилирования. Первый этап проходит в печени с образованием 25-гидроксихолекальциферола, а второй этап уже протекает преимущественно в почках с образованием своей конечной, гормонально активной формы – кальцитриола [1,25-дигидроксивитамин D – 1,25(ОН)2D] или альтернативного метаболита 24,25(ОН)2D [4,5]. В последующем активная форма витамина D вовлекается в фосфоро-кальциевый обмен и активно участвует в минерализации костей. Однако, исходя из данных современных научных исследований, на этом роль витамина D не ограничивается.
Все больше патофизиологических данных о том, что достаточный уровень 25-гидроксикальциферола (25-OH витамина D) необходим для защиты от респираторных вирусных заболеваний, в том числе от тяжелых РС-вирусных инфекций. По данным Bahn I. et al. (2011), активация HCAP-18, которая имеет решающее значение для иммунного ответа на респираторные вирусы, требует минимального уровня 25-OH витамина D в 32 нг / мл [6].
В одной из статей указывалась роль достаточного поддержания уровня 25-OH витамина D в сыворотке крови для формирования как врождённого, так и приобретенного иммунитета у новорожденных и адекватного иммунного ответа [7]. Большой интерес представляет исследование, показывающее, что уровень 25-OH витамина D у новорожденных напрямую коррелируется с материнским уровнем во время беременности и что добавление женщинам во время беременности более высокой дозы витамина D может привести к снижению уровня астмы в детстве [8].
В клинической практике увеличение частоты случаев острых респираторных заболеваний наблюдается как у новорожденных, так и у детей старшего возраста с недостаточным уровнем витамина D [7-9]. Некоторые исследования, проведенные в США, показывают, что новорождённые с более низким уровнем сывороточного витамина D более сильно подвержены случаям острых назофарингитов [7], инфекциям нижних дыхательных путей и РС-ассоциированных бронхиолитов [10-12]. Другое исследование, проведенное в Норвегии, выявило снижение риска инфекций нижних дыхательных путей в течение первых 3 лет жизни у тех детей, матери которых во 2-м триместре беременности имели более высокий уровень в сыворотке крови 25-гидроксихолекальциферола [13].
Fairchok M. et al. (2017) в научной работе также приводит данные о связи между низким уровнем 25-OH витамина D в сыворотке крови и частотой респираторных заболеваний [1]. В исследовании приняли участие 90 пациентов с острой респираторной инфекцией (ОРИ), основным возбудителем которой был РС-вирус. В 66% случаев уровень 25-гидроксикальциферола в сыворотке крови наблюдаемых был ниже 30 мг/мл (основная группа). Длительность госпитализации и использования дополнительной оксигенации были достоверно выше в основной группе по сравнению с больными контрольной группы с нормальным уровнем 25-OH витамина D в сыворотке крови. Авторы также доказали факт связи дефицита 25-гидроксикальциферола и преимущественно грудного вскармливания новорожденных [1]. Проспективное исследование 743 канадских детей в возрасте от 3 до 15 лет также выявило корреляцию между более низким уровнем витамина D в сыворотке крови (25-ОН) и показателями лабораторно подтвержденной вирусной инфекции дыхательных путей [14].
Меньше работ посвящено изучению взаимосвязи уровня 25-ОН-витамина D с тяжестью заболевания ОРИ. Gombart A.F., Borregaard N., Koeffler H.P. (2005) оценивали состояние детей младше 2 лет с клиникой острой респираторной вирусной инфекции, подтвержденной выделением вирусов из мазков со слизистых носа, по таким критериям, как гиперемия зева, температура, кашель, одышка, потребность в интенсивной терапии. Было отмечено, что частота внутривенной инфузии, реанимационных мероприятий, искусственной вентиляции легких и применение антибиотикотерапии была значительно выше в группе детей с выявленным дефицитом витамина Д (ниже 30 мг/мл) по сравнению с детьми с достаточным содержанием 25-ОН-витамина D в сыворотке крови. Среди тех, кто получал дополнительный кислород, дети с дефицитным состоянием витамина D требовали более высокого уровня кислородной поддержки по сравнению с детьми с достаточным уровнем витамина D. Среди пациентов с дефицитом витамина D достоверно чаще регистрировались дети, находящиеся на грудном вскармливании и РС-вирусной инфекцией. Таким образом было определено, что дети с уровнем витамина D менее 30 мг/мл подвержены более тяжелым вирусным респираторным инфекциям по сравнению с детьми, имеющими достаточный уровень витамина D [2].
Еще одно проспективное исследование 28 японских детей, госпитализированных с инфекциями нижних дыхательных путей, действительно показало значительную корреляцию между недостаточным содержанием витамина D и использованием дополнительного кислорода и искусственной вентиляции легких [15]. Исследование 300 немецких взрослых с внебольничной пневмонией показало, что более тяжелое течение болезни было связано с низким уровнем 25-ОН витамина D в крови [16]. В отличие от этого, в большом исследовании, проведенном в Норвегии, не было обнаружено взаимосвязи между уровнем 25-ОН витамина D и продолжительностью ОРИ у пожилых пациентов [17].
Таким образом, по литературным данным, дефицит витамина D предположительно является фактором риска в возникновении ОРИ и их тяжести. Это обосновывается широкой распространенностью экспрессии рецепторов витамина Д среди клеток врожденной и приобретенной иммунной системы, включающих дендритные клетки и макрофаги. При стимуляции эти клетки продуцируют человеческий белок кателицидин (HCAP-18), который усиливает спектр антимикробного поражения фагоцитов и активирует анафилактоидные факторы, управляющие нейтрофильной и моноцитной миграцией в область инфекции [2]. Также в рамках иммунного ответа витамин D подавляет продукцию потенциально повреждающих провоспалительных цитокинов и хемокинов, включающих IL-1β, IL-6, IL-8 and TNF-α [3].
Убедительные доказательства влияния витамина D на снижение риска заболевания вирусной респираторной инфекцией получены при проспективных исследованиях профилактического назначения витамином D [18-20]. Grant C.C. et al. (2015) продемонстрировали снижение числа оказаний первой медицинской помощи по поводу ОРИ среди новорожденных Новой Зеландии, получающих профилактически высокие дозы витамина D, и чьи матери также получали витамин D во время беременности [18]. Goodall E.C. et al. (2014) также обнаружили снижение лабораторно уточненных вирусных инфекций верхних дыхательных путей и вирусной нагрузки у канадских взрослых, получающих витамин D3 [19]. В другом исследовании убедительно продемонстрировано снижение заболеваемости у шведских взрослых пациентов с частыми респираторными инфекциями, получавших профилактику витамином D3 [19]. Помимо этого, имеются данные о связи дефицита витамина D с развитием заболеваний, ассоциированных с вирусом гриппа типа А. Доказано, что дети, получающие добавки витамина D, имеют в 2 раза меньший риск заболеть гриппом по сравнению с детьми, не получающими препараты витамина D – 10 и 19% соответственно (p=0,04). [21]. Однако два других исследования не показали какого-либо влияния на показатель ОРИ профилактического назначения витамина D3 среди взрослых в США в возрасте 45-75 лет [22]. Возможно, это было связано с недостаточной профилактической дозой или первоначально низким уровнем 25-ОН-витамина D в крови.
Проведенное в США исследование, включающее клинико-анамнестическое и лабораторно-инструментальное обследование более 18 000 пациентов, продемонстрировало выраженную обратно пропорциональную зависимость частоты острых респираторных заболеваний от концентрации 25(OH)D в сыворотке крови. Было отмечено, что эта ассоциация может быть сильнее у больных с заболеваниями дыхательных путей, такими как астма и хроническая обструктивная болезнь легких [23]. Также в недавнем исследовании, проведенном в Великобритании, продемонстрирована роль витамина D в предотвращении приступов вирусиндуцированной бронхиальной астмы (БА) у детей школьного возраста. Результаты исследования показывают обратную связь между частотой обострения, степенью тяжести приступа БА, дозой ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) и уровнем 25(ОН)D сыворотки крови [24]. В исследовании, проведенном R.N. Kalmazri и соавт., помимо высокой положительной корреляции между обеспеченностью витамином D и результатами спирометрии у детей с БА, выявлено снижение общего IgE на фоне повышения уровня кальцидиола сыворотки [25].
В России также были проведены исследования в отношении обеспеченности детей раннего возраста витамином Д и частотой ОРИ. Зюзева А.Н. в своей работе подтвердила, что высокая частота встречаемости витамин Д-дефицитного состояния наблюдается главным образом в возрасте третьего года жизни. Так, кратность ОРИ в группе детей с низкой обеспеченностью была в 5 и более раз чаще, чем у детей с достаточным уровнем содержания витамина D [26]. Это можно объяснить ранней отменой профилактического приема витамина D в первый год жизни ребенка. Среди других факторов нельзя не отметить инфекционно-воспалительные заболевания матери во время беременности, преэклампсию, отсутствие D-витаминной профилактики рахита и период грудного вскармливания до введения прикорма.
Существует множество научных данных, свидетельствующих о связи между уровнем обеспеченности организма витамином D и синтезом антимикробных пептидов, в частности дефензинов и кателицидина. Так, в работе Захаровой И.Н. приводятся результаты, свидетельствующие о прямом влиянии оптимального уровня витамина Д на продукцию β-дефензинов, а именно HBD-1-3, что и определяет в клинической практике снижение ряда заболеваний [27]. Наиболее очевидным механизмом, осуществляющим тесную взаимосвязь между обеспеченностью витамином D, частотой и степенью тяжести обострений хронических заболеваний легких, является способность витамина D индуцировать экспрессию антимикробных пептидов (HBD-2 и LL 37) [27]. Основное научное обоснование данного явления сводится к тому, что в промоторной части генов, кодирующих синтез дефензинов и кателицидина (DEF4A и CAMP соответственно), имеются рецепторы витамина D. Взаимодействие витамина D с VDR-промотором генов DEF4A и CAMP и обусловливает индукцию синтеза HBD-2 и кателицидина (LL-37) [28].
Существуют множества фундаментальных исследований, посвящённых антимикробной функции витамина D, в которых также отмечается, что снижение уровня 25(OH)D способствует нарушению иммунитета и стимуляции избыточного воспаления, что обуславливает повышенный риск развития у детей бронхиальной астмы, обструктивного бронхиолита, аллергического ринита [29]. В исследуемых подгруппах разных стран Америки, Европы и Азии была определена значительная взаимосвязь развития бронхиальной астмы, ее тяжести и уровня недостаточности витамина D [30]. При исследовании детей, страдающих аллергическим ринитом, было также отмечено, что уровень витамина D в данной группе ниже, чем в контроле (-7,6, 95% ДИ -13,1 ... -2,2) [31]. Такое влияние обеспеченности 25(OH)D у детей на риск развития перечисленных заболеваний связано не только с текущим значением витамина D ребенка, но и с внутриутробной его обеспеченностью.
Был проведен метаанализ 15 проспективных исследований, в которых подтверждается взаимосвязь между уровнем витамина D в крови матери и риском развития БА у детей старше 3 лет. Относительный риск БА при сравнении наивысшего и самого низкого квартиля уровней 25(ОН)D в крови матери составил 0,87 (95% ДИ 0,75–1,02). Анализ дозозависимых эффектов указал на U-образную связь между уровнями материнской 25(OH)D и риском БА у детей с наименьшим риском БА при уровнях 25(OH)D порядка 70 нмоль/л (р = 0,02) [32]. В нескольких исследованиях было также установлено, что существует обратная зависимость между повышением уровня 25(OH)D и риском развития как бронхиальной астмы, так и обструктивного бронхиолита. При сравнении квартилей пациентов с наивысшим и с наименьшим уровнями 25(OH)D были получены данные, отражающие снижение относительного риска развития бронхиальной астмы на 16% (ОР 0,84, 95% ДИ 0,70–1,00, P = 0,054), а обструктивного бронхита – на 23% (ОР 0,77, 95% ДИ, 0,58…1,03, тренд – Р = 0,063) [33].
При исследовании некальциемических свойств витамина D были получены интересные данные также о взаимосвязи между обеспеченностью 25(ОН)D и риском развития туберкулеза. В ходе научных изысканий стала очевидна роль его активного метаболита в усилении иммунного ответа на микобактерии. Кальцитриол в дозах 10-9…10-7 моль/л существенно ограничивал внутриклеточный рост микобактерий в моноцитах человека, в то время как γ-интерферон, колониестимулирующий фактор-1, интерлейкины-1, -3, -6 и вовсе утрачивали антимикобактериальный эффект без витамина D [34-35]. Основной молекулярно-физиологический механизм воздействия витамина D на противотуберкулезный иммунитет также обусловлен его влиянием на процессы иммунного воспаления и синтеза антимикробных пептидов, что находится в прямой зависимости с уровнем обеспеченности 1,25-дигидроксивитамина D. Его антиинфекционный эффект был подтвержден и в многоцентровом всероссийском исследовании «РОДНИЧОК», где было отмечено, что низкие уровни гидроксивитамина D в плазме крови достоверно чаще встречаются у часто и длительно болеющих детей.
Также немаловажные факты были получены в результате исследования беременных женщин и исходов их беременностей. В одном из проведенных метаанализов результаты 10 обсервационных исследований показали, что дефицит витамина D у матерей был связан с повышенным риском возникновения преждевременных родов. Распространенность дефицита витамина D была высокой среди беременных женщин, хотя она может варьироваться в зависимости от широты, этнической принадлежности, добавки витамина D, индекса массы тела, времени года и порогового значения, используемого для определения дефицита витамина D. Вероятнее всего, такая взаимосвязь дефицита витамина D и риска возникновения преждевременных родов у беременных связана с несколькими факторами: с одной стороны, витамин D играет важную роль в поддержании нормальных уровней кальция и фосфора в сыворотке крови, улучшая всасывание кальция из кишечника и способствуя мобилизации кальция и других минералов из скелета; с другой стороны, витамин D играет иммуномодулирующую роль в стимулировании антимикробной активности и обеспечении возможности имплантации. Преждевременные роды - это гетерогенный синдром, чаще всего вызываемый инфекцией и воспалением. Витамин D, действуя как иммуномодулятор, может снизить вероятность преждевременных родов, подавляя воспаление и регулируя иммунную функцию [35].
Исследования показали, что витамин D может регулировать как приобретенные, так и врожденные иммунные реакции на границе плода и матери [36]. Витамин D может функционировать в качестве внутрикринного регулятора САМР в трофобластах, обеспечивая новый механизм активации врожденных иммунных реакций в плаценте [37]. Известно, что 1,25-дигидроксивитамин D уменьшает бактериальные инфекции, индуцируя кателицидин во многих тканях, включая клетки матери и плода плаценты. Также было показано, что дефицит витамина D тесно связан с бактериальным вагинозом (БВ) во время беременности. Адекватный статус витамина D во время беременности может снизить риск преждевременных родов из-за уменьшения колонизации плаценты бактериальными видами вагиноза. Лю и соавт. [38] сообщили, что toll-подобный рецептор запускает опосредованный витамином D антимикробный ответ человека. Достаточное количество витамина D может повышать уровень рецептора витамина D для производства антимикробных пептидов через путь, подобный толлин-рецепторам, тогда как дефицит витамина D может повышать восприимчивость к инфекции, нарушая таким же образом индукцию антимикробных пептидов.
Таким образом, появляется все больше убедительных доказательств в отношении более широкой функции витамина D в организме, связанной не только с его кальциемическим эффектом, но и с участием в регуляции врожденного иммунитета, обусловленным изменением экспрессии генов, кодирующих внутриклеточный синтез антимикробных пептидов под влиянием кальцидиола, что клинически и определяет увеличение резистентности к инфекционным заболеваниям. Исходя из доступных нам данных, становится сложно переоценить роль витамина D, а потому его профилактическое использование для поддержания достаточного уровня 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке крови и коррекции дефицитных состояний, начиная с детского возраста и заканчивая взрослым контингентом, в особенности беременным женщинам, является приоритетно значимой задачей, которую определенно не стоит упускать из виду.