Постинфарктный кардиосклероз с дезадаптивным ремоделированием сердца, эндотелиальной дисфункцией сосудов и метаболическими нарушениями (дислипидемия, инсулинорезистентность и гипергликемия) в результате гиперактивности симпато-адреналовой, ренин-ангиотензин-альдостероновой и минералокортикоидной систем организма, дисфункцией клапанов сердца способствует развитию ХСН. Такое множество факторов у коморбидных пациентов требует использования комбинированной терапии. Практический врач нуждается в умелом выборе компонентов комбинаций с одновременным соблюдением основных принципов лечения – эффективности и безопасности, опираясь на сведения из доказательной и ценностной медицины [1].
ЧСС является одним из ориентиров в определении тактики лечения, так же как и ФВ ЛЖ. Оптимальной ЧСС считается в пределах 50-70 в 1 мин. при синусовом ритме (с учетом самочувствия пациента) и 80-100 – при фибрилляции предсердий. Препаратами выбора для лечения этих пациентов являются бета-адреноблокаторы (БАБ), которые улучшают прогноз и КЖ у перенесших Q-инфаркт миокарда (Q-ИМ). Одним из механизмов их действия является уменьшение ЧСС и систолического напряжения миокарда, что снижает потребность миокарда в кислороде и предупреждает развитие и прогрессирование ХСН. Однако не всегда они могут быть использованы или применены в необходимых дозах для лечения коморбидных пациентов при учете их относительных противопоказаний [2]. В такой ситуации может быть использован ивабрадин – селективный блокатор if-каналов синусового узла, который без влияния на сократительную способность миокарда уменьшает ЧСС. Он может быть назначен как взамен БАБ, так и в сочетании с ними [3; 4].
Для определения функционального состояния пациентов с ХСН в постинфарктном периоде большое значение имеет определение толерантности к физической нагрузке и КЖ этих пациентов [5-7].
Цель исследования – выявить эквивалентность замены небиволола ивабрадином в комплексном лечении пациентов, перенесших инфаркт миокарда, в контроле частоты сердечных сокращений (ЧСС), улучшении толерантности к физической нагрузке и качества жизни (КЖ).
Материал и методы исследования
При выполнении исследования соблюдались принципы Хельсинкской декларации и стандарты надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice). Этический комитет Дагестанского государственного медицинского университета одобрил Протокол исследования. Все участники исследования подписали письменное информированное согласие. В данном исследовании представлены результаты полугодового наблюдения 114 пациентов обоего пола на базе муниципальной поликлиники № 4 и кардиологического отделения Республиканской клинической больницы Центра специализированной экстренной медицинской помощи (г. Махачкала).
Критерии включения в исследование: пациенты с синусовым ритмом, перенесшие Q-ИМ, в возрасте 40-70 лет с ХСНнФВ ЛЖ по Sympson II-III ФК и с ЧСС в покое более 70 и менее 120 в 1 мин.; согласие пациентов соблюдать диагностические и лечебные предписания врача.
Критерии невключения в исследование: ЧСС менее 70 и более 120 уд./мин. в покое; участие больных в другом исследовании; наличие клапанных пороков сердца и других форм ИБС (перенесённый повторный и не-Q-ИМ, стенокардия, блокады ножек пучка Гиса и фибрилляция предсердий); пациенты с другими заболеваниями в стадии декомпенсации.
Критерии исключения из исследования: развитие болезней, ухудшающих прогноз жизни; решение пациента прекратить своё участие в исследовании; появление в течение периода исследования критериев невключения и нежелательных явлений медикаментозной терапии; несоблюдение диагностических и лечебных предписаний врача.
Методом случайных чисел пациенты распределены (таблица 1) в две группы, адекватные для сравнения по возрастно-половым признакам, уровню артериального давления (АД), курению и другим параметрам (р >0,05).
