Поздние рестенозы с клиническими осложнениями после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) с использованием стентов приобретают все более очевидное значение [1, 2].
Внутрисосудистые изменения при инфаркте миокарда на поздних сроках после ЧКВ дали основания выделить особую форму изменений в стентированных коронарных артериях, обозначенную как неоатеросклероз [3]. Поздние рестенозы в стентах имеют отличие от ранних, обусловленных фибромышечной пролиферацией, и по структурным особенностям во многом свойственны нативному (естественному) атеросклерозу [4]. Целью работы было сопоставление липидных показателей на отдаленных сроках после ЧКВ в двух группах больных: с рестенозами и без рестенозов в стентах.
Материал и методы исследования
В анализ включены первичные клинические и ангиографические данные, липидные показатели крови 66 больных ишемической болезнью сердца с выполненной ангиопластикой со стентированием и последующей повторной коронарографией (КАГ) в срок более 9 месяцев после первого вмешательства в связи с наступившим клиническим ухудшением (медиана (Ме) времени наблюдения Ме 632 [380;904] дней).
В период наблюдения пациенты находились на медикаментозном лечении, включавшем антиагрегантную терапию, применение статинов, прием ингибиторов, ангиотензинпревращающего фермента, антиангинальную терапию. При разъяснительной беседе выдавались письменные рекомендации по факторам сердечно-сосудистого риска. Повторная госпитализация и обследование происходили по клиническим показаниям: острый коронарный синдром (ОКС), стенокардия или другие клинические проявления, требующие уточненной диагностики в условиях стационара, выполнялась КАГ и при необходимости – повторное ЧКВ. Исследование было одобрено этическим комитетом учреждения и получены письменные согласия пациентов.
Пациенты были подразделены на группы в зависимости от отсутствия (группа 1) или наличия (группа 2) рестеноза в стенте, выявленного при повторной КАГ.
Клинические и ангиографические характеристики, сердечно-сосудистые риски в исходном состоянии (index-ЧКВ) и при повторном наблюдении, обозначенном «follow-up КАГ/ЧКВ», включали: возраст, пол, стенокардию, старый инфаркт миокарда (ИМ), ОКС, хроническую болезнь почек (ХБП), артериальную гипертензию, дислипидемию, диабет 2-го типа, курение, гиподинамию, превышение массы тела и индекс массы тела (ИМТ), злоупотребление алкоголем, семейный анамнез, вес, стенты с лекарственным покрытием и без такового.
Анализ крови на липиды выполнялся в плазме и сыворотке, взятых из венозной крови через двенадцать часов после приема пищи. На анализаторе Konelab 20i с применением наборов Human определялись следующие показатели: холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП), триглицериды и общий холестерин (OХС). По формуле Фридвальда высчитывался холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП). Холестерин не ЛВП (ХСнеЛВП) высчитывался разницей ОХС и ХС ЛВП.
Статистический анализ
Данные изначально вносились в таблицу Excel (Microsoft, США), дальнейшая статистическая обработка производилась в SPSS Statistics v23 (IBM, США). При нормальном распределении количественных данных описание представлено средним числом и среднеквадратическим отклонением. Количественные показатели с высокой асимметрией указаны в виде медианы (Ме), 25-м перцентилем, 75-м перцентилем. Качественные характеристики описаны абсолютными и относительными частотами, в процентах, при этом сравнение между группами проведено с помощью точного теста Фишера, разница между количественными переменными оценивалась при помощи t-критерия Стьюдента.
Результаты исследования и их обсуждение
При «index ЧКВ» клиническая характеристика и факторы риска представлены в таблице 1, ангиографическая характеристика и использованные стенты – в таблице 2. По исходным данным группы были сопоставимы по большинству клинических показателей, но с большей частотой нестабильная стенокардия была в группе с последовавшими рестенозами, чем без таковых (p=0,05), как и тенденция в злоупотреблении алкоголем (p=0,07). Сахарный диабет исходно был чаще в группе без рестенозов, чем с рестенозами (p=0,06). По ангиографическим данным группы были сопоставимы, за исключением более частого использования стентов с лекарственным покрытием в группе без рестенозов (p=0,025).
