Синдром раздраженного кишечника (СРК), или irritable bowel syndrome (IBS) – функциональное расстройство кишечника, проявляющееся рецидивирующими болями в животе, которые возникают по меньшей мере 1 раз в неделю, связаны с дефекацией, изменением частоты и формы стула. Эти признаки должны отмечаться у пациента последние 3 месяца при общей продолжительности не менее 6 месяцев [1; 2].
В Римских рекомендациях (2016) подчеркиваются особенности течения СРК: склонность к персистированию и частым рецидивам симптоматики, коморбидность СРК с различными функциональными заболеваниями, потенциальная возможность трансформации его в другие виды расстройств взаимодействия «головной мозг - желудочно-кишечный тракт» [3-5].
Термин «синдром перекреста функциональных нарушений» официально утвержден в Римских критериях IV пересмотра и определяется как синхронное течение нескольких функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта либо переход одного в другое [4; 5].
Отмечается общность патогенеза разных функциональных расстройств в рамках «синдрома перекреста»: воспаление минимальной степени активности, висцеральная гиперчувствительность, нарушения моторики, изменение соотношения компонентов диффузной нейроэндокринной системы [6].
Функциональная коморбидность утяжеляет течение СРК и предрасполагает к рефрактерности [2; 6]. К предикторам рефрактерности относят: женский пол, ухудшение социально-бытовых условий, вариант СРК с преобладанием диареи [7]. Небольшое число публикаций посвящено генетическим маркерам при СРК [8-10].
В то же время комплексного изучения различных вариантов течения СРК с учетом функциональной коморбидности, кишечной микробиоты, генетических факторов не проводилось.
Цель исследования: определить особенности течения различных вариантов СРК с учетом коморбидной функциональной патологии, микробного пейзажа толстой кишки и генетических полиморфизмов.
Материалы и методы исследования
В исследование был включен 101 пациент с подтвержденным диагнозом СРК (критерии Рим-IV): 32 мужчины и 69 женщин (соотношение мужчин и женщин 1:2,2, средний возраст 25,34±6,76 года), подписавший добровольное информированное согласие и имеющий достаточный уровень комплаентности по данным опросника Мориски-Грина (Morisky D.E., Green L.W., 1986). Пациенты принадлежали к русской этнической группе и проживали на территории Саратовской области. Критерии исключения: воспалительные заболевания кишечника, опухоли, кишечные инфекции и инвазии, дивертикулярная болезнь, прием антибиотиков, НПВС, антипаразитарных средств в течение 2 месяцев до начала исследования, возраст старше 55 лет.
Исследование было одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» МЗ РФ (протокол № 4 от 6.12.2016 года) и проводилось на базе отделения гастроэнтерологии ГУЗ «СГКБ № 5» (клиническая база кафедры терапии, гастроэнтерологии и пульмонологии ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» МЗ РФ).
Клиническая форма СРК у пациентов определялась на основании Бристольской шкалы форм кала: 32 пациента с СРК с диареей (СРК-д) (11 мужчин, 21 женщина), 69 пациентов с СРК с запором (СРК-з) (21 мужчина и 48 женщин). Группу контроля составили 35 здоровых добровольцев (14 мужчин и 21 женщина), проходивших профилактическое обследование по поводу колоректального рака в семейном анамнезе.
С учетом варианта течения СРК пациенты были разделены на 2 подгруппы: с рефрактерным (СРКр) и нерефрактерным (СРКн) течением.
Рефрактерную форму заболевания определяли на основании данных анамнеза (непрерывное течение обострения более 6 месяцев либо более 32 недель в течение года) и отсутствия эффекта от соматотропной терапии при достаточной приверженности к лечению [2; 7].
У пациентов обнаруживался перекрест с другими функциональными заболеваниями (функциональная диспепсия, ГЭРБ). В каждую группу были включены пациенты с функциональной коморбидностью и без нее.
