Актуальность. За последнее десятилетие был достигнут значительный прогресс в исследовании сердечно-сосудистых эффектов стресса [1]. Показана роль стресса как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [2], влияния стресса на смертность от цереброваскулярной патологии [3]. Остаются недостаточно изученными патофизиологические механизмы, посредством которых факторы стресса оказывают негативное действие на сердечно-сосудистую систему. С этих позиций представляет интерес рассмотрение роли хронического психосоциального стресса (ХПСС) в процессах ремоделирования миокарда.
Цель исследования: определить особенности ремоделирования миокарда левого желудочка (ЛЖ) у машинистов магистральных локомотивов (ММЛ) и помощников машинистов (ПМ), подверженных действию факторов ХПСС.
Материалы и методы исследования. В качестве объекта, подверженного действию ХПСС, обследовали 151 ММЛ и ПМ. Реакцию на действие факторов стресса оценивали с использованием шкалы психологического стресса PSM-25 (Lemure L. et al., 1990). В исследование включали ММЛ и ПМ с показателями психологической напряженности выше среднего (больше 100 баллов). Сформировано 5 групп (гр.) ММЛ и ПМ в зависимости от возраста и стажа работы (СР) как показателя длительности действия факторов ХПСС. Группу 1 составили 28 ММЛ и ПМ, возраст 19,12 ± 0,89 (СР до 1 года); группу 2 – 28 ММЛ и ПМ, возраст 27,54 ± 1,18 (СР 5–7 лет); группу 3 – 29 человек, возраст 37,41 ± 1,09 (СР 14–17 лет); группу 4 – 28 ММЛ и ПМ, возраст 46,37 ± 1,06 (СР 21–24 года) и группу 5 – 28 человек, возраст 56,51 ± 1,02 (СР 30–34 года). В качестве контроля обследовали 100 практически здоровых мужчин-добровольцев, составивших контрольный контингент (КК) с низкими показателями психологической напряженности (менее 100 баллов). КК был распределен на группы, идентичные по возрастным параметрам ММЛ и ПМ: группа 1 – 20 человек, возраст 19,62±0,87; группа 2 – 20 добровольцев, возраст 26,42±0,78; группа 3 – 20 мужчин|, возраст 34,52±1,19; группа 4 – 20 человек, возраст 45,09±1,05 и группа 5 – 20 добровольцев, возраст 55,34±1,10.
Динамику среднесуточного артериального давления (АД) в группах изучали методом холтеровского мониторирования АД с помощью аппарата «Кардиотехника 04» производства фирмы «ИНКАРТ», Россия. Использовали среднесуточные показатели суточного мониторирования систолического артериального давления (САД) и суточного мониторирования диастолического артериального давления (ДАД). Число измерений АД в течение суток было не менее 50, данные АД анализировались в случае не менее 85% достоверных измерений.
Эхокардиографическое исследование проводили на аппарате VIVID – 3 компании GE (США) с использованием кардиологического датчика с частотой 3,5 МГц. Измерения толщины межжелудочковой перегородки в диастолу (МЖПД), задней стенки левого желудочка в диастолу (ЗСЛЖД), конечно-диастолического размера (КДР) левого желудочка проводились в соответствии с рекомендациями Американского комитета специалистов по эхокардиографии (ASE). Расчет массы миокарда левого желудочка осуществляли по формуле L.E. Teicholz с соавт. (1976): ММЛЖ = 0,8(1,04([МЖП+ЗСЛЖд+КДРд)3 – (КДРд)3]) + 0,6гр. Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) вычисляли по формуле: ИММЛЖ = ММЛЖ/S (S – площадь поверхности тела, м2). Относительную толщину стенки левого желудочка (ОТСЛЖ) рассчитывали по формуле: ОТСЛЖ=(ТМЖПД+ТЗСЛЖД)/КДР.
Активность центральной стрессорной системы (СС) оценивали по уровню в крови адренокортикотропного гормона (АКТГ); функциональное состояние периферического отдела СС изучали по содержанию кортизола (Кр). Применяли метод иммуноферментного анализа (ИФА). Также методом ИФА определяли содержание в сыворотке крови эндотелина-1 (ЕТ-1), мозгового натрийуретического пептида (BNP) и предсердного натрийуретического пептида (proANP).
О концентрации в крови оксида азота (NO) судили по уровню его стабильного метаболита нитрит-аниона (NO-2) с применением реактива Грисса. Показатели биохимической реакции регистрировали на спектрофотометре «Specord 200» при длине волны 546 нм.