Таблица 1
«index-ЧКВ» Клинические данные в группах: без и с рестенозами (n=66)
|
Характеристики |
Группа 1 (n=34) без рестенозов |
Группа 2 (n=32) с рестенозами |
p
|
|
Возраст (лет) |
62,41±7,94 |
61,94±9,76 |
0,829 |
|
Пол (мужской) |
21 (61,76%) |
24 (75,00%) |
0,297 |
|
Артериальная гипертония |
29 (85,29%) |
30 (93,75%) |
0,428 |
|
Дислипидемия |
29 (85,29%) |
27 (84,38%) |
0,733 |
|
Ожирение |
11 (32,35%) |
9 (28,13%) |
0,792 |
|
Диабет 2-го типа |
10 (29,41%) |
3 (9,38%) |
0,062 |
|
Инсулинозависимость |
2 (5,88%) |
1 (3,13%) |
1,000 |
|
Клиническое ухудшение при хроническом течении ИБС |
30 (88,24%) |
24 (75,00%) |
0,210 |
|
ИМ в прошлом |
21 (61,76%) |
23 (71,88%) |
0,441 |
|
Острый коронарный синдром, включая: |
4 (11,76%) |
8 (25,00%) |
0,210 |
|
острый инфаркт миокарда |
3 (8,82%) |
3 (9,38%) |
1,000 |
|
нестабильную стенокардию |
1 (2,94%) |
6 (18,75%) |
0,051 |
|
ХБП |
1 (2,94%) |
0 (0,00%) |
1,000 |
|
Курит Прекратил курить в прошлом |
8 (34,78%) 6 (24,00%) |
5 (20,00%) 4 (19,05%) |
0,690 |
|
Злоупотребление алкоголем |
3 (8,82%) |
7 (21,88%) |
0,066 |
|
Семейные сердечно-сосудистые заболевания |
15 (44,12%) |
14 (43,75%) |
1,000 |
|
Гиподинамия |
4 (11,76%) |
3 (9,38%) |
1,000 |
|
Абдоминальное ожирение |
3 (8,82%) |
3 (9,38%) |
1,000 |
|
Фракция выброса ЛЖ, % |
62,33±8,70 |
60,43±6,27 |
0,620 |
|
Вес, кг |
79,00 [72,00;100,00] |
83,50 [78,00;88,00] |
0,735 |
|
ИМТ (кг/м2) |
27,00 [25,90;30,72] |
27,44 [26,06;30,85] |
0,895 |
ЛЖ – левый желудочек; представлена медиана и ее 25-й и 75-й перцентили (Ме [25;75])
Таблица 2
«index-ЧКВ». Ангиографические данные в группах без и с рестенозами (n=66)
|
Характеристики |
Группа 1 (n=34) без рестенозов |
Группа 2 (n=32) с рестенозами |
p |
|
Варианты кровоснабжения |
|
|
0,188 |
|
Левый |
4 (11,76%) |
4 (12,50%) |
|
|
Правый |
21 (61,76%) |
25 (78,13%) |
|
|
Сбалансированный |
9 (26,47%) |
3 (9,38%) |
|
|
Классификации поражения коронарных артерий по эффективности вмешательства (ACC/AHA) (вероятность успеха / степень риска) |
|
|
0,665 |
|
A (высокая / низкая) |
12 (35,29%) |
8 (25,00%) |
|
|
B (умеренная / умеренная) |
13 (38,24%) |
15 (46,88%) |
|
|
C (низкая / высокая) |
9 (26,47%) |
9 (28,13%) |
|
|
Референсный диаметр артерии в месте стентирования, мм |
3,00 [2,75;3,50] |
3,00 [3,00;3,50] |
0,767 |
|
Стент без лекарственного покрытия (БЛПС) |
14 (41,18%) |
21 (65,63%) |
0,054 |
|
Стент с лекарственным покрытием (ЛПС) |
18 (52,94%) |
8 (25,00%) |
0,025 |
|
БЛПС + ЛПС |
2 (5,88%) |
3 (9,38%) |
0,668 |
|
ЧКВ в двух и более сегментах |
5 (14,71%) |
12 (37,50%) |
0,049 |
|
Резидуальный стеноз в стентированном сосуде, % |
15,00 [0,00;50,00] |
25,00 [5,00;60,00] |
0,419 |
|
Диссекция после ЧКВ |
3 (8,82%) |
0 (0,00%) |
0,239 |
ACC/AHA – Американский колледж кардиологов / Американская ассоциация сердца; представлена медиана, 25-й перцентиль и 75-й перцентиль (Ме [25;75])
При «follow-up КАГ/ЧКВ» не было существенной разницы по времени наблюдения между группами, сахарный диабет достоверно превалировал в группе 1 над группой 2 и достоверно чаще был ОКС как причина госпитализации в группе с рестенозами, чем без таковых (табл. 3).