Полиморфизмы генов определяли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с аллель-специфичными праймерами с последующей электрофоретической детекцией продуктов амплификации. Использовали наборы «SNP-экспресс» производства ООО НПФ «Литех» (Россия): комплект реагентов для выявления полиморфизма G2848A в гене TLR9 (кат. № 01306-50); комплект реагентов для выявления полиморфизма T-1237C в гене TLR9 (кат. № 01267-50).
Генетические полиморфизмы изучали в гене Toll-like рецептора 9 (TLR9). Известно, что у пациентов с СРК происходит изменение экспрессии Toll-like рецепторов мембраны колоноцитов, связанное с модификацией индивидуального иммунного ответа, а также с хроническим персистирующим воспалением толстой кишки и верхних отделов ЖКТ [8; 11].
Выделялись следующие генотипы в гене TLR9: полиморфизм G2848A (rs352140): G/G; A/A; G/A, полиморфизм T-1237C (rs5743836): T/T; C/C; T/C. Анализ генетических полиморфизмов проводился в лаборатории ООО «Медицинский Di Центр» (Саратов).
Биоптаты слизистой оболочки толстой кишки для гистоморфологического исследования получали в ходе фиброколоноскопии (колоноскоп Оlympus-CF-EL и набор инструментов к нему) из средней трети интактной (макроскопически неизмененной) сигмовидной кишки.
С каждого блока были выполнены срезы толщиной 4 мкм, которые окрашивались гематоксилином и эозином. Гистологическое исследование проводилось с целью выявления признаков минимального воспаления в слизистой оболочке толстой кишки по общепризнанной методике [12].
Для оценки особенностей кишечного микробиоценоза выполнялся бактериологический анализ кала («Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника», утвержден Приказом МЗ РФ № 231 от 9.06.2003 г.).
Статистическая обработка данных проводилась с использованием статистических программ Statistica 6.0 и Gretl, для создания базы данных использовался редактор электронных таблиц Excel. Проверка на нормальность распределения проводилась при помощи тестов Шапиро-Уилка и Лиллифорса.
Для сравнения групп данных с нормальным распределением применялся t-критерий Стъюдента. Для сравнения долей и средних в выборках с нормальным распределением использовался z-критерий Фишера. При распределении данных, отличном от нормального, использовался критерий Манна-Уитни. Для определения линейной связи между двумя количественными показателями, ее тесноты и статистической значимости использовался коэффициент корреляции Пирсона. Для установления наличия и уровня значимости взаимосвязи номинальных признаков проводился анализ таблиц сопряженности с использованием критерия χ2. Для определения направления связи использовался коэффициент ассоциации (Юла). Порогом статистической значимости принимались вероятность 0,01 и 0,05 [13].
Результаты исследования и их обсуждение
73 (72,3%) пациента, включенных в исследование, имели рефрактерное течение заболевания (СРКр): СРКр-д страдали 20 человек (19,8%), СРКр-з – 53 человека (52,5%). Нерефрактерная форма заболевания (СРКн) была обнаружена у 28 пациентов (27,7%): СРКн-д – 12 пациентов (11,9%), СРКн-з – 16 (15,8%).
Средний возраст дебюта СРК составил 22,85±1,49 года. Для рефрактерного СРК было характерно раннее начало болезни. У мужчин раньше дебютировал СРКр-д (средний возраст дебюта 16,57±3,11) в сравнении с СРКн-д (22,25±8,26). У женщин – СРКр-з (средний возраст начала 20,00±2,33) в сравнении с нерефрактерным СРК-з (28,00±3,18) (р<0,05).
В таблице 1 представлена внекишечная симптоматика у пациентов, включенных в исследование.
