Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

PLANT POLYPROENOLS AS A PROSPECTIVE CLASS OF COMPOUNDS STIMULATING THE REGENERATIVE PROCESSES

Tursunova N.V. 1 Klinnikova M.G. 1 Tornuev Y.V. 1 Lushnikova E.L. 1
1 1Institute of Molecular Pathology and Pathomorphology, Federal Research Center of Fundamental and Translational Medicine
The review presents current data of the biological activity of polymeric isoprenoid alcohols - polyprenols, isolated from various plant objects, in terms of their ability to stimulate the healing of various tissues when damaged. The interrelation of plant polyprenols and dolichols of an animal cell, the possible regenerative action mechanisms of polyprenols (participation in the processes of N-glycosylation of protein molecules, anti-radical activity, changes in metabolic reactions, effects on some enzymes) are shown. A deficiency of dolichols determines the development of many functional systems diseases - the digestive, nervous, musculoskeletal, etc. The restoration of the dolicholphosphate cycle by introducing exogenous polyprenols allows to achieve a pharmacological effect in some cases. The analysis of the scientific research of the last ten years included both experimental purified fractions of polyprenols and composite mixtures with their predominant content, as well as active foundations of drugs and biologically active additives based on polyprenols, was carried out. The ability of polyprenols to stimulate the cellular mechanisms of regeneration of the skin, gastric mucosa, liver parenchyma, brain and other organs during pathological conditions and injuries is characterized. Transformation of exogenous polyprenols into the isoprenoid structures of an animal cell and their subsequent participation in the dolicholphosphate cycle is assumed to determine their ability to influence the post-translational processes of the biosynthesis of proteins performing catalytic, immunoreactive or signaling functions.
organ and tissue regeneration
n-glycosylation
plant polyprenols
dolichols
pharmacological effects

Проблема репаративной регенерации представляет значительный интерес для медицины, особенно для восстановительной терапии при различных патологических состояниях [1; 2]. Под влиянием заболеваний, токсических и экологических факторов, радиации, приема некоторых лекарственных средств (иммунодепрессантов, кортикостероидов, антибиотиков, противоопухолевых препаратов и др.) регенерация, как физиологическая, так и репаративная, может затормаживаться или переходить в атипичную с исходом в субституцию. Для успешного лечебного воздействия в таких условиях необходима стимуляция молекулярно-клеточных механизмов тканеспецифической (полной) регенерации, т.е. реституции.

Известно, что в процессах регенерации, дифференциации и пролиферации клеток важным и необходимым метаболическим звеном является долихолфосфатный цикл [3]. Ключевые молекулы долихолфосфатного цикла – полиизопреноиды долихолы – играют роль липофильных переносчиков гидрофильных олигосахаридов в процессе биосинтеза гликопротеинов и обеспечивают ко-трансляционные реакции N-гликозилирования в гранулярной цитоплазматической сети эукариот. До присоединения к белку олигосахарид строится из моносахаридов на связанной с мембраной цитоплазматической сети молекуле фосфорилированного долихола (олигосахарид-пирофосфорил-долихол), а затем переносится на остаток аспарагина растущей белковой цепи на внутренней стороне мембраны. Процессинг олигосахарида продолжается в цистернах аппарата Гольджи и приводит к образованию более сложных молекул олигосахаридов, которые затем транспортируются во внутриклеточные плазматические мембраны или секретируются во внеклеточное пространство. В период перинатального развития и в регенерирующих органах усиливается биосинтез белков и возрастает количество долихола и его производных.

Мутации в генах, кодирующих ферменты биосинтеза долихола (цис-пренилтрансфераза, полипренолредуктаза, долихолкиназа и др.), приводят в итоге к нарушению сборки гликана, связанного с долихолом, и появлению врожденных нарушений гликозилирования белка I типа (congenital disorders of glycosylation-I, CDG-I), а перенос такого гликана к молекуле белка приводит к уменьшению количества полноценных пептидогликанов в эндоплазматической сети и цитоплазме. При окончательной сборке таких дефектных белок-связанных гликанов в аппарате Гольджи возникают врожденные нарушения гликозилирования белка второго типа (CDG-II) [4]. Ферментопатии в этом случае могут предопределять развитие хронических воспалительно-дегенеративных заболеваний (врожденная мышечная дистрофия, мышечная гипотония, микроцефалия, сколиоз, мозжечковая атаксия, ретинальная дегенерация, врожденная катаракта и глаукома, дилатационная кардиомиопатия, острый ревматизм, пептическая язва, алкогольный цирроз печени, гепатоцеребральная дистрофия печени, ихтиозиформный дерматоз и др.) и гибель еще в детском возрасте [5-7]. Изменение посттрансляционной модификации белков приводит к возникновению аутоиммунных реакций, активации оксидативного стресса [8]. Низкий уровень долихола коррелирует с усилением перекисного окисления липидов биологических мембран. Предположительно долихолы действуют как липофильные поглотители образующихся на мембране гидроперекисей липидов и в этом случае кооперируются с токоферолами [9].

Одним из путей воздействия на дистрогликанопатии может быть введение экзогенных долихолов в качестве заместительной терапии. Однако долихолы из животных тканей (печень и сердце) как основы лекарственных препаратов не удалось внедрить в производство из-за сложности получения субстанции требуемого уровня безопасности и экономической нерентабельности процесса выделения. Альтернативным решением стало применение долихолоподобных структур неживотного происхождения.

Цель исследования – проанализировать современные литературные данные о возможности терапевтического использования растительных полипренолов в качестве стимуляторов репаративной регенерации.

Дегидродолихолы или полипренолы – ненасыщенные ациклические разветвленные спирты, повсеместно встречающиеся в клетках различных организмов [10-12]. В организме человека они содержатся в небольшом количестве, но значительно представлены в растениях. Подобно долихолам животных растительные полипренолы участвуют в гликозилировании протеинов и переносят олигосахариды через мембрану растительной клетки в процессе биосинтеза полисахаридов клеточной стенки. При попадании в организм млекопитающих через пищеварительный тракт растительные полипренолы при участии полипренолредуктазы (CRB5A3) метаболизируются в долихолы [13]. В ходе экспериментальных исследований установлено, что экзогенные полипренолы способны нормализовать содержание долихолов в животной клетке, обеспечить нормальную работу долихолфосфатного цикла, восстановление и стабильность белковых молекул и их рецепторных связей на мембране [12]. Вероятно, с этим связаны различные фармакологические эффекты растительных полипренолов. На их основе создан ряд лекарственных препаратов и биологически активных добавок. Способность полиизопреноидов ускорять репарационные процессы подтверждается многочисленными отечественными и зарубежными исследованиями [14-16].

Экспериментально установлено, что местное применение полипренолов из листьев Alceae nudiflora (шток-роза голоцветковая) [17] у лабораторных грызунов с дефектами наружных кожных покровов (резаные плоскостные полнослойные и линейные раны, термические ожоги) способствовало более раннему закрытию раневого дефекта кожи и значительному уменьшению плотности рубца, стимулировало процессы эпителизации, развития грануляционной ткани, коллагеногенеза. Протекторный эффект этой фракции полипренолов выражался в более быстром, чем у контрольных животных, отхождении струпа, значительной активации пролиферативных и биосинтетических процессов в клетках эпидермиса и дермы. При этом в коже на месте повреждения и прилежащих участках содержание фосфолипидов было повышенным, наблюдалось достоверное ингибирование процессов перекисного окисления липидов. На крысах с аллоксановым диабетом, у которых отмечается значительное ухудшение метаболизма в клетках кожи, обусловливающее замедленное заживление линейных ран, показано, что нанесение исследуемых полипренолов на кожу способствует восстановлению основных показателей белкового, углеводного и липидного обменов в клетках эпидермиса, развитию более прочного рубца [18; 19].

Вытяжки из хвойной массы, содержащие преимущественно полипренолы, а также некоторые другие изопреноиды, флавоноиды, витамины и микроэлементы (действующие основы биологически активных добавок «Абисил», «Лесмин» и «Феокарпин»), обладают стимулирующими регенерацию, ранозаживляющими, мембранопротекторными, антиоксидантными, бактерицидными, противовоспалительными, гемостимулирующими свойствами. «Абисил» способствует ускорению заживления ран у больных со стрептодермией, стрепто-стафилодермией, трофических язв, ожоговых, посттравматических и послеоперационных ран, а также диабетических флегмон, пиодермий (при чесотке), отитов наружного и среднего уха, пародонтитов, абсцессов челюстно-лицевой области [20]. Эффективность «Лесмина» была показана при лечении заболеваний пародонта, красного плоского лишая и лейкоплакии слизистой оболочки полости рта при местном использовании и приеме внутрь. «Лесмин» выводит из организма соли тяжелых металлов и радионуклидов, способствует более быстрому выздоровлению детей с рецидивирующими заболеваниями органов дыхания [21]. Ветеринарный препарат «Гамабиол», содержащий полипренолы, экстракт плаценты, окись цинка и гиалуроновую кислоту, активизирует репаративные процессы в коже, ускоряет ангиогенез и заживление после укусов [22].

Полипренолы Ginkgo biloba, кроме ранозаживляющей, также проявляют иммуномодулирующую и цитопротекторную активность при бактериальных и вирусных инфекциях, усиливают действие антибиотиков, избирательно воздействуют на неспецифическую фагоцитарную активность макрофагов [23; 24]. Полипренилфосфаты натрия, полученные путем фосфорилирования полиизопреноидов из хвои сосны и листьев шелковицы (действующие основы ветеринарных препаратов соответственно «Фоспренил» и «Гамапрен»), помимо прямого противовирусного действия в отношении парамиксо-, ортомиксо-, тога-, герпес- и коронавирусов повышают естественную резистентность организма (бактерицидную активность сыворотки крови и фагоцитоз), усиливают мобилизацию стволовых кроветворных клеток из костного мозга в периферическую кровь [25; 26]. Полипренолы Alceae nudiflora при профилактическом введении орально белым мышам в условиях однократного тотального γ-облучения в дозе 5 Гр, хотя и не увеличивают продолжительность жизни животных, но препятствуют угнетению эритро- и лейкопоэза, стимулируют процессы бласттрансформации в костном мозге и первичного антителообразования в селезенке (увеличение числа антителообразующих клеток селезенки при иммунизации эритроцитами барана, морфологическая картина селезенки у этих животных соответствовала норме), способствуют повышению клеточности центральных и периферических органов иммунной системы [17; 27].

Противовоспалительное действие полипренолов связывают с подавлением активности липооксигеназы и протеинкиназы, снижением уровня прoвоспалительных цитокинов (лейкотриена, липоксина, MIF), антиоксидантным действием [16; 25]. Полипренолы Kirganelia reticulata снимают проявления хронического формалинового остеоартрита у крыс, снижая выраженность отека, предотвращают разрушение хряща, ослабляют болевой синдром. В опытах in vitro в том же исследовании показано, что применение полипренолов препятствует денатурации белка (бычий сывороточный альбумин), способствует стабилизации клеточных мембран (блокада лизиса мембран эритроцитов), а in silico продемонстрировано, что полипренолы связываются с аминокислотами активного сайта HIF-2α и ингибируют его [16]. В настоящее время фосфорилированные полипренолы изучаются с позиции профилактики и лечения острого инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, бронхиальной астмы [14].

Установлена также способность полипренолов предотвращать повреждение слизистой оболочки желудка и печени в эксперименте [15; 28; 29]. Введение фракции полипренолов из A. nudiflora орально лабораторным грызунам при разных стрессирующих воздействиях (16-часовой иммобилизации крыс, фиксированных в положении на спине, и 16-часового подвешивания мышей за кожную шейную складку) препятствовало деструктивным изменениям в слизистой оболочке желудка и паренхиме печени. При этом полипренолы стимулировали активность каталазы и супероксиддисмутазы, повышали количество восстановленного глутатиона, нормализовали содержание в тканях оксида азота и активность NO-синтазы, улучшали некоторые показатели базального метаболизма. Комбинация их с растительными токоферолами и экдистероидами усиливала эти их эффекты [30]. У крыс и мышей с поражением слизистой оболочки желудка гидрокортизоном, резерпином, атофаном, бутадионом, уксусной кислотой при введении внутрь полипренолов A. nudiflora зафиксировано визуальное уменьшение количества очагов повреждения (точечных, крупных и полосовидных), а также улучшение метаболических процессов в клетках слизистой оболочки желудка [31]. Есть данные о стимулировании полипренолами синтеза коэнзима Q [32].

При поражении печени белых крыс гелиотрином, парацетамолом, этанолом и тетрахлорметаном введение фракций полипренолов из Alceae nudiflora, Althaea armeniaca и Vitis vinifera орально способствовало уменьшению выраженности процессов цитолиза гепатоцитов, восстановлению активности антиоксидантной, NO-эргической и монооксигеназной систем гепатоцитов, улучшению холестаза и химизма желчи [33; 34]. Полипренолы из шток-розы и пихты на фоне этанолового гепатита уменьшали выраженность жировой инфильтрации и процессов перекисного окисления липидов в печени, ингибировали образование лизофосфолипидных фракций, препятствовали снижению синтеза фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина, имеющих важное значение для поддержания нормального функционирования клеточных мембран, и по эффективности не уступали гепатопротектору «Карсилу» [35].

Гепатопротекторный препарат «Ропрен», созданный на основе полипренолов хвойных Picea albies и Pinus silvestris, оказывает регенераторное, антифибротическое, мембранопротекторное действие, нормализует процессы окислительного фосфорилирования, усиливает дезинтоксикационную функцию печени [36; 37]. «Ропрен» рекомендован в комплексной терапии хронических гепатитов, токсических поражений печени (алкогольные, наркотические, лекарственные), алкогольного стеатогепатита на всех стадиях, цирроза и жировой дистрофии печени различной этиологии. При длительной монотерапии «Ропреном» у больных с жировой дистрофией печени неалкогольного генеза на разных стадиях заболевания (стеатоз, стеатогепатит) происходит достоверное снижение индекса фиброза в 2 раза, восстановление эластичности ткани печени, снижение воспаления и подавление избыточного коллагенообразования [38].

«Ропрен», а также биологически активная добавка «Олеопрен Нейро» (комплекс полипренолов сибирской пихты, глицина, токоферолов, соевого фосфатидилсерина и фосфатидной кислоты) обладают нейропротективным действием, способствуют улучшению энергетических процессов в клетках нервной ткани и рекомендованы в комплексном лечении некоторых цереброваскулярных расстройств [39; 40]. В эксперименте показано, что «Ропрен» проявляет антидепрессантное действие у крыс с модельной болезнью Альцгеймера на фоне гонадэктомии, а также у крыс с амнезией, вызванной β-амилоидом и нормальным уровнем андрогенов, увеличивает локомоторную активность животных. Одновременно было отмечено повышение под действием полипренолов уровня моноаминов и их метаболитов в головном мозге, что является благоприятным признаком, т.к. снижение содержания нейротрансмиттеров в клетках головного мозга сопровождает многие нейродегенеративные заболевания. Предполагается, что «Ропрен» является непрямым стимулятором Y2-рецептора и увеличивает синтез либо высвобождение дофамина и серотонина [41]. На модели множественного склероза «Ропрен» полностью предотвращал купризон-индуцированную демиелинизацию (либо вызывал ремиелинизацию) мозолистого тела [42].

Предположительно в механизме регенераторного действия полипренолов может иметь место их способность активировать пластические процессы в клеточных структурах практически всех видов животных тканей, уменьшать накопление первичных и вторичных продуктов липопероксидации мембран, активировать ферменты естественной антиоксидантной защиты клеток. Для клеток печени определено стимулирующее воздействие полипренолов на систему монооксигеназ (цитохром Р-450 и b5, НАДФН-цитохром-с-редуктазу, N-деметилазу амидопирина и гидроксилазу анилина). Трансформация экзогенных полипренолов в изопреноидные структуры животной клетки и их последующее участие в долихолфосфатном цикле, вероятно, определяет их способность влиять на посттрансляционные процессы биосинтеза белков, выполняющих каталитическую, иммунореактивную или сигнальную функции.

Таким образом, растительные полиизопреноиды являются перспективным классом биологически активных соединений для разработки новых фармакологических средств с репарантным типом действия, которые целесообразно было бы исследовать с точки зрения применения в комплексном лечении системных дисфункций, связанных с дефицитом гликопротеинов, а именно хронических воспалительно-дегенеративных заболеваний.