В группе 2 степень сужения в рестенозе была 80%, при этом преобладал по характеристике диффузный процесс. Локализация рестенозов была преимущественно в системе левой коронарной артерии (табл. 4).
Прогрессирование нативного атеросклероза вне стента произошло в обеих группах, с некоторым преобладанием в группе с рестенозом (табл. 5).
Таблица 3
«Follow-up КАГ/ЧКВ». Клинические данные в группах без и с рестенозами (n=66)
|
Характеристики |
Группа 1 (n=34) без рестенозов |
Группа 2 (n=32) с рестенозами |
p
|
|
Возраст (лет) «follow-up» |
63,41±8,32 |
65,13±9,12 |
0,428 |
|
Время «follow-up, дней |
619,50 [418,00;892,00] |
655,00 [349,00;928,50] |
0,865 |
|
Артериальная гипертония |
32 (94,12%) |
29 (90,63%) |
0,668 |
|
Дислипидемия |
26 (76,47%) |
29 (90,63%) |
1,000 |
|
Диабет 2-го типа |
13 (38,24%) |
4 (12,50%) |
0,024 |
|
Инсулинозависимость |
2 (5,88%) |
1 (3,13%) |
1,000 |
|
ИМ в прошлом |
22 (64,71%) |
24 (75,00%) |
0,428 |
|
ИМ между двумя госпитализациями |
1 (2,94%) |
2 (6,25%) |
0,608 |
|
Клиническое ухудшение при хроническом течении ИБС |
33 (97,06%) |
23 (71,88%) |
0,005 |
|
Острый коронарный синдром, включая: |
1 (2,94%) |
9 (28,13%) |
0,005 |
|
острый инфаркт миокарда |
0 (0,00%) |
3 (9,38%) |
0,108 |
|
нестабильную стенокардию |
1 (2,94%) |
6 (18,75%) |
0,051 |
|
ХБП |
3 (8,82%) |
3 (9,38%) |
1,000 |
представлена медиана, 25-й перцентиль и 75-й перцентиль (Ме [25;75])
Таблица 4
«Follow-up КАГ/ЧКВ» ангиографическая характеристика рестенозов (n=32)
|
Характеристики |
Группа 2 с рестенозами |
|
Степень рестеноза в месте имплантации стента в % |
80 [75;99] |
|
Тип рестеноза |
|
|
Локальный |
11 (34,38%) |
|
Диффузный |
19 (59,38%) |
|
Мультифокальный |
2 (6,25%) |
|
Артерия, в которой выявлен рестеноз |
|
|
Передняя межжелудочковая ветвь |
13 (40,63%) |
|
Огибающая ветвь |
13 (40,63%) |
|
Правая коронарная артерия |
6 (18,75%) |
представлена медиана, 25-й перцентиль и 75-й перцентиль (Ме [25;75])
Таблица 5
«Follow-up КАГ/ЧКВ» ангиографические данные в группах без рестенозов и с ними (n=66)
|
Характеристики |
Группа 1 без рестенозов (n=34) |
Группа 2 с рестенозами (n=32) |
p |
|
Прогрессирование нативного коронарного атеросклероза |
13 (38,24%) |
18 (56,25%) |
0,167 |
|
Внутрикоронарный тромб |
1 (2,94%) |
3 (9,38%) |
1,000 |
Повторное ЧКВ при «follow-up» достоверно чаще выполнялось в группе с рестенозами, чем без рестенозов (соответственно 71% и 97%, p=0,006).
По показателям липидного спектра достоверной разницы между группами 1 и 2 при «index-ЧКВ» не было. Глюкоза была выше в группе 1 по сравнению с группой 2 (соответственно Ме 5,8 [5,1;6,8] и Ме 5,3 [5,0;5,9], p=0,053) (табл. 6).
За время наблюдения («index ЧКВ» – «follow-up КАГ/ЧКВ») средние показатели по группам снизились для ОХС, ХС ЛНП, ХС ЛОНП, ХС ЛВП и ТГ.
При межгрупповом сравнении при «follow-up КАГ/ЧКВ» отмечено: уровень ОХС выше в группе 1 (Ме 4,7 [4,3;5,7]), чем в группе 2 (Ме 4,5 [3,9;5,0]) (p=0,051), ХСнеЛВП достоверно выше в группе 1 по сравнению с группой 2 (соответственно Ме 3,6 [3,1;4,7] и Ме 3,3 [2,8;3,8], p=0,033). По показателям ХС ЛВП, ТГ, креатинина, глюкозы группы были сопоставимы.
Таблица 6
Динамические показатели липидного спектра и основных биохимических маркеров при сравнении групп без и с рестенозами при «index-ЧКВ» и «follow-up КАГ/ЧКВ»
|
|
Группа 1 без рестенозов index (n=34) |
Группа 2 с рестенозами index (n=32) |
p index |
Группа 1 без рестенозов follow-up (n=34) |
Группа 2 с рестенозами follow-up (n=32) |
p follow-up |
delta Группа 1 без рестенозов |
delta Группа 2 с рестенозами |
|
ОХС, ммоль/л |
5,30 [4,60;6,80] |
5,10 [3,75;6,30] |
0.210 |
4,70 [4,25;5,65] |
4,50 [3,90;5,00] |
0.051 |
-0,60 (-11,32%) |
-0,60 (-12,24%) |
|
ХС ЛНП, ммоль/л |
2,96 [2,46;4,14] |
3,08 [2,21;3,83] |
0.659 |
2,84 [2,47;4,05] |
2,58 [2,09;3,11] |
0.082 |
-0,12 (-3,59%) |
-0,39 (-12,70%) |
|
ХС ЛОНП, ммоль/л |
0,70 [0,49;0,90] |
0,68 [0,56;1,11] |
0.970 |
0,68 [0,50;0,90] |
0,67 [0,50;0,88] |
0.817 |
-0,02 (-2,13%) |
-0,01 (-1,28%) |
|
ХС ЛВП, ммоль/л |
1,20 [0,97;1,39] |
1,07 [0,87;1,37] |
0.240 |
1,08 [0,88;1,26] |
1,19 [0,88;1,26] |
0.645 |
-0,12 (-12,12%) |
0,12 (12,12%) |
|
ХСнеЛВП, ммоль/л |
4,00 [3,16;5,39] |
3,82 [2,59;5,09] |
0.121 |
3,57 [3,09;4,71] |
3,32 [2,78;3,80] |
0.033 |
-0,43 (-9,93%) |
-0,50 (-12,85%) |
|
ТГ, ммоль/л |
1,57 [1,07;2,37] |
1,55 [1,21;2,42] |
0.476 |
1,48 [1,09;1,98] |
1,44 [0,97;2,04] |
0.775 |
-0,09 (-4,52%) |
-0,11 (-6,51%) |
|
Креатинин мкмоль/л |
99,00 [84,00;107,00] |
94,50 [84,50;101,50] |
0.985 |
94,00 [85,00;102,00] |
90,50 [78,00;109,00] |
0.377 |
-5,00 (-4,92%) |
-4,00 (-4,17%) |
представлена медиана, 25-й перцентиль и 75-й перцентиль (Ме [25;75])
Более высокий ХС ЛНП (в виде тенденции) отмечался в группе 1 по сравнению с группой 2 (соответственно Ме 2,8 [2,5;4,1] и Ме 2,6 [2,1;3,1], p=0,082).
Детальное подразделение величин показателей ХС ЛНП в зависимости от рекомендованных целевых значений представлено в таблице 7. Значения ХС ЛНП менее 1,8 ммоль/л при базовом определении были чаще у пациентов с клиническим ухудшением, наступившим на поздних сроках (группы поздних осложнений без и с рестенозами соответственно в 13,9% и 15%), чем на ранних сроках (группы 1 и 2 соответственно 4,4 и 4,0%). Разницы между группами с наличием и без рестенозов в стенте при уровне ХС ЛПН ниже 1,8 ммоль/л не было. Показатели менее 1,5 ммоль/л были исключительно редкими. Во всех группах независимо от сроков наблюдения и наличия рестенозов в стенте преобладали показатели более 2,6 ммоль/л.
Таблица 7
Целевые уровни липидных показателей на этапе «follow-up КАГ/ЧКВ»
|
Показатели |
Поздние осложнения без рестенозов (n=34) |
Поздние осложнения с рестенозами (n=32) |
p |
|
ОХС <4 ммоль/л |
5 (14,71%) |
8 (25,00%) |
0.540 |
|
ХСнеЛВП <2,59 ммоль/л |
3 (8,82%) |
6 (18,75%) |
0.477 |
|
ХС ЛНП <1,8 ммоль/л или 50%-ное уменьшение при базовых показателях 1,8–3,5 ммоль/л |
1 (2,94%) |
2 (6,25%) |
1.000 |
|
ТГ <1,7 ммоль/л |
17 (50,00%) |
21 (65,63%) |
0.582 |
В публикациях последних лет термин «неоатеросклероз» определен как устойчивое понятие поздних рестенозов после стентирования коронарных артерий, со свойственными традиционному атеросклерозу серьезными клиническими осложнениями, такими как острый коронарный синдром, в некоторых случаях с морфологическими находками в виде тромбоза коронарных артерий [3]. Визуализирующая картина, получаемая при внутрикоронарном ультразвуковом исследовании, особенно при оптической когерентной томографии, и с учетом накопленных морфологических данных позволяет различать фибромышечные пролиферации, свойственные ранним рестенозам, и неоатеросклероз [5]. Неоатеросклероз характеризуется образованием липидных бляшек с элементами разрыва капсулы и тромбирования. Патогенез атеросклероза включает важнейший элемент – липидные изменения, что подтверждено прогностической значимостью показателей холестеринового обмена и предполагаемой эффективностью гиполипидемической терапии, включая статины [6]. Этот фактор в определенной мере может распространяться и на формирование неоатеросклероза в стенте, который развивается на поздних сроках после ЧКВ.
Рассматриваемые в нашем исследовании больные по клиническим характеристикам и по поражению коронарных артерий оценивались как категория очень высокого и в некоторых случаях экстремального риска. В нашем исследовании в исходной фазе «index ЧКВ» большая часть пациентов была с высокими и умеренными цифрами ХС ЛНП, и не было различия по этим показателям между группами. При отдаленном повторном обследовании липидные характеристики улучшились в группах осложнений с и без рестенозов, включая снижение ХС ЛНП, которое было недостаточным для достижения целевых уровней, несмотря на строгие диетические рекомендации и применение статинов. На конечном этапе наблюдения «follow-up» отсутствие значимой разницы по липидным показателям между группами без и с рестенозами в стентах не дает оснований однозначно полагать о казуальной причине липидов в развития неоатеросклероза в поздних рестенозах.
В образовании рестенозов дополнительную роль могут играть другие факторы прогрессирования атеросклеротического процесса [7]: отмечено влияние повышенного уровня генетически детерминированного липопротеина (а) [8] и предполагается участие воспалительных и иммунных факторов, значение которых подтверждено эффективностью противовоспалительной терапии [9]. Обнаружены новые факторы, влияющие на ускоренное развитие атеросклероза в стентах с лекарственным покрытием, в частности «перилипин 2» [10].
Заключение
На отдаленных сроках после ЧКВ липиды крови не достигали целевого уровня, и их показатели были хуже в группе без рестенозов, чем с рестенозами. Течение естественного атеросклероза остается доминирующим фактором клинического ухудшения на поздних сроках после стентирования коронарных артерий.