Таблица 1
Внекишечные симптомы у пациентов с СРК (n=101)
Функциональные заболевания и клинические симптомы |
СРКн-д абс. число (%) n=12 |
СРКн-з абс. число (%) n=16 |
СРКр-д абс. число (%) n=20 |
СРКр-з абс. число (%) n=53 |
Функциональная диспепсия с постпрандиальным дистресс-синдромом |
4 (33,3) |
3 (18,8) |
16 (80,0) *,** |
12 (22,6) |
Функциональная диспепсия с эпигастральным болевым синдромом |
0 (0) |
1 (6,25) |
2 (10) |
1 (1,9) |
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, неэрозивная форма |
3 (25,0) |
6 (37,5) |
8 (40,0) |
39 (73,6) *,** |
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, эрозивная форма |
1 (8,3) |
3 (12,5) |
1 (5) |
8 (15,1) |
Внутренняя дрожь |
4 (33,3) |
4 (25,0) |
15 (75,0) *,** |
17 (32,1) |
Одышка |
3 (25,0) |
3 (18,8) |
12 (60,0) * |
21 (39,6) |
Потливость |
4 (33,3) |
5 (31,3) |
14 (70,0)* |
24 (45,3) |
Тахикардия |
2 (16,7) |
3 (18,8) |
4 (20) |
33 (62,3) *, ** |
Головокружение |
3 (25,0) |
4 (25,0) |
8 (40,0) |
28 (52,8)* |
Снижение настроения |
2 (16,7) |
7 (43,8) |
6 (30,0) |
43 (81,1) *, ** |
Нарушение ночного сна |
4 (33,3) |
7 (43,8) |
11 (55,0) |
40 (75,5)* |
Примечания: СРКн-д – нерефрактерный СРК с диареей; СРКн-з – нерефрактерный СРК с запором; СРКр-д – рефрактерный СРК с диареей; СРКр-з – рефрактерный СРК с запором;
* различия с показателями группы нерефрактерных пациентов (p<0,05);
** различия с показателями группы рефрактерных пациентов (p<0,05).
Среди пациентов с рефрактерным вариантом заболевания значимо чаще встречалась функциональная коморбидность (функциональная диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)). СРКр-з чаще сочетался с неэрозивной формой ГЭРБ, СРКр-д был ассоциирован с постпрандиальным дистресс-синдромом. Полученные данные подтверждают опубликованные сведения об общности патогенеза данных расстройств, а также об особенностях течения СРК в условиях функциональной коморбидности [2; 14].
Среди рефрактерных пациентов значимо преобладала негастроэнтерологическая симптоматика. Пациенты с СРКр-д чаще отмечали соматические эквиваленты тревоги (внутренняя дрожь, неполнота вдоха, потливость). Для СРКр-з более характерны были снижение настроения, нарушения ночного сна, тахикардия, головокружение. Перечисленные симптомы могут привести к частым посещениям врача, снизить эффективность терапии, провоцируя развитие рефрактерности.
Особенности микробного пейзажа толстой кишки были изучены у 52 пациентов с различными вариантами СРК и здоровых. Результаты представлены в таблице 2.