Статистическую обработку проводили с помощью программы «Statistica-10.0» компании StatSoft. Для оценки межгрупповой разницы применяли непараметрические методы статистики: для двух независимых групп использовали критерий Манна–Уитни, для нескольких независимых групп – критерий Фридмана ANOVA и Кендал. Для качественных признаков рассчитывали критерий c2 Пирсона. Анализ связи (корреляции) двух признаков определяли методом Спирмена. Во всех статистических тестах в качестве критерия статистической достоверности рассматривали уровень значимости более 95% (р<0,05). Результаты представлены в виде медианы (10–90-й процентили) (Me (Р10-Р90)).
Результаты исследования и их обсуждение. Для объективизации реакции стрессорной системы на действие факторов ХПСС исследовали содержание в крови у ММЛ и ПМ гормонов стресса (ГС): АКТГ и Кр. В гр. 1 машинистов и помощников машинистов наблюдали статистически значимое повышение уровней ГС как центрального (АКТГ), так и периферического звена (Кр) СС (табл. 1). Через 5–7 лет отметили снижение содержания гормонов стресса до уровней, близких к значениям в гр. 2 контроля, вероятно, как следствие включения механизмов отрицательной обратной связи, адаптации к действию стрессоров с переходом регуляции гомеостаза на новый уровень. Спустя 12–15 лет (в гр. 3 ММЛ и ПМ) наблюдали повторный статистически значимый рост уровней гормонов стресса, который удерживался до окончания исследования (гр. 4 и гр. 5) и, с нашей точки зрения, был связан с нарушением механизмов отрицательной обратной связи и срывом процессов адаптации [4].
Таблица 1
Сравнение содержание гормонов стресса у ММЛ и ПМ и группах КК (Me (Р10–Р90))
|
Показатель |
Группы |
|||||
|
1-я Me (Р10–Р90)
|
2-я Me (Р10–Р90) |
3-я Me (Р10–Р90) |
4-я Me (Р10–Р90) |
5-я Me (Р10–Р90) |
||
|
АКТГ, пм/л
|
ММЛ и ПМ |
41,07* (17,3–106,7) |
17,09 (7,2–44,6) |
49,9* (16,5–101,0) |
40,4* (15,5–127,4) |
42,1* (16,9–126,5) |
|
КК |
27,9 (15,7–36,8) |
27,3 (11,2–36,9) |
24,6 (17,2–35,6) |
29,3 (15,3–41,3) |
27,9 (13,2–36,8) |
|
|
Кр, нм/л |
ММЛ и ПМ |
457,5* (216–516) |
360,7 (181–530) |
422,8* (325–589) |
522,1** (185–755) |
444,5* (272–667) |
|
КК |
335,6 (262–429) |
352,1 (287–466) |
395,3 (269–428) |
335,4 (304–365) |
358,6 (303–412) |
|
Примечание: * – р<0,05; ** – р<0,01
Учитывая большое значение в патофизиологических механизмах ремоделирования миокарда показателей системного АД [5] и функционального состояния эндотелия сосудов, всем участникам исследования проведено суточное мониторирование АД, оценена секреция эндотелиальных вазорегуляторов (NO, ЕТ-1). Всем обследованным определяли биохимические маркеры миокардиальной дисфункции (proANP, BNP) [6].
Как видно из таблицы 2, уже в гр. 1 ММЛ и ПМ показатели САД и ДАД были статистически значимо выше значений в гр. 1 контроля. В гр. 2 машинистов и помощников машинистов, в которой наблюдали снижение активности стрессорной системы, отсутствовала разница в показателях САД и ДАД с контролем. Начиная с гр. 3 получили статистически значимую разницу в показателях АД с гр. 3 контроля, что совпало с периодом второй волны активации стрессорной системы. В дальнейшем темпы роста значений САД и ДАД у ММЛ и ПМ были статистически значимо выше в сравнении с группами контроля. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что число ММЛ и ПМ с АГ растет с увеличением длительности пребывания в условиях действия факторов ХПСС. Об этом свидетельствуют и результаты проведенного корреляционного анализа, которые указывают на тесную связь между уровнями САД и ДАД и длительностью действия ХПСС (R=0,62, р<0,0001 и R=0,61, р<0,0001 соответственно) у машинистов и помощников машинистов.