Таблица 1
Клинико-демографическая характеристика пациентов
|
Показатель |
1-я группа (небиволол, n=62) |
2-я группа (ивабрадин, n=59) |
p |
|
Мужчины, n (%) |
53 (85) |
45 (76) |
0,079 |
|
Средний возраст, лет |
64,3±8,1 |
65,9±7,7 |
0,06 |
|
Средний индекс массы тела, кг/м2 |
24,8±4,1 |
25,2±6,1 |
0,000 |
|
Курильщики, n (%) |
9 (16) |
11 (19) |
0,801 |
|
ХСНнФВ ЛЖ: II ФК, n (%) III ФК, n (%) |
37 (60) 25 (40) |
40 (68) 19 (32) |
|
|
Лечение до исследования, n (%) |
27 (44) |
22 (37) |
|
|
Офисное САД, мм рт. ст. |
130,6±7,9 |
134.8±5,1 |
0,000 |
|
Офисное ДАД, мм рт. ст. |
85,7±4,8 |
87,1±5,3 |
0,000 |
|
ЧСС, уд./мин. |
85,2±5,8 |
83,1±5,5 |
0,597 |
|
Длительность ИБС, лет |
8,1±4,6 |
7,8±5,9 |
|
|
АГ: 1 ст., n (%) 2 ст., n (%) |
22 (35) 24 (39) |
20 (34) 25 (42) |
|
|
Сахарный диабет, 2 тип, n (%) |
13 (21) |
11 (19) |
|
|
Креатинин, мкмоль/л |
95,7±9,9 |
92,6±9,3 |
0,192 |
|
Глюкоза, ммоль/л |
5,3±2,0 |
5,5±2,1 |
0,000 |
|
Общий холестерин, ммоль/л |
5,4±2,2 |
5,1±1,8 |
0,361 |
Количественные результаты представлены в виде M±SD
ФК – функциональный класс, ХСНнФВ ЛЖ – хроническая сердечная недостаточность с низкой фракцией выброса левого желудочка, АГ – артериальная гипертензия, САД – систолическое артериальное давление, ДАД – диастолическое артериальное давление.
В 1-ю группу вошли пациенты с числами от 1 до 60, во 2-ю - от 61 до 120. Исходно в исследование (рисунок) были включены 126 больных. В течение 6 мес. наблюдения в связи с прекращением лечения или отказом от дальнейшего участия в исследовании выбыли 5 пациентов (3,9%). В повторном обследовании через полгода приняли участие 62 пациента 1-й и 59 – 2-й групп наблюдения.
Блок-схема исследования
В течение двух недель до начала исследования пациентам отменяли препараты, уменьшающие ЧСС: (верапамил, дигоксин, БАБ). Пациенты 1-й (контрольной) группы (рисунок) получали небиволол (Небилет, Berlin-Chemie Menarini, Германия) в дозе 5 мг/сут., а пациенты 2-й (испытуемой) группы – ивабрадин (Раеном, Gedeon Richter, Венгрия) в дозе 10 мг/сут. в сочетании со стандартным лечением: ацетилсалициловая кислота (Аспирин-кардио, Bayer, Германия) 0,1 г/сут., периндоприл (Престариум А, Servier, Франция) в дозе 5 мг/сут., клопидогрел (Плавикс, Sanofi Aventis, Франция) в дозе 75 мг/сут., спиронолактон (Верошпирон) 50 мг/сут. и розувастатин (Мертенил) в дозе 20 мг/сут. - Gedeon Richter, Венгрия, и по показаниям – нитраты.
Всем пациентам в начале лечения и через полгода проводили лабораторные методы исследования: общий анализ крови и мочи, холестерин, креатинин и глюкоза крови; компьютерной программой «Полиспектр-ритм» компании «Нейро-Софт» (Иваново) записывали ЭКГ в 12 отведениях. С помощью теста ходьбы по ровной поверхности, отмечая дистанцию, пройденную пациентом за 6 мин., определяли толерантность к физической нагрузке. По шкале оценки клинического состояния (ШОКС) с модификацией по В.Ю. Марееву оценивали степень тяжести ХСН [8]. КЖ оценивали с использованием Миннесотского опросника для больных с ХСН «Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire» [9].
Учитывая частоту побочных эффектов, на протяжении всего периода исследования анализировали безопасность лечения. Приверженность пациентов проводимому лечению соблюдалась подписанием ясного для пациента информированного согласия, доступностью и удобством применения испытуемых лекарственных средств, периодическим контролем за проводимым лечением телефонными звонками и простотой дизайна исследования.
Для статистической обработки результатов применяли программу Statistica 10.0 (StatSoft Statistica, США). Нормальность распределения определяли критерием Шапиро-Уилка. При параметрических количественных данных использовали среднюю величину и среднеквадратичное отклонение (M±SD). Для качественных данных использовали их частоты. Сравнение параметрических данных проводили t-критерием Стьюдента и парным t-критерием, непараметрических - U-критерием Манна-Уитни и критерием Вилкоксона. Статистическая значимость различий принята при р <0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
При первом визите и через полгода оценивали клиническое состояние пациентов. В обеих группах (таблица 2) статистически значимо через 6 мес. наблюдалось увеличение толерантности к физической нагрузке (р <0,01). Межгрупповые различия были не существенными (р >0,05). В обеих группах также уменьшилась ЧСС. Статистически значимыми были межгрупповые различия (р <0,05).