Таблица 2
Характеристика микробиоценоза толстой кишки при синдроме раздраженного кишечника (n=52)
Микроорганизмы, КОЕ 1g (M±m) |
СРКн-д (n=9) |
СРКн-з (n=10) |
СРКр-д (n=13) |
СРКр-з (n=20) |
Группа контроля (n=18) |
Бифидобактерии |
8,22±0,34* |
8,20±0,56 |
7,08±0,52*, ** |
7,30±0,46* |
9,00±0,30 |
Лактобактерии |
7,22±0,64 |
7,10±0,63 |
5,46±0,72*,** |
6,05±0,42*, ** |
8,11±0,51 |
Клостридии |
3,00±0,54* |
0,10±0,23 |
3,08±0,46* # |
0,10±0,14 |
0,06±0,12 |
E. coli типичные |
6,22±0,84* |
6,00±0,67* |
6,00±0,55* |
5,10±0,45* |
8,44±0,35 |
E. coli лактозонегативные |
1,00±0,38* |
3,30±0,83* |
2,23±0,66*,** |
5,00±0,50*, **# |
0,06±0,12 |
E. coli гемолитические |
0,11±0,26 |
0,10±0,23 |
1,15±0,48*,** |
3,15±0,41*, ** # |
0,06±0,12 |
Протеи |
3,00±0,54* |
0,10±0,23 |
4,08±0,39*, ** # |
2,00±0,50*, ** |
0,06±0,12 |
Клебсиелла |
3,22±0,51* |
0,10±0,23 |
4,00±0,43*, ** # |
1,25±0,50*, ** |
0,06±0,12 |
Стафилококки |
3,00±0,54* |
1,00±0,48 |
4,08±0,46*, ** # |
1,00±0,46 |
1,06±0,36 |
Энтерококки |
5,22±0,75 |
8,00±0,58* |
5,23±0,56* |
8,05±0,42* # |
6,11±0,29 |
Грибы рода Candida |
3,11±0,46* |
0,10±0,23 |
4,00±0,55*, ** # |
2,00±0,46*, ** |
0,06±0,12 |
Примечания: СРКн-д – нерефрактерный СРК с диареей; СРКн-з – нерефрактерный СРК с запором; СРКр-д – рефрактерный СРК с диареей; СРКр-з – рефрактерный СРК с запором;
* различия с показателями группы контроля (p<0,01);
** различия с показателем в группе нерефрактерных пациентов (p<0,01);
# различия с показателем в группе рефрактерных пациентов (p<0,01).
Дисбиотические нарушения были выявлены у 50,9% пациентов с СРК. При СРКн преобладал дисбиоз 1-й степени (при СРКн-д - 44,4%, при СРКн-з – 30,0%). У пациентов с СРКр чаще встречался дисбиоз 2-й степени (СРКр-д – 53,8%, СРКр-з – 40%). При СРКн-з изменения биоценоза были минимальны. При СРКр-з уменьшение концентрации Бифидо- и Лактобактерий сочеталось со значимым увеличением численности Энтерококков, а также штаммов E.сoli с измененными свойствами. Из литературы известно об активации при СРК-з аэробных бактерий с протеолитической активностью [2; 3; 10].
При СРК-д значимые изменения микробиоты появлялись при нерефрактерном течении и становились более выраженными при наличии рефрактерности. В структуре кишечного микробиоценоза преобладали анаэробные микроорганизмы – Клостридии, а также факультативные анаэробы (Протей, Клебсиелла, Стафилококки, грибы рода Candida), концентрация которых увеличивалась при непрерывном течении заболевания. Можно предположить, что указанные изменения приводили к снижению колонизационной резистентности слизистой оболочки.
В таблице 3 представлена частота встречаемости полиморфных вариантов гена TLR9 (G2848A, T-1237C) у пациентов с СРК.
Таблица 3
Варианты генетических полиморфизмов гена TLR9 при различных вариантах СРК (n=101)
Вариант СРК |
G2848A (rs352140) |
T-1237C (rs5743836) |
||||
G/G |
A/A |
G/A |
T/T |
C/C |
T/C |
|
СРКн-д абс. число (%) n=12 |
3 (25) |
1 (8,3) * |
8(66,7) * |
4 (33,3) |
7 (58,3) * |
1 (8,4) * |
СРКн-з абс. число (%) n=16 |
8 (50) * |
4 (25) * |
4 (25) |
12 (75) * |
2 (12,5) |
2 (12,5) * |
СРКр-д абс. число (%) n=20 |
16 (80) *, **, # |
2 (10) * |
2 (10) ** |
2 (10) |
17 (85) *, # |
1 (5) * |
СРКр-з абс. число (%) n=53 |
28 (52,8) * |
13 (24,6) * |
12 (22,6) |
40 (75,5) *, # |
6 (11,3) |
7 (13,2) * |
Группа контроля абс. число (%) n=35 |
6 (17,1) |
25 (71,5) |
4 (11,4) |
8 (22,9) |
5 (14.3) |
22 (62,8) |
Примечания: СРКн-д – нерефрактерный СРК с диареей; СРКн-з – нерефрактерный СРК с запором; СРКр-д – рефрактерный СРК с диареей; СРКр-з – рефрактерный СРК с запором;
* различия с показателями группы контроля (p<0,05);