Таблица 2
Сравнение показатели САД и ДАД в группах ММЛ и ПМ и контроле (Me (Р10–Р90))
|
Показатель |
Группы |
|||||
|
1-я
|
2-я
|
3-я
|
4-я
|
5-я
|
||
|
САД, мм рт. ст.
|
ММЛ и ПМ |
126* (118–140) |
134 (124–150) |
135*** (124–147) |
137*** (124–155) |
140,5*** (124–155) |
|
КК |
117 (106–125) |
116,5 (113–127) |
122 (112–124) |
118 (111–134) |
121 (116–128) |
|
|
ДАД, мм рт. ст. |
ММЛ и ПМ |
72* (62–82) |
76 (63–93) |
85*** (71–100) |
90*** (77–99) |
93,5*** (76–104) |
|
КК |
65 (57,5–74) |
72,5 (58,5–80) |
67 (62–77) |
73 (61,5–82) |
71,5 (62,5–79) |
|
Примечание: * – р<0,01; ** – р<0,001; *** – р<0,0001
Важная роль в ремоделировании принадлежит процессам эндотелиальной дисфункции (ЭД) [7]. Дисбаланс в продукции вазорегуляторов наблюдали уже в начале исследования. Так, в гр. 1, гр. 2 и гр. 3 ММЛ и ПМ отмечается активная секреция вазодилататора NO-2 (табл. 3), что, вероятно, связано с реакцией на вазоконстрикцию, вызванную хроническим избытком глюкокортикоидных гормонов и их способностью воздействовать на киназозависимые рецепторы гладких мышц сосудов и их сокращением [8]. Кроме того, избыток кортизола способствует развитию артериальной гипертензии (АГ), нарушая гомеостаз натрия в почках, активируя минералокортикоидные и глюкокортикоидные рецепторы [9]. Наше предположение согласуется с экспериментальными исследованиями T. Bruder-Nascimento c соавт. (2015), согласно которым хроническое действие стрессоров способствовало индукции ферментов, катализирующих образование NO у мышей в ответ на формирующуюся АГ [10].
Таблица 3
Сравнение содержание NO-2, ЕТ-1 и натрийуретических пептидов в группах ММЛ и ПМ и в контроле (Me (Р10-Р90))
|
Показатель |
Группы |
|||||
|
1-я
|
2-я
|
3-я
|
4-я
|
5-я
|
||
|
NO-2, мкмол/л |
ММЛ и ПМ |
7,45*** (4,88–11,12) |
8,16*** (6,28–19,67) |
8,06*** (4,08–10,96) |
5,7 (3,41–6,93) |
3,3** (2,1–5,12) |
|
КК |
4,55 (4,33–4,68) |
4,52 (4,23–4,7) |
4,53 (4,38–4,73) |
4,53 (4,29–4,82) |
4,43 (4,33–4,59) |
|
|
ЕТ-1, фмоль/л |
ММЛ и ПМ |
7,33 (4,65–11,71) |
8,46 (3,28–15,78) |
9,34 (5,82–19,73) |
21,36* (8,83–33,77) |
12,3** (5,38–95,31) |
|
КК |
6,01 (5,39–7,57) |
6,89 (5,16–8,15) |
6,99 (4,53–8,92) |
6,34 (5,4–8,19) |
6,66 (4,81–8,28) |
|
|
BNP, пг/мл
|
ММЛ и ПМ |
28,14 (10,2–43,2) |
34,76*** (13,7–57,1) |
37,58** (7,31–61,9) |
28,79*** (14,6–58,2) |
27,32* (18,5–35,3) |
|
КК |
22,32 (16,4–27,9) |
23,39 (17,7–27,4) |
22,44 (16,7–26,6) |
22,52 (15,4–29,02) |
21,93 (17,9–27,9) |
|
|
proANP, пг/мл |
ММЛ и ПМ |
17,23 (10,28–29,1) |
19,68* (9,52–30,52) |
21,03* (11,9–31,16) |
21,36** (8,84–33,77) |
20,28** (10,37–33,1) |
|
КК |
14,89 (8,39–21,05) |
15,38 (8,53–20,87) |
14,58 (10,05–19,1) |
14,54 (9,01–18,36) |
16,54 (10,89–19,1) |
|
Примечание: * – р<0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001
Как проявление эндотелиальной дисфункции следует расценивать и постепенный рост содержания ЕТ-1, который в гр. 4 и гр. 5 ММЛ и ПМ принял статистически значимый характер (табл. 3). На фоне существенного увеличения уровней ЕТ-1 в гр. 4 произошло снижение концентрации NO-2, которое в гр. 5 машинистов и помощников машинистов приняло статистическую значимость. Одной из причин падения продукции NO является влияние ЕТ-1 на перераспределение эндотелиальной синтетазы оксида азота, что приводит к снижению биодоступности NO [11].