Таблица 2
Толерантность к физической нагрузке и среднесуточная ЧСС
|
Группа |
Исходно (1) |
6 мес. (2) |
?1-2, % |
|
Тест шестиминутной ходьбы (м, М±s) |
|||
|
1-я, n=62 (а) |
328±65 |
371±107 |
+10,9; P1-2=0,005 |
|
2-я, n=59 (б) |
328±91 |
370±108 |
+11,3; P1-2=0,005 |
|
Ра-б |
0,530 |
0,579 |
- |
|
Среднесуточная ЧСС (уд./мин., М±s) |
|||
|
1-я, n=62 (а) |
94±6,1 |
65±7,9 |
-27,9; P1-3=0,041 |
|
2-я, n=59 (б) |
95±5,1 |
68±6,9 |
-29,0; P1-3=0,042 |
|
Ра-б |
0,594 |
0,042 |
- |
P1-2 – внутригрупповые различия по критерию Вилкоксона, Ра-б – сравнение межгрупповых результатов по критерию Манна-Уитни.
Полученные нами положительные результаты в увеличении толерантности пациентов с ХСН к физической нагрузке и уменьшении частоты приступов стенокардии можно объяснить антиишемическим эффектом ивабрадина благодаря уменьшению им ЧСС и миокардиального систолического стресса. В исследовании А.А. Кастанаяна и др. [10] было выявлено улучшение гемодинамических показателей через 6 мес. лечения пациентов с ХСН ишемического происхождения: ФВ ЛЖ увеличилась на 14%, продольная сократимость мышечных волокон ЛЖ усиливалась, снижалось конечно-диастолическое давление в ЛЖ, это снижало траты кислорода для напряжения стенки.
Средние значения при оценке КЖ в баллах и клинического статуса по ШОКС (таблица 3) уменьшились через полгода в обеих группах. Межгрупповые их сравнения выявили статистически незначимый характер произошедших изменений (р >0,05).
Таблица 3
КЖ и тяжесть состояния в баллах, М±s
|
Группа |
Исходно (1) |
6 мес. (2) |
?1-3, % |
|
Качество жизни (Миннесотский опросник) |
|||
|
1-я, n=62 (а) |
87±6,8 |
80±11,1 |
-8,1; P1-2=0,00 |
|
2-я, n=59 (б) |
89±6,6 |
79±10,6 |
-7,9; P1-2=0,00 |
|
Ра-б |
0,357 |
0,281 |
- |
|
Тяжесть состояния (ШОКС) |
|||
|
1-я, n=62 (а) |
6,2±1.8 |
4,4±3,0 |
-28,9; P1-2=0,001 |
|
2-я, n=59 (б) |
6,7±1,7 |
4,7±2,9 |
-29,1; P1-2=0,001 |
|
Ра-б |
0,248 |
0,565 |
- |
P1-2 – сравнение внутригрупповых различий по критерию Вилкоксона, Ра-б – межгрупповые различия по критерию Манна-Уитни, ШОКС – шкала оценки клинического состояния.
Эти произошедшие в результате лечения изменения показателей означают улучшение клинического состояния пациентов и систолической функции ЛЖ при комбинированном лечении, включающем ивабрадин. Он открывает новые перспективы в лечении пациентов с ХСН.
Результаты многих исследований показали, что применение ингибитора If-каналов ивабрадина, включенного в Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН, улучшает клиническое состояние у пациентов с ХСН. Особое внимание уделено клиническим ситуациям, в которых целесообразно назначение ивабрадина в сочетании с β-адреноблокаторами или без них в случае наличия противопоказаний. Показаны преимущества назначения ивабрадина при сочетании ХСН с хронической обструктивной болезнью легких, сахарным диабетом, хронической болезнью почек и другими коморбидными состояниями [11-13].
Побочные и нежелательные эффекты (фотопсии) в группе ивабрадина отметили у одного пациента, бессимптомную брадикардию – у двух, что послужило причиной отмены препарата у них. На фоне лечения в обеих группах не выявлено различий по лабораторным показателям.
Заключение
Использование ивабрадина в сочетании со стандартным лечением у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, с ХСН II-III функциональных классов уменьшает ЧСС, улучшает толерантность к физической нагрузке и КЖ эквивалентно небивололу. При непереносимости или невозможности достижения целевой дозы бета-адреноблокаторов в реальной клинической практике у пациентов с ХСН и синусовым ритмом с ЧСС более 70/мин. возможна замена небиволола ивабрадином.