** различия с показателем в группе нерефрактерных пациентов с тем же клиническим вариантом СРК (p<0,05);
# различия с показателем в группе рефрактерных пациентов с иным клиническим вариантом СРК (p<0,05).
Согласно нашим данным, аллель G полиморфизма G2848A гена TLR9 встречалась чаще при диарейном варианте СРК. При этом гомозиготные носители аллели чаще имели рефрактерный вариант течения заболевания, а гетерозиготы – нерефрактерный. Известно, что TLR9, являясь сигнальным рецептором, специфичен к нуклеиновым кислотам бактериального и вирусного происхождения, детерминирует индивидуальный иммунный ответ и потенцирует воспалительные изменения в стенке кишки [9; 11; 15]. Можно предположить, что аллель G была ассоциирована с высокой активностью рецептора и в гомозиготном состоянии предрасполагала к развитию рефрактерного варианта СРК. У гетерозигот в связи с меньшей активностью рецептора болезнь имела нерефрактерное течение.
При изучении полиморфизма T-1237C гена TLR9 мы обнаружили ассоциации генотипа СС с СРК-д, генотипа ТТ – с СРК-з. В литературе имеются противоречивые сведения о различных полиморфных вариантах данного гена при инфекционных, аллергических, аутоиммунных процессах, а также злокачественных образованиях и воспалительных заболеваниях кишечника [9; 11; 15]. Можно предположить, что генотип СС ассоциирован с повышенной восприимчивостью к инфекционным триггерам, а также персистенцией воспалительного процесса в слизистой оболочке толстой кишки при СРК-д [8; 11; 15].
Морфологические особенности различных вариантов СРК представлены в таблице 4.
Таблица 4
Морфологические характеристики различных вариантов синдрома раздраженного кишечника (n=101)
Вариант течения СРК |
СРКн-д (n=12) |
СРКн-з (n=16) |
СРКр-д (n=20) |
СРКр-з (n=53) |
Признак |
Частота встречаемости. Абсолютное кол-во (%) |
|||
Отек слизистой оболочки |
7 (58,3) # |
3 (18,8) |
12 (60,0) |
29 (54,7) * |
Полнокровие сосудов микроциркуляторного русла |
7 (58,3) # |
3 (18,8) |
11 (55,0) |
28 (52,8) * |
Очаговая плазмоцитарная инфильтрация |
6 (50,0) # |
2 (12,5) |
12 (60,0) |
31 (58,4) * |
Очаговая лимфоцитарная инфильтрация |
5 (41,6) # |
2 (12,5) |
12 (60,0) |
32 (60,4) * |
Очаговая макрофагальная инфильтрация |
3 (25,0) |
1 (6,3) |
4 (20,0) |
9 (16,9) |
Очаговая эозинофильная инфильтрация |
2 (16,6) |
1 (6,3) |
3 (15,0) |
11 (20,8) |
Очаговая нейтрофильная инфильтрация |
5 (41,6) # |
2 (12,5) |
11 (55,0) |
31 (58,4) * |
Атрофия крипт |
1 (8,3) |
1 (6,3) |
11 (55,0) *, ** |
5 (9.4) |
Гистиоцитарная инфильтрация |
1 (8,3) |
0 (0) |
8 (40,0) *, ** |
3 (5,7) |
Примечания: СРКн-д – нерефрактерный СРК с диареей; СРКн-з – нерефрактерный СРК с запором; СРКр-д – рефрактерный СРК с диареей; СРКр-з – рефрактерный СРК с запором;
* различия с показателями группы нерефрактерных пациентов с тем же клиническим вариантом СРК (p<0,05);
** различия с показателями группы рефрактерных пациентов с иным клиническим вариантом СРК (p<0,05);
# различия с показателями группы нерефрактерных пациентов с иным клиническим вариантом СРК (p<0,05).
У 50,5% пациентов в биоптатах из эндоскопически интактной кишки были выявлены признаки неспецифического воспаления минимальной активности (отек слизистой оболочки, полнокровие сосудов микроциркуляторного русла, очаговая инфильтрация лимфоцитами, плазмоцитами, макрофагами, нейтрофилами и эозинофилами), 17,8% пациентов имели признаки атрофии (атрофия крипт, инфильтрация гистиоцитами). При СРК-д воспалительные изменения обнаруживались при нерефрактерном течении. Признаки очаговой атрофии СОТК появлялись только при рефрактерном варианте СРК-д.
Признаки воспаления при СРК-з отмечались в группе рефрактерных пациентов.
Полученные сведения подтверждают данные об участии воспаления низкой степени активности (Low-grade mucosal inflammation) в патогенезе СРК [2; 3; 6].
В таблицах 5 и 6 представлены взаимосвязи между генетическими факторами, внекишечной симптоматикой, дисбиотическими изменениями и маркерами воспаления при СРК.
Таблица 5
Корреляционные связи между генетическими факторами и дисбиотическими изменениями при СРК
Особенности микробиоценоза |
Генетические полиморфизмы в гене TLR9 |
|||||||||||
G2848A |
T-1237C |
|||||||||||
G/G |
A/A |
G/A |
T/T |
C/C |
T/C |
|||||||
r |
p |
r |
p |
r |
p |
r |
p |
r |
p |
r |
p |
|
Бифидобактерии |
-0,3524 |
0,2810 |
0,1712 |
0,2250 |
-0,3168* |
0,0220 |
0,0641 |
0,6520 |
0,0016 |
0,9910 |
0,0977 |
0,4910 |
Лактобактерии |
-0,3400* |
0,0140 |
0,0113 |
0,9360 |
-0,0966 |
0,4960 |
0,3657* |
0,0080 |
-0,4074* |
0,0030 |
0,0422 |
0,7670 |
Протеи |
0,3096* |
0,0250 |
-0,1605 |
0,2560 |
-0,2098 |
0,1350 |
-0,3400* |
0,0140 |
0,4793* |
0,0000 |
-0,1908 |
0,1760 |
Клебсиелла |
0,5575# |
0,0000 |
-0,0767 |
0,5890 |
0,0570 |
0,6880 |
-0,5125# |
0,0000 |
0,6438# |
0,0000 |
-0,0125 |
0,9300 |
Примечание: *- корреляция слабой силы, уровень статистической значимости <0.05; # - корреляция средней силы, уровень статистической значимости <0.05.