Признаки ремоделирования миокарда ЛЖ наблюдали после 5–7 лет действия ХПСС в гр. 2 ММЛ и ПМ, в которой размеры МЖПД и ЗСЛЖД (табл. 4) были статистически значимо выше в сравнении с аналогичной группой контроля (р=0,0038 и р=0,0004). За период исследования толщина МЖПД увеличилась на 17,4% (р<0,0001), в группах контроля ее рост составил 5,1% (р=0,2196). Размер ЗСЛЖД за время наблюдения вырос у ММЛ и ПМ на 17,3% (р<0,0001), в контроле – на 4,1% (р=0,0363). В проведенном исследовании изменение размеров миокарда ЛЖ происходит на фоне увеличения периферического сосудистого сопротивления вследствие возникшей вазоконстрикции, что связано с высоким содержанием в крови гормонов стресса. Свидетельством постнагрузочного характера ремоделирования является увеличенная секреция натрийуретических пептидов: BNP и proANP (табл. 3). В гр. 2 ММЛ и ПМ содержание BNP и proANP было статистически значимо выше их концентрации в гр. 2 контроля. Свидетельством постнагрузочного ремоделирования являются результаты проведенного корреляционного анализа. Получена достоверная заметная корреляция размеров МЖПД и САД у ММЛ и ПМ: R=0,36, р<0,0001 (в контроле R=0,14, р=0,1534) и размеров МЖПД и ДАД: R=0,47, р<0,0001 (в контроле R=0,10, р=0,1309). Также получена прямая достоверная корреляция между толщиной ЗСЛЖД и САД: R=0,59, р<0,0001 (в контроле R=0,15, р=0,2422); ЗСЛЖД и ДАД: R=0,53, р<0,0001 (в контроле R=0,08, р=0,1265). В отдаленный период действия ХПСС (после 20–25 лет) следует учитывать негативное влияние эндотелиальной дисфункции на функцию миокарда. Известно, что эндотелий эндокарда оказывает влияние на сократительную способность миокарда через паракринные сигнальные вещества, в первую очередь NO и ЕТ-1. Возникающий дефицит вазодилататорного действия NO и избыток вазоконстрикторных влияний ЕТ-1 способствуют прогрессированию ремоделирования ЛЖ [12].
Таблица 4
Сравнение результатов эхокардиографического исследования у ММЛ и ПМ и в контроле (Me (Р10–Р90))
|
Показатель |
Группы |
|||||
|
1-я
|
2-я
|
3-я
|
4-я
|
5-я
|
||
|
МЖПД, см |
ММЛ и ПМ |
0,98 (0,91–1,09) |
1,04** (0,92–1,09) |
1,09* (0,98–1,15) |
1,09* (0,95–1,21) |
1,15*** (1,04–1,47) |
|
КК |
0,99 (0,87–1,09) |
0,98 (0,91–1,04) |
1,03 (0,94–1,09) |
1,03 (0,95–1,08) |
1,04 (0,93–1,19) |
|
|
ЗСЛЖД, см |
ММЛ и ПМ |
0,98 (0,92–1,09) |
1,04*** (0,92–1,09) |
1,04** (0,92–1,15) |
1,05* (0,98–1,23) |
1,15*** (1,04–1,46) |
|
КК |
0,98 (0,77–1,04) |
0,91 (0,82–1,04) |
1,02 (0,93–1,04) |
1,02 (0,95–1,06) |
1,01 (0,92–1,18) |
|
|
ОТСЛЖ |
ММЛ и ПМ |
0,39 (0,36–0,42) |
0,38 (0,34–0,43) |
0,40 (0,36–0,46) |
0,41* (0,37–0,47) |
0,47*** (0,39–0,59) |
|
КК |
0,36 (0,32–0,41) |
0,38 (0,34–0,42) |
0,41 (0,38–0,41) |
0,40 (0,32–0,45) |
0,41 (0,35–0,43) |
|
|
ММЛЖ, гр |
ММЛ и ПМ |
180 (143–223) |
194*** (167–237) |
202*** (164–237) |
207,5*** (173–255) |
217*** (175–305) |
|
КК |
168,5 (152–209) |
157 (139–208) |
161,5 (134–184) |
163,5 (141–180) |
178,5 (146–240) |
|
|
ИММЛЖ гр/м2 |
ММЛ и ПМ |
97 (75,5–120) |
98*** (81–112) |
96*** (80–107) |
103*** (83,5–123) |
109,5*** (86,5–147) |
|
КК |
83,5 (74–100) |
81,5 (70,5–104,5) |
80,5 (71,5–98) |
83,5 (77–113) |
88,5 (70–113) |
|
Примечание: * – р<0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001
ММЛЖ у машинистов и помощников машинистов увеличивалась более быстрыми темпами в сравнении с группами контроля. В гр. 2 ММЛ и ПМ ММЛЖ была статистически значимо выше показателей в гр. 2 контроля (табл. 4). За период исследования ММЛЖ у ММЛ и ПМ стала больше на 20,6% (р<0,0001), в контроле рост составил 5,9% (р=0,6149). ММЛЖ, превышающая 224 гр, как фактор риска ССЗ [13] наблюдалась значительно чаще у ММЛ и ПМ. В группах контроля ММЛЖ ≥224 гр обнаружена у 4 обследованных, в группах ММЛ и ПМ таких было 42 человека (χ2=15,43; р=0,0001).
