Актуальность. Длительные и сверхинтенсивные физические упражнения способны индуцировать оксидативный стресс у высококвалифицированных спортсменов. Оксидативный стресс при спортивных нагрузках может являться дополнительным патогенетическим механизмом развития целого ряда патологических состояний. В частности, оксидативный стресс может приводить к дисфункции эндотелия, являющейся одной из причин сердечно-сосудистых нарушений. В связи с этим изучение эндотелиальной дисфункции и методов ее коррекции у спортсменов приобретает на современном этапе особую актуальность.
Цель исследования – анализ литературных данных, касающихся механизмов развития оксидативного стресса и его роли в дисфункции эндотелия и нарушении адаптации сердечно-сосудистой системы спортсменов к физическим нагрузкам.
Материалы и методы исследования – анализ данных современной отечественной и зарубежной научной литературы.
Результаты исследования и их обсуждение. Значительную роль в развитии и поддержании сосудистого повреждения играет оксидативный стресс. Данное явление является одним из звеньев патогенетического процесса большого количества нозологических единиц. При этом провоцирующим моментом запуска оксидативного стресса являются повышенное образование свободнорадикальных соединений в организме и (или) нарушения в работе антиоксидантных систем, что ведет к снижению их эффективности [1].
При снижении эффективности работы антиоксидантных систем на уровне эритроцитарных мембран [2; 3] происходит ингибирование процессов клеточного метаболизма, а также нарушается структурная целостность и функциональная активность цитоплазматических мембран. Таким образом, наблюдается явление «порочного круга» - вышеперечисленные изменения ведут к нарушению функции митохондриальных комплексов [4; 5], что ведет к блокированию аэробного пути ресинтеза АТФ (аденозинтрифосфа́т).
Рассматривается процесс образования соединений липопероксидов, состоящих из остатков ненасыщенных жирных кислот с гидроксильным радикалом или с синглетным (активированным) кислородом. При отсутствии протекания патологических процессов в организме данные соединения не образуются, но при ишемическом повреждении, а также при нарушениях перфузии тканей выработка липопероксидов значительно увеличивается, что запускает процесс свободнорадикального окисления липидов [6; 7].
Продолжительные тренировки на выносливость могут негативно влиять на антиоксидантный статус спортсмена [8; 9]. Оксидативный стресс при спортивных нагрузках может являться дополнительным патогенетическим механизмом развития эндотелиальной дисфункции.
Все чаще появляются сообщения о развитии эндотелиальной дисфункции у спортсменов под влиянием высоких тренировочных нагрузок [6; 10].
Доказан тот факт, что эндотелиальная выстилка сосудов у юных спортсменов непосредственно принимает участие в процессах физиологической адаптации при физических нагрузках. Были установлены закономерные особенности изменения эндотелия, свидетельствующие о том, что при грамотном подходе к планированию процесса тренировки получаемая физическая нагрузка будет стимулировать эндотелиальные функции, а не подавлять их, вызывая повреждение эндотелия [6].
В современной литературе одним из ключевых звеньев в патогенезе изменений миокарда у спортсменов считают тканевую гипоксию под влиянием длительных интенсивных физических нагрузок [11]. Тканевая гипоксия в конечном счете вызывает значительное изменение прооксидантно-антиоксидантного баланса, усиливая процессы окисления метаболитов и подавляя систему антиоксидантов [12; 13].
Активные формы кислорода, которые могут участвовать в окислительных процессах, возникают в качестве конечного продукта при наличии широкого спектра условий. Изменение утилизации кислорода с оксидазного на оксигеназный путь осуществляется при избыточной продукции катехоламинов, продуктах их деградации и восстановленных пиридин-нуклеотидов, при ингибировании систем антиоксидантов, при депонировании большого количества ненасыщенных полиеновых жиров и комплексов, содержащих металлы с переменной валентностью [14].
В литературе приводятся сведения о том, что активизация процессов перекисного окисления липидов является физиологической реакцией организма на стрессовые ситуации. Избыточные физические нагрузки будут являться стрессом для организма не только для юных, но также и для высококвалифицированных спортсменов [15].
При активации процессов перекисного окисления продукты реакции липопероксиды (LOOH) могут значительно повреждать эндотелиальную выстилку, провоцируя развитие последующих радикальных реакций на мембранах клеток [16]. Депонирование свободнорадикальных соединений снижают биодоступность оксида азота (NO) и вызывают эндотелий-зависимую вазодилатацию, что приводит к дисфункции сосудов. В равной степени признано, что свободные радикалы угнетают клеточную функцию и регуляцию внутриклеточной передачи сигналов и экспрессии генов. В литературе приводятся данные о существовании маркеров, показывающих связь между процессами оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункцией [17].
Как отмечает Л. Гунина и соавт. (2017), физические нагрузки могут выступать в качестве триггера развития широкого спектра экстракардиальных нарушений во многих системах организма, которые наряду с активацией метаболических процессов в совокупности могут вызывать патологические изменения в миокарде [5]. Авторы приводят примеры специфических (изменения активности миокардиальной фракции креатинфосфокиназы, уровня сердечных тропонинов І и Т, а также концевых натрийуретических пептидов) и неспецифических маркеров (показатели нарушения липидного обмена, опосредованные окислительным стрессом, многочисленные метаболические сдвиги на уровне клеточных и субклеточных мембран кардиомиоцитов и снижение содержания АТФ в них и эритроцитах) [18].
Изменения в содержании сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) были изучены в сыворотке крови при окислительном стрессе и сопутствующей гипоксии тканей, вызванной физической нагрузкой. Наибольшая концентрация VEGF - от 122,8 ± 3,4 до 126,2 ± 4,1 пг/мл была установлена у представителей видов спорта с преимущественно аэробными нагрузками. При выполнении анаэробных нагрузок наблюдали самое низкое значение ангиогенного фактора (78,5 ± 5,2 пг / мл). Обнаружена статистически значимая положительная корреляция между степенью антиоксидантной защиты и содержанием ангиогенного фактора. Сделан вывод, что ангиогенез является одним из механизмов адаптации к гипоксии тканей при физической нагрузке [5].
К факторам риска повреждения эндотелия относятся гиперхолестеринемия, гипергомоцистеинемия, повышенный уровень провоспалительных цитокинов (интерлейкинов-1р и -8, фактора некроза опухоли альфа).
Установлено, что маркеры состояния эндотелия в крови могут играть роль диагностических критериев при определении повреждения миокарда, а также показывать эффективность и целесообразность назначаемой терапии перенапряжения сердечной мышцы у юных спортсменов.
Определение содержания эндогенных регуляторов состояния эндотелиальной системы в крови может использоваться для диагностики степени повреждения сердца и служить дополнительным биохимическим критерием эффективности комплексной терапии перенапряжения миокарда у юных спортсменов [19]. В результате проведенных исследований было установлено, что при количественном увеличении вазоконстрикторов, таких как гомоцистеин и эндотелин, и при изменении соотношения вазоконстрикторов и вазодилятаторов в плазме крови подростков с физическим перенапряжением миокарда 2А-стадии, данные показатели будут являться биохимическими маркерами срыва адаптации к пролонгированным нагрузкам у организма ребенка. В настоящее время нет убедительных данных о механизмах, приводящих эндотелий в активное состояние, при физическом перенапряжении миокарда. Неизвестен характер триггерного стимула, который запускает процессы вазоконстрикции и пролиферации сосудов микроциркуляторного русла. Существует гипотеза о том, что эндотелиальное повреждение способно запускать цепную реакцию запрограммированной гибели покоящихся клеток, вызывая процессы дестабилизации в интиме коронарных сосудов и активируя пролиферативные процессы эндотелия. При физическом перенапряжении миокарда эндотелий сосудов запускает ответную реакцию в виде избыточной выработки коллагена в сосудистой стенке. Также выявленный недостаток компонента антиоксидантной системы, а именно эндотелиального оксида азота и при избыточной продукции вазоконстрикторов гомоцистеина и эндотелина, изменяется соотношение функциональных регуляторов, что будет являться важным патогенетическим звеном физического перенапряжения миокарда и будет определять степень повреждения [19].
Гомоцистеин является аминокислотой, содержащей серу, и образуется в результате биотрансформации метионина путем удаления метильной группы. Подтверждено, что высокий уровень гомоцистеина в крови является фактором риска дисфункции эндотелия и, как следствие, сердечно-сосудистых заболеваний [20-23]. Гомоцистеин признан независимым предиктором высокой смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [23-25].
Фактор Виллебранда – сложный мультимерный адгезивный гликопротеин, синтезируемый эндотелиальными клетками и мегакариоцитами. Впервые в качестве маркера эндотелиальной дисфункции фактор фон Виллебранда был использован В. Boneu и соавт. (1975). В результате исследования, в котором принимали участие пациенты, страдающие периферическим атеросклерозом, была установлена зависимость между уровнем повышения фактора фон Виллебранда и объемом сосудистого повреждения, возникающего в результате данной патологии [26]. Также установлена зависимость между увеличением выработки данного гликопротеина и активацией системы коагуляции, а именно тромбоцитарного и плазменного звена [27]. Увеличение содержания фактора фон Виллебранда будет обнаруживаться при состояниях, сопровождающихся хроническим диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови, повреждением эндотелиальной выстилки и активацией тромбоцитов. При этом наблюдается корреляция между количеством высвобождаемого гликопротеина и уровнем повреждения эндотелия [28].
Антитромбин III – белок крови, синтезирующийся в клетках печени и сосудистом эндотелии. Оказывает угнетающее действие на процесс свертывания крови, препятствует образованию тромбов и способствует поддержанию нормального гемостаза. Риск тромбообразования пропорционально увеличивается снижению количества данного белка [29].
D-димер - маркер тромбообразования и фибринолизиса. Это продукт деградации нерастворимого фибрина (составляющего основу тромба) под действием плазмина. Его концентрация прямо пропорциональна активности фибринолиза и количеству лизируемого фибрина, поэтому он позволяет судить о наличии процесса тромбообразования и активности фибринолиза. У здоровых людей концентрация D-димера не превышает 500 нг/мл. Однако концентрация данного компонента может значительно повышаться при ряде патологических состояний, к которым относятся: травмы, онкологические заболевания, синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания, инфекционные заболевания, тромбоэмболии, мерцательная аритмия, в том числе фибрилляция предсердий, острый коронарный синдром, желудочно-кишечные кровотечения [30].
Протеин C играет важную роль в процессе активации белков в каскаде свертывания крови. Это важнейший компонент антикоагулянтной системы. Под действием тромбина и тромбомодулина он превращается в активированный витамин K-зависимый протеолитический фермент - сериновую протеазу [31].
В работе L.M. Biasucci (2004) описано, что протеин С активно участвует в формировании воспалительного ответа организма, активирует систему комплемента, под его влиянием переходят в функциональное состояние моноциты, усиливается выработка цитокинов и молекул адгезии на эндотелиальной выстилке, также С-реактивный белок участвует в процессах нейтрализации бактериальных токсинов [32].
Недостаточная выработка эндотелиального оксида азота (NO) сегодня также является маркером дисфункции эндотелия. NO – один из важнейших вазодилятаторов, вызывающий снижение тонуса сосудистой стенки путем расслабления мышечных структур. Важнейшим компонентом выработки эндотелиального NO являются NО-синтазы, которые катализируют реакции образования данного компонента из аргинина и цитруллина. Также NO участвует в процессах сокращения сердечной мышцы, влияет на клеточную пролиферацию и состояние коагулянтной системы [33]. Vallance P. и соавт. (1989) экспериментально выяснили, что при ингибировании выработки оксида азота происходит закономерное повышение давления и вазоконстрикция [34].
Хроническое перенапряжение сердечно-сосудистой системы у спортсменов может сопровождаться нарушениями липидного спектра. Необходимо учитывать, что липидный профиль спортсменов значительно отличается от профиля здоровых, но нетренированных людей. Так, для спортсменов характерно снижение общего холестерина, липопротеидов низкой и очень низкой плотности, триглицеридов, но при этом увеличивается содержание липопротеидов высокой плотности [35].
По данным Д.В. Чередниченко и соавт. (2013), нарушение липидного обмена у спортсменов может сказываться негативным образом на процессах адаптации сердечно-сосудистой системы к условиям спортивной деятельности и вносить свой вклад в развитие кардиальной патологии за счет ухудшения кислородного снабжения сосудистой стенки, а также микроциркуляции, что в условиях мышечной деятельности способствует ишемии миокарда [36].
В исследованиях Ю.А. Дылевой (2014) показано, что высокое содержание окислительно-модифицированных липопротеидов низкой плотности отрицательно воздействует на эндотелиоциты, поскольку данные липопротеиды способны индуцировать некроз и апоптоз эндотелиальных клеток, при этом они вызывают активацию иммунных клеток, что приводит к аутосенсибилизации организма и депонированию аутоантител. Эндотелий также дополнительно повреждается от воздействия комплексов окислительно-модифицированный липопротеид-антитело [37]. По данным автора, одной из возможных причин накопления окислительно-модифицированных липопротеинов низкой плотности в крови является смещение баланса в прооксидантной-антиоксидантной системе в сторону преобладания перекисного окисления липидов [37].
Установлено, что окисленный липопротеин низкой плотности (LDL) участвует в звеньях патогенетического процесса образования атеросклероза и атеротромбоза, воздействуя на клетки моноцитарного ряда, а также на гладкомышечные клетки. Также окисленный LDL вызывает активацию запрограммированного уничтожения клеток эндотелиальной выстилки и нарушает баланс в антикоагулянтной системе. Именно поэтому данный метаболит рассматривается в качестве маркера сердечного повреждения [38].
Установлено, что атеросклеротический процесс, протекающий в организме, связан с нарушением активности цитокинов, которые в свою очередь обуславливают процессы хронизации воспаления.
В работе Inoue Т. et al. (2008) рассматривается увеличение интерлейкина-8 как прогностического параметра кардиоваскулярных событий [39]. Также акцентируется внимание на том, что восстановление перфузии миокарда после ишемии сопровождается активной выработкой цитокинов [40]. Установлена параллельная и взаимосвязанная активация триггеров иммунного ответа, таких как провоспалительные цитокины, фактор некроза опухоли α (ФНО-α) и интерлейкины с факторами гипертрофического ремоделирования миокарда. Имеются данные о роли ФНО-α в прогрессировании миокардиальной дисфункции и кардиомегалии [41].
В настоящее время уже получены данные об изменениях показателей эндотелиальной дисфункции при физическом перенапряжении миокарда у спортсменов путем количественного анализа содержания в крови ангиогенина, фактора роста эндотелия сосудов, гомоцистеина, эндотелина и оксида азота [19; 42]. По мнению Л. Гуниной и соавт. [18], выявление ключевых звеньев метаболических перестроек открывает путь к разработке патогенетически обоснованных путей профилактики и коррекции перенапряжения сердца у спортсменов [43; 44].
Наряду с изменениями объема и электрической активности сердца, динамика содержания эндогенных показателей дисфункции эндотелия в плазме крови спортсменов характеризует фазу дезадаптации, приводящую к снижению производительности сердца и ухудшению показателей спортивной работоспособности. Это необходимо учитывать при планировании и своевременной реализации организационно-методических и индивидуальных терапевтических мероприятий [19].
Регулярная профессиональная физическая активность модулирует функцию эндотелия, но не тромбоцитов, и поэтому может оказывать влияние на общий сердечно-сосудистый риск. Авторами показано, что при правильно организованном тренировочном процессе физические нагрузки инициируют стимуляцию эндотелиальной функции, а не ее повреждение, что соответствует данным зарубежных исследователей [45]. Это также согласуется с представлением о том, что адаптивная реакция сосудистой системы определяется состоянием эндотелиальной функции и уровнем ее молекулярной регуляции, обеспечивающих необходимый физиологический оптимум [6].
По данным Т.В. Бершовой и соавт., адекватность адаптации при физических нагрузках разной интенсивности у спортсменов можно оценивать по динамике изменений уровня физиологически активных регуляторов состояния сосудистого эндотелия: ангиогенина, васкулоэндотелиального фактора, фактора роста эндотелия, эндотелина, тромбоспондина [6].
Заключение. Из представленного обзора следует, что соотношение реакционно-активных форм кислорода и способности антиоксидантной системы организма их обезвреживать может быть определяющим при нарушениях метаболических процессов, ведущих к патологическим изменениям у спортсменов. При этом маркеры состояния эндотелиальной функции у спортсменов могут использоваться для определения адекватности адаптации при физических нагрузках разной интенсивности. Также определение уровня эндогенных регуляторов состояния эндотелиальной системы может рассматриваться в качестве дополнительного биохимического критерия при диагностике кардиомиопатии перенапряжения и определении эффективности ее терапии у спортсменов. Однако, несмотря на актуальность исследований в этой области, эндотелиальная дисфункция, как следствие оксидативного стресса, и сопровождающие ее изменения у высококвалифицированных спортсменов представлены в литературе недостаточно.