Таблица 6
Функциональные заболевания, морфологические изменения |
Генетические полиморфизмы в гене TLR9 |
|||||||||||
G2848A |
T-1237C |
|||||||||||
G/G |
A/A |
G/A |
T/T |
C/C |
T/C |
|||||||
χ2 |
p |
χ2 |
p |
χ2 |
p |
χ2 |
p |
χ2 |
p |
χ2 |
p |
|
Постпрандиальный дистресс-синдром |
13,07* |
0,0003 |
0,38 |
0,5354 |
4,75* |
0,0293 |
3,00 |
0,0830 |
9,65* |
0,0019 |
2,41 |
0,1207 |
Гастроэзофагеальный рефлюкс без эзофагита |
1,88 |
0,1703 |
2,43 |
0,1191 |
9,3# |
0,0023 |
1,76 |
0,1848 |
0,21 |
0,6477 |
1,21 |
0,2713 |
Отек слизистой оболочки |
2,79 |
0,0950 |
0,07 |
0,7973 |
14,01# |
0,0002 |
0,21 |
0,6466 |
1,17 |
0,2800 |
4,09# |
0,0432 |
Полнокровие сосудов микроциркуляторного русла |
1, 29 |
0,2567 |
1,33 |
0,2486 |
11,38# |
0,0007 |
0,12 |
0,7287 |
2,21 |
0,1370 |
6,01# |
0,0142 |
Очаговая плазмоцитарная инфильтрация |
4,29* |
0,0384 |
1,74 |
0,1875 |
17,54# |
0,0000 |
0,74 |
0,3892 |
1,17 |
0,2800 |
7,08# |
0,0078 |
Очаговая лимфоцитарная инфильтрация |
4,29* |
0,0384 |
0,85 |
0,3563 |
17,54# |
0,0000 |
1,60 |
0,2063 |
0,43 |
0,5141 |
7,08# |
0,0078 |
Очаговая нейтрофильная инфильтрация |
4,47* |
0,0346 |
0,07 |
0,7973 |
17,32# |
0,0000 |
1,75 |
0,1858 |
0,85 |
0,3559 |
9,98# |
0,0016 |
Атрофия крипт |
4,72* |
0,0298 |
1,04 |
0,3069 |
1,33 |
0,2486 |
1,51 |
0,2192 |
5,77* |
0,0163 |
1,49 |
0,2229 |
Взаимосвязи между генетическими факторами, внекишечной симптоматикой и маркерами воспаления при СРК
Примечание: *- прямая связь, уровень статистической значимости <0.05; # - обратная связь, уровень статистической значимости <0.05.
Обнаружена прямая связь генотипов G/G, G/A полиморфизма G2848A гена TLR9, а также гомозиготности по аллели С в полиморфизме T-1237C с наличием постпрандиального дистресс-синдрома и дисбиотическими изменениями.
Отрицательная корреляционная связь отмечена между гомозиготностью по аллели Т (TLR9 T-1237C) и признаками дисбиоза.
Прямая связь была обнаружена между генотипом G/G полиморфизма G2848A и признаками воспаления низкой активности и атрофии слизистой оболочки, а также между генотипом С/С полиморфизма T-1237C и атрофическими изменениями.
Кроме того, выявлена обратная связь между гетерозиготностью по полиморфизму T-1237C гена TLR9 и маркерами минимального воспаления.
Указанные ассоциации требуют дополнительного изучения ввиду сложности межгенных и ген-средовых взаимодействий.
Обобщая изложенные факты, при рефрактерном течении СРК можно проследить взаимосвязь внекишечных функциональных расстройств, дисбиотических нарушений, изменений экспрессии сигнального рецептора TLR9 и признаков минимального воспаления в толстой кишке. Проблема первичности указанных изменений остается не вполне ясной [3; 5].
Выводы
- Для рефрактерного варианта СРК характерны: дебют заболевания в более раннем возрасте (вариант с диареей – у мужчин, c запором – у женщин) в сравнении с нерефрактерными пациентами, функциональная коморбидность (при СРКр-з – неэрозивная форма ГЭРБ, при СРКр-д – постпрандиальный дистресс-синдром), выраженные дисбиотические изменения (при СРКр-з – с преобладанием условно-патогенных аэробных микроорганизмов, при СРКр-д – анаэробов).
- СРК-д сопровождается минимальными воспалительными изменениями стенки толстой кишки, приводящими к развитию атрофии при длительном течении заболевания.
- Обнаружена ассоциация аллели G полиморфизма G2848A гена TLR9 с возникновением диарейного варианта СРК (гомозиготность – СРКр-д, гетерозиготность – СРКн-д), признаками дисбиоза, минимального воспаления и атрофическими изменениями слизистой оболочки толстой кишки. Аллель C полиморфизма T-1237C гена TLR9 была ассоциирована с возникновением СРК-д, дисбиотическими изменениями и признаками атрофии слизистой оболочки толстой кишки.