Индекс ОТСЛЖ был выше у ММЛ и ПМ в сравнении с контролем (табл. 4). Статистически значимая разница в значениях индекса между ММЛ и ПМ и контролем зафиксирована начиная с гр. 4. Увеличение показателей индекса ОТСЛЖ за период наблюдения у ММЛ и ПМ составило 20,5% (р<0,0001), в группах контроля – 13,9% (р=0,0764). Референтные значения индекса ОТСЛЖ (<0,42) статистически значимо чаще встречались в контроле, чем у ММЛ и ПМ (у 92 человек в контроле и у 53 ММЛ и ПМ, χ2=14,22; р=0,0002).
ИММЛЖ увеличивался быстрее в группах ММЛ и ПМ в сравнении с контролем (табл. 4). Он вырос на 12,9% у ММЛ и ПМ (р=0,0019), в контроле рост значений составил 8,2% (р=0,0903). Впервые статистически значимые различия ИММЛЖ определены между гр. 2 ММЛ и ПМ и аналогичной группой контроля. ИММЛЖ, превышающий 115 гр/м2, как признак гипертрофии ЛЖ [14] выявлен у 21 ММЛ и ПМ и у 2 представителей КК (χ2=8,12; р=0,0044). Неизмененная геометрия ЛЖ была у 9 (91%) обследованных в контроле и у 95 (59,4%) ММЛ и ПМ (χ2=4,85, р=0,0277). Концентрический тип ремоделирования миокарда (ОТСЛЖ>0,42, ИММЛЖ≤115 гр/см2) наблюдали у 40 ММЛ и ПМ и у 8 представителей контроля (χ2=8,45, р=0,0036). Концентрическую гипертрофию миокарда (ОТСЛЖ>0,42, ИММЛЖ>115 гр/см2) выявили у 13 ММЛ и ПМ, в контроле подобных изменений не наблюдали (χ2=7,89, р=0,0050). Эксцентрическая гипертрофия миокарда (ОТСЛЖ≤0,42, ИММЛЖ>115 гр/см2) присутствовала у 12 машинистов и помощников машинистов и у 1 человека из контрольной группы (χ2=5,03, р=0,0249).
Выводы. Пребывание в условиях действия ХПСС сопровождается ремоделированием миокарда левого желудочка. Решающая роль в этом процессе принадлежит артериальной гипертензии, причиной которой является избыточная продукция гормонов стресса, что приводит к развитию вазоконстрикции. Ремоделирование носит постнагрузочный характер, о чем свидетельствует увеличенная секреция натрйуретических пептидов (BNP и proANP), наблюдаемая в первые годы действия факторов ХПСС. Определенная роль в ремоделировании миокарда принадлежит и прогрессирующей эндотелиальной дисфункции, особенно в более поздние сроки хронического действия стрессоров.
Полученные результаты следует учитывать при формировании групп риска сердечно-сосудистых заболеваний в профессиях, связанных с действием факторов хронического психосоциального стресса. Кроме того, данные исследования возможно учитывать при планировании мероприятий, направленных на устранение негативного влияния ХПСС как модифицируемого фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний.