Мочекаменная болезнь (МКБ) продолжает оставаться одной из наиболее часто встречающихся патологий в практике врачей-урологов во всех регионах планеты, распространенность которой варьирует от 7 до 20%, достигая своего максимума в Саудовской Аравии [1–3]. В Северной Америке она составляет от 7 до 13%, в Европе – 5–9%, а в Азии – 1–5% [3, 4]. Изучение эпидемиологических особенностей мочекаменной болезни на территории Российской Федерации (2005–2016 гг.) также продемонстрировало прогрессивное увеличение уролитиаза в общей популяции взрослого населения нашей страны [1, 2]. Так, по данным авторов, в 2005 г. общая заболеваемость уролитиазом в РФ составила 567,60/0000. В 2016 г. это показатель достиг 737,50/0000, а частота МКБ, зафиксированной в этот период времени, приблизилась к 0,7% в популяции взрослого населения [1, 2]. Существенное увеличение впервые выявленной МКБ отмечается в Уральском, Сибирском и Центральном федеральных округах РФ [1, 2]. На территории Сибирского федерального округа в 2016 г. было зарегистрировано 36 657 первично выявленных случаев МКБ, прирост составил +35,6%. Большинство случаев МКБ (46%) приходится на Алтайский и Красноярский край, Новосибирскую область. В Иркутской области отмечается та же динамика с тенденцией к увеличению распространенности МКБ: в 2005 г. было впервые зарегистрировано 10753 человека, а в 2016 г. этот показатель вырос до 14675 человек [1, 2]. В связи со сложностью патогенеза, полиэтиологичностью и неоднородностью клинических проявлений по-прежнему не существует единой концепции формирования заболевания: его развитие связано с рядом многообразных физико-химических процессов, происходящих как в организме в целом, так и в почке и мочевыводящих путях в частности, в основе которых лежит взаимодействие генотипа и факторов внешней среды. В здоровой почке камень формироваться не может. Особое внимание ученых, занимающихся решением проблем МКБ, сконцентрировано на изучении различных аспектов рецидивирования мочекаменной болезни. При отсутствии профилактики частота рецидивирования может достигать 80%, в то же время вторичная профилактика с учетом риска снижает его до 10–15% [3, 4].
Увеличивающаяся частота уролитиаза параллельно с ростом метаболического синдрома (от 20 до 40% в популяции), распространение которого приобрело масштабы пандемии, вызывает озабоченность [3–5]. В настоящее время накоплено достаточно доказательств, свидетельствующих, что МКБ является системным заболеванием, имеющим различные формы взаимосвязи с метаболическим синдромом (МС) [6, 7]. Ряд авторов предлагает рассматривать уролитиаз как ренальное проявление МС, частота выявления которого при наличии всех компонентов МС достигает 50% [8, 9]. Синергетические эффекты ряда компонентов МС приводят не только к формированию мочевых камней, но и к повышенному риску рецидивирования после оперативного удаления, а патофизиологические механизмы, лежащие в их основе, невероятно сложны и противоречивы [8–10]. Независимые исследования представили убедительные доказательства, демонстрирующие повышенный риск развития МКБ у людей с ожирением и МС, при этом снижение веса снижает риск развития мочевых камней за счет улучшения pH-мочи, уменьшения выработки мочевой кислоты и увеличения экскреции цитрата с мочой [10, 11].
Роль метаболических компонентов в формировании МКБ не вызывает сомнений, однако существуют противоречивые данные о роли ожирения в развитии уролитиаза. Несмотря на то что ожирение является самостоятельным фактором риска смертности от всех причин, одного ожирения для формирования МКБ недостаточно: не все лица с избыточным весом/ожирением имеют метаболические нарушения, соответственно, не все больные с повышенным весом входят в группу риска по уролитиазу. Поэтому вопрос о том, имеет ли ожирение без метаболического синдрома сходный или меньший метаболический риск, остается спорным. Нам представляется интересным и оправданным сосредоточить свое внимание на изучении некоторых компонентов «метаболически здорового ожирения» у пациентов с мочекаменной болезнью. Концепция «метаболически здорового ожирения» появилась сравнительно недавно, она была впервые предложена в 1982 г. [12–14]. В последние пять лет происходит изучение клинической значимости «метаболически здорового ожирения» в формировании различной патологии. В связи с вышесказанным нам представляется важным уточнение роли «метаболически здорового ожирения» в формировании уролитиаза. Планируя настоящее исследование, мы осознавали, что вряд ли возможно в одном сообщении осветить многие аспекты уролитиаза и «метаболически здорового ожирения», поэтому выдвинули рабочую гипотезу, что «метаболически здоровое» ожирение, определяемое как ожирение при отсутствии метаболического синдрома, несет повышенный риск развития МКБ.
Цель исследования. Выявить возможную связь, лежащую в основе развития мочекаменной болезни у метаболически здоровых пациентов с избыточным весом и ожирением, по категориям величин индекса массы тела, рН-мочи и минерального состава уролитов.
Материал и методы исследования. Для решения поставленной цели было проведено одномоментное ретроспективное обсервационное клиническое исследование, в котором приняли участие 100 пациентов, страдающих впервые выявленной мочекаменной болезнью, – 30 женщин и 70 мужчин – в возрасте от 30 до 73 лет (M±s – 54,0±12,4 года). Настоящая выборка была рандомизирована по группам с учетом индекса массы тела (ИМТ). В первую группу вошли 28 пациентов с неизмененной величиной ИМТ (18,5–24,9) и отсутствием метаболических нарушений; во вторую – 38 человек с избыточной массой тела (ИМТ=25–29,9) и отсутствием метаболических нарушений, и третью группу составили 34 пациента с ожирением (ИМТ ≥30) и отсутствием метаболических нарушений. Под метаболически здоровым ожирением подразумевали ожирение, при котором отсутствуют какие-либо значимые метаболические нарушения (дислипидемия, нарушенная резистентность к инсулину и др.), артериальная гипертензия и неблагоприятный воспалительный профиль [13, 14]. Группы были однородны и сопоставимы по основным прогностическим признакам. Отбор пациентов происходил в условиях поликлинического приема. Всем пациентам проводилось комплексное клинико-лабораторное и инструментальное исследование с учетом Российских стандартов и рекомендаций по диагностике и лечению МКБ и МС. В качестве основного критерия диагностики МС у пациентов, страдающих МКБ, использовали наличие центрального (абдоминального) типа ожирения, когда окружность талии было более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин. В качестве дополнительных критериев использовали: артериальную гипертонию (АД ≥ 130/85 мм рт. ст.); повышение уровня триглицеридов (≥ 1,7 ммоль/л); снижение уровня ХС ЛПВП (<1,0 ммоль/л у мужчин; <1,2 ммоль/л у женщин); повышение уровня ХС ЛПНП > 3,0 ммоль/л; гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак ≥ 6,1 ммоль/л); нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах ≥7,8 и ≤11,1 ммоль/л). Наличие у пациентов, страдающих МКБ, центрального ожирения и двух дополнительных критериев было основанием для диагностики у них метаболического синдрома и исключения из исследования. Проведение рентгенологических исследований включало: обзорную и экскреторную урографию, мультиспиральную компьютерную томографию, а также ультразвуковое исследование. В рамках лабораторной части исследования на этапе предоперационного обследования было проведено количественное определение показателей сывороточных концентраций мочевины, креатинина, мочевой кислоты, общего кальция, неорганических фосфатов, липидного спектра, а также клинико-лабораторные исследования мочи. Для исключения эндокринной природы ожирения определяли: тиреотропный гормон, пролактин, кортизол. Всем включенным в настоящее исследование пациентам было проведено офисное измерение соматометрических показателей (рост, вес, окружность талии и бедер, индекс массы тела). В работе использовали пороговые значения ИМТ в соответствии со стандартами ВОЗ (дефицит массы тела <18,5, нормальная масса тела 18,5–24,9, избыточная масса тела ≥ 25, ожирение ≥ 30). ИМТ, или индекс Кетле, рассчитывали по формуле: ИМТ = масса тела (кг)/ [рост (м)]2. В дальнейшем у всех пациентов были проведены различные виды оперативного лечения: традиционные открытые и рентгенэндоскопические операции. Оценку эффективности лечения в настоящем исследовании не проводили.
Для реализации задачи, направленной на определение типа камнеобразования, выполнено изучение минерального состава и структурных особенностей мочевых камней методом рентгенофазового анализа (методом порошковой дифрактометрии), позволяющим изучить кристаллическую структуру малого количества вещества, находящегося в смеси с другими элементами. Лабораторная методика рентгенофазового анализа была проведена на дифрактометре D8 Advance (Bruker AXS, Германия). На протяжении последнего десятилетия мы активно используем данный метод в урологической практике. Отнесение камней смешанного состава, представленных смесью нескольких минеральных фаз, к той или иной группе осуществлялось по преобладающему компоненту. Количественный анализ мочевых камней проведен с использованием метода Ритвельда и программ Topas, FullProf.
Статистическая обработка полученного материала проведена с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.10.1 и SPSS Statistics 20.0 for Windows. Данные в случае нормального распределения были представлены в виде M±s. Оценка достоверности различий в результатах исследования проводилась с помощью параметрического критерия Стьюдента (t) и непараметрических критериев χ2, Колмогорова–Смирнова, F-критерия Фишера (для малых выборок). Мера линейной связи определялась с помощью коэффициентов корреляции (r). При проверке гипотез использовался 5%-ный уровень значимости.
Исследование не подразумевало проведения экспериментально-медицинского вмешательства, его выполнение одобрено локальным этическим комитетом Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования – филиалом ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ.
Результаты исследования и их обсуждение. В ходе проведенного исследования было установлено, что метаболически здоровое ожирение среди пациентов, страдающих мочекаменной болезнью, имело большую распространенность – 72%. Средний возраст пациентов в исследуемых группах составил: в I группе – 38,7± 8,91 года; во II группе – 44,3±11,5 и в III группе – 51,4±14,6 года (p>0,05). Общая характеристика, соматометрические данные и некоторые лабораторные показатели крови и мочи пациентов, включенных в настоящее исследование, представлены в таблице 1.
Таблица 1
Половозрастная и соматометрическая характеристика исследуемых групп пациентов и некоторые лабораторные показатели
Показатели |
I группа, n=28 |
II группа, n=38 |
III группа, n=34 |
F-критерий Фишера |
p-value |
Половозрастная характеристика |
|||||
Возраст, лет (M±s) |
38,7±8,9 |
44,3±11,5 |
51,4±14,6 |
0,404 |
0,669 |
Мужчины, абс./% |
22/78,6 |
24/63,2 |
24/70,6 |
0,804 |
0,308 |
Женщины, абс./% |
6/21,4 |
14/36,8 |
10/29,4 |
||
Лабораторные показатели, M±s |
|||||
Общий холестерин в сыворотке, ммоль/л |
4,61±0,85 |
4,76±0,21 |
4,32±0,13 |
0,781 |
0,0003 |
Холестерин ЛПВП, ммоль/л |
1,73±0,47 |
1,59±0,34 |
1,51±0,24 |
0,16 |
0,001 |
Глюкоза, ммоль/л |
4,41±0,23 |
4,1±0,47 |
4,7±0,22 |
0,10 |
0,003 |
Общая щелочная фосфатаза, Ед/л |
121,7±42,8 |
128,3±52,3 |
137,4±51,2 |
4,11 |
0,0001 |
Мочевая кислота в сыворотке, мкмоль/л |
313,5±67,4 |
357±54,66 |
447,4±71,69 |
19,86 |
0,001 |
Креатинин в сыворотке, мкмоль/л |
82,2±8,23 |
96,4±11,4 |
105,2±13,27 |
5,10 |
0,05 |
Кальций общий в сыворотке, ммоль/л |
2,37±0,65 |
2,34±0,16 |
2,97±0,79 |
0,11 |
0,896 |
Фосфор неорганический, ммоль/л |
1,22±0,13 |
1,24±0,14 |
1,25±0,21 |
0,27 |
0,0001 |
Кислотность мочи, pH |
7,15±1,11 |
6,14±1,14 |
6,00±1,49 |
0,11 |
<0,05 |
Систолическое АД (мм рт. ст.) |
118,6 |
122,8 |
126,1 |
6,45 |
0,001 |
Диастолическое АД (мм рт. ст.) |
70,2 |
74,2 |
76,8 |
3,04 |
0,001 |
Соматометрические характеристики, M±s |
|||||
ИМТ |
21,7±1,52 |
27,54±0,79 |
33,52±1,05 |
866 |
0,0001 |
Окружность талии, см |
77,1±7,0 |
82,4±0,21 |
91,05±0,73 |
5,14 |
0,001 |
Окружность талии/окружность бедер, см |
0,82±0,03 |
0,87±0,06 |
0,96±0,05 |
17,0 |
0,001 |
Анализ метаболического состояния пациентов позволил установить, что более высоким значениям ИМТ соответствовали более высокие показатели концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови: в I группе – 313,5±67,4 мкмоль/л; во II группе – 357±54,66 и в III группе – 447,4±71,69 мкмоль/л (p<0,001). В исследованиях, проведенных О.В. Константиновой и соавт. (2013), было установлено, что увеличение содержания мочевой кислоты в сыворотке крови можно считать одним из прогностических признаков рецидивирования кальций-оксалатной формы мочекаменной болезни [15]. Кислотность мочи (pH) в исследуемых группах пациентов с нормальной и избыточной массой тела, а также ожирением составила: 7,15±1,11 в I группе, 6,14±1,14 в группе II и 6,00±1,49 в группе III (p=0,0001). Пациенты МКБ из III группы с метаболически здоровым ожирением имели наиболее низкие средние показатели кислотности мочи. По характеру взаимосвязи между средними значениями показателей кислотности мочи и ИМТ был установлен отрицательный коэффициент корреляции, который указал на обратную связь между исследуемыми параметрами, то есть при увеличении одной переменной другая имеет статистически значимую тенденцию к уменьшению (r=–0,77; p=0,0001). Была также установлена статистически значимая связь в исследуемых группах: между I и III группами (p=0,001); I и II группами (p=0,001) и между II и III группами (р=0,04) при оценке взаимосвязи количественных показателей величин ИМТ и кислотности мочи. Полученные результаты согласуются с литературными данными, полученными у пациентов с абдоминальным ожирением и метаболическими нарушениями и факторами риска мочекаменной болезни [15].
Показатели фосфорно-кальциевого обмена, концентрация глюкозы, креатинина и холестерина в исследуемых группах были в пределах нормы, однако уровень концентрации общей щелочной фосфатазы в сыворотке крови был выше в III группе с ИМТ ≥30 по сравнению с I и II группами (p<0,0001).
Изучение минерального состава и структурных особенностей мочевых камней методом рентгенофазового анализа позволило установить ряд особенностей: определено преобладание оксалатного уролитиаза (52%); большинство уролитов было представлено не чистым веществом, а смесями, содержащими от двух до четырех минеральных фаз; монофазные конкременты зарегистрированы у 20% пациентов, из них наиболее часто встречающимся представителем был вевеллит; из уролитов смешанного состава чаще встречалась оксалатная группа (у 38%), далее следовали фосфатно-оксалатные (у 25%), уратные (у 15%) и фосфатные соединения (у 2% пациентов). Минеральный состав уролитов представлен в таблице 2.
Таблица 2
Минеральный состав уролитов, абс./%
Минеральный состав |
I группа, n=28 |
II группа, n=38 |
III группа, n=34 |
Монофазные конкременты, абс.% |
|||
Вевеллит (n=14) |
2/7,1 |
3/7,9 |
9/26,5 |
Урицит (n=6) |
3/10,7 |
2/5,3 |
1/2,9 |
Многофазные конкременты, абс.% |
|||
Оксалатная группа |
9/32,1 |
13/34,2 |
16/47,1 |
Фосфатно-оксалатная группа |
4/14,3 |
13/34,2 |
8/23,5 |
Уратная группа |
8/28,6 |
7/18,4 |
– |
Фосфатные соединения |
2/7,2 |
– |
– |
Распространенность оксалатных уролитов в группах исследуемых пациентов с нормальной массой тела, избыточной массой тела и ожирением и отсутствием метаболических нарушений составила 39,3%, 57,1% и 89,2% соответственно (р=0,002); фосфатно-оксалатных – 17,6%, 36,2% и 23,5% соответственно (р=0,018) и уратных – 28,9%, 23,7% и 2,6% соответственно (р=0,0001). Процент камней, состоящих из оксалата кальция, был статистически значимо выше у пациентов с метаболически здоровым ожирением, чем у пациентов без ожирения и метаболических нарушений, что подтверждено межгрупповым сравнением: между I и III группами (p=0,0008); I и II группами (p=0,003) и между II и III группами (р=0,01). При оценке взаимосвязи между количественными показателями величин ИМТ и минеральным составом уролитов с помощью расчета коэффициента корреляции было установлено формирование следующих связей: сильной положительной (прямой) связи (r=0,642; р=0,0000) с наличием оксалатных уролитов; умеренно положительной с фосфатно-оксалатным уролитиазом (r=0,639; p<0,0001). Статистически значимой корреляции ИМТ с уратным уролитиазом не выявлено (r=0,012, р=0,902).
Профилактика и лечение ожирения являются огромной медицинской и социально-экономической задачей, решение которой не всегда успешно. Различные независимые исследования показали, что мочекаменная болезнь и ожирение имеют общие биохимические механизмы, контролируя которые, возможно снизить риск возникновения мочевых камней [16, 17]. Метаболические нарушения литогенного характера, включая повышенный индекс массы тела, снижение объема мочи, гиперкальциурию, гиперфосфатурию, гипомагнийурию, гипероксалурию и гиперинсулинемию, являются наиболее важными факторами, связанными с ожирением и формированием мочевых камней [16–18]. 98% пациентов с ожирением имеют по одному литогенному фактору риска в суточном анализе мочи, а у 80% было 3 или более литогенных факторов. В то же время имеются научные исследования, в которых указанные выше данные не нашли подтверждения [19].
Выводы. «Метаболически здоровое» ожирение, определяемое как ожирение при отсутствии метаболического синдрома, не является безопасным состоянием и несет повышенный риск развития мочекаменной болезни. Наше предварительное исследование продемонстрировало, что «метаболически здоровое» ожирение у пациентов с впервые выявленной мочекаменной болезнью сопровождается повышением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Повышение индекса массы тела ассоциировано со снижением кислотности мочи и развитием оксалатных и фосфатно-оксалатных уролитов. Недооценка сопряженного с «метаболически здоровым» ожирением риска развития уролитиаза может привести к тому, что не будут предприняты необходимые в этой ситуации превентивные меры. Рекомендации, включающие как минимум профилактику дальнейшего увеличения массы тела и мониторинг метаболических показателей, являются крайне актуальными при ведении пациентов с мочекаменной болезнью.