Мозг как высокоорганизованная структура согласовывает реакции адаптации на раздражающие факторы. Нейропластичность, нейропротекция и нейрогенез – базовые адаптивные функции любого мозга. Нейрогенез – процесс возникновения новых нейронов и синапсов, увеличения функциональных возможностей мозга и его выживания при таких состояниях, как физическая и умственная активность, гипоксия, стресс, ишемия и травма мозга, нейродегенеративная патология. Этот процесс обусловливает пластическую функцию мозга и осуществляется при участии нейротрофинов и некоторых ростовых факторов.
Нейротрофины имеют отношение к любому повреждению нервной ткани, в том числе ишемическому, и контролируют процессы гибели, выживаемости и пластичности нейронов [1, 2]. Поражение ткани мозга активирует механизмы нейропластичности, которая является компенсаторной реакцией в ответ на стрессирующий фактор. Дисфункция нейропластичности обусловливает развитие нейродеструктивных и психических расстройств.
Цель исследования – провести критический анализ современных теорий участия мозгового нейротрофического фактора (BDNF) в развитии неврологических и психических расстройств.
Мозговой нейротрофический фактор (BDNF) – это белок из класса цитокинов, семейства факторов роста и подсемейства нейротрофинов; выявляется в глиальных и преимущественно в нейрональных клетках. BDNF синтезируется в эндоплазматическом ретикулуме в виде белка-предшественника с молекулярной массой 32–35 кДа (pro-BDNF), который подвергается редактированию в комплексе Гольджи до образования биологически активного зрелого BDNF (mBDNF) с молекулярной массой 13 кДа [3]. BDNF имеет строгую структурную гомологию с фактором роста нервов (NGF) и имеет примерно 50%-ную аминокислотную идентичность с NGF, нейротрофином-3 (NT-3) и нейротрофином-4/5 (NT-4/5). BDNF состоит из нековалентно связанного гомодимера (каждая из субъединиц состоит из 120 аминокислотных остатков) [4].
Зрелый BDNF иннервирует тропомиозиновый тирозинкиназный B рецептор (TrkB), запускающий каскады фосфорилирования и приводящий к синтезу белка, росту аксонов, созреванию дендритов и повышению синаптической пластичности [3]. TrkB и BDNF запускают внутриклеточные каскады, которые управляют развитием и пластичностью нейронов, клеточным циклом и апоптозом. Иннервация тирозинкиназных рецепторов активирует фосфоинозитидную сигнальную молекулу PIP2 (фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат), которая формируется вследствие фосфорилирования при участии фермента PIP5K2A и воздействует на возбудимость нейронов и синаптическое высвобождение нейротрансмиттеров. Возбуждение TrkB усиливает фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K), воздействующую на протеинкиназу Akt (протеинкиназу В), влияющую на выживаемость клеток, активность белков и гликоген синтетаза-киназы 3 (GSK3) [5]. Внутриклеточный фермент Akt1 (изоформы протеинкиназы B) задействован в сигнальных путях серотонина, дофамина, мозгового нейротрофического фактора, фактора роста нервов и ингибировании киназы гликогенсинтазы 3β (GSK-3β), что, вероятно, свидетельствует о вкладе этого фермента в развитие депрессивных расстройств [6].
Ген BDNF расположен на участке хромосомы 11p13, включает 11 экзонов и 9 функциональных промоторов, продуцирующих 34 транскрипта мРНК [7]. В гене показан полиморфный участок rs 6265, обусловленный заменой гуанина на аденин, который обусловливает замещение аминокислотного остатка валина (Val) на метионин (Met) в 66-м кодоне (Val66Met) и воздействует на секрецию белка BDNF. Имеются данные о корреляции аллеля Met со сниженным уровнем BDNF в сыворотке [8], сниженным объемом кратковременной памяти и уменьшенным объемом гиппокампа и дорсолатеральной префронтальной коры [9]. Другие полиморфизмы гена BDNF проявляют возможную положительную и отрицательную связь с различными нейродегенеративными нарушениями. Показана связь полиморфизмов rs56164415 и rs2030324 с повышенной восприимчивостью к болезни Альцгеймера и рассеянному склерозу [10].
BDNF является одним из факторов, поддерживающих дифференциацию, созревание и выживаемость нейронов в нервной системе, угнетающих клеточный апоптоз и проявляющих нейропротекторный эффект в неблагоприятных условиях, таких как глутаматергическая стимуляция, церебральная ишемия, гипогликемия и нейротоксичность. BDNF и мРНК обнаружены в большинстве областей головного и спинного мозга. BDNF в плазме определяется в количествах порядка пг/мл, в сыворотке за счет высвобождения его при распаде тромбоцитов и свертывании крови он определяется в количествах порядка нг/мл. Патологии в системе мозгового нейротрофического фактора могут обусловить аномалии развития головного мозга, понижение нейрональной пластичности и снижение адаптивных реакций на стрессирующие ситуации [11].
BDNF при депрессивных расстройствах
Снижение нейрогенеза в гиппокампе и уровней нейротрофических факторов может быть связано с депрессивными расстройствами. Аномалии в гиппокампальной структуре у пациентов с депрессивными расстройствами выявлены в нейровизуализационных исследованиях [12]. Нейротрофические или факторы роста нервной ткани оказывают выраженное воздействие на функционирование нервных клеток, усиливают или ограничивают рост аксонов и дендритов и формирование новых ветвей и проекций. Они осуществляют свое действие, связываясь со специфическими рецепторами, которые присутствуют как на нейронах, так и на глиальных клетках. Активность синапсов также регулируется нейротрофическими факторами.
Считается, что BDNF вносит вклад в развитие депрессивных расстройств, однако достоверная модель снижения функционирования BDNF на фоне стрессирующей ситуации неизвестна. Показаны значимые корреляции между уровнями BDNF в сыворотке крови и депрессивными состояниями и ассоциации концентрации нейротрофина с успешностью антидепрессивной терапии. У пациентов с депрессией наблюдается снижение уровня BDNF в сыворотке и гиппокампе и его восстановление при длительном приеме антидепрессантов [13]. Практически все антидепрессанты улучшают нейрогенез и зачастую повышают концентрацию нейротрофических факторов, что поддерживает гипотезу нейрогенеза. Изменения в экспрессии BDNF наблюдаются и в клетках крови, и в посмертных тканях мозга у пациентов с депрессией. Генетические исследования также связывают полиморфизм гена BDNF с депрессией. Продемонстрирована достоверная корреляция между стрессирующей ситуацией и вариантом гена BDNF Val66Met у лиц с депрессивными расстройствами [14].
Сывороточный уровень BDNF, положительно коррелируя с уровнем BDNF в центральной нервной системе, может рассматриваться как биомаркер аффективных расстройств и показатель эффективности терапии антидепрессантами [15]. Это обусловлено тем, что BDNF синтезируется как в мозге, так и в клетках других органов. Многими исследователями показаны снижение содержания нейротрофина при формировании депрессии и повышение концентрации BDNF в процессе фармакотерапии, а также положительная корреляция уровня BDNF со степенью улучшения состояния пациента. Уровень BDNF в сыворотке крови и/или полиморфизм гена BDNF могут рассматриваться как показатели прогноза и оценки эффективности терапии [16]. Вместе с тем некоторыми исследователями показано отсутствие корреляции BDNF с ответом на терапию антидепрессантами [17, 18]. Эффективность терапии и тяжесть текущего депрессивного эпизода коррелируют с уровнем BDNF [19].
Фармакотерапия антидепрессантами усиливает экспрессию нейротрофического фактора в гиппокампальных и корковых нейронах. Эффективность терапии антидепрессантами осуществляется за счет их воздействия на нейрогенез и нейрональную пластичность. Депрессивные расстройства формируются на фоне стрессогенных факторов и при отсутствии адаптивной пластичности. Патогенез депрессии основан на дисфункции адаптивных путей, контролирующих нейрональную пластичность. Антидепрессанты, вероятно, препятствуют снижению экспрессии BDNF в структурах головного мозга, задействованных в патофизиологии депрессии [20].
BDNF при алкоголизме
Алкогольная зависимость – это хроническое мультифакториальное, прогредиентное психическое заболевание, отличающееся патологическим влечением к спиртным напиткам, формированием абстинентного синдрома при прекращении употребления алкоголя, психической деградацией и неадаптивной пластичностью [21], потенциальным фактором устойчивости к которому считается BDNF. Поведенческие или фармакологические вмешательства, направленные на усиление нейропластичности, могут стать перспективным направлением для будущих исследований расстройства употребления алкоголя [22]. BDNF рассматривается как регулятор перехода от случайного употребления алкоголя к компульсивному [23] и может быть использован при профилактике и лечении алкоголизма. Предполагают, что BDNF в кортикостриарных путях может замедлять потребление алкоголя с помощью механизмов, связанных с обучением и компульсивным поведением, в то время как риск перехода на неконтролируемое употребление алкоголя может увеличиваться, когда уровень BDNF в медиальной префронтальной коре снижается [23]. Согласно другой модели BDNF может быть ключевым компонентом во взаимосвязи между стрессом и потреблением алкоголя.
Отношения между уровнем BDNF и употреблением алкоголя, по-видимому, меняются по мере изменения уровня введения алкоголя от умеренного до тяжелого [22]. Существует ряд доказательств, демонстрирующих повышенную экспрессию мРНК BDNF в дорзальном полосатом теле в ответ на острое употребление алкоголя или повторное умеренное потребление алкоголя, что приводило к трансляции и секреции полипептида, активации рецептора BDNF TrkB и активации нижележащих сигнальных путей. Напротив, ежедневное потребление алкоголя, достаточного для опьянения, более 6 недель не вызывало увеличения экспрессии мРНК BDNF, и даже наблюдалось ее снижение [23]. Авторы описывают это расстройство как способность алкоголя усилить экспрессию BDNF как возможную потерю защитного механизма адаптации. Отсутствие алкогольной экспрессии BDNF в дорзальном полосатом теле способствует увеличенному употреблению алкоголя.
Таким образом, BDNF может выступать в качестве эндогенного отрицательного регулятора потребления этанола. Учитывая предлагаемую роль BDNF в устойчивости к алкоголизму, логично предположить, что методы, направленные на регулирование уровня BDNF и нейропластичности в соответствующих областях мозга, могут оказать положительное влияние на людей, которым грозит риск развития алкоголизма, или тех, кто восстанавливается после этого заболевания.
BDNF при рассеянном склерозе
Рассеянный склероз – хроническое аутоиммунное заболевание центральной нервной системы, при котором параллельно протекают процессы демиелинизации и нейродегенерации, приводящие к стойкой нетрудоспособности пациентов [24]. Хотя при рассеянном склерозе воспаление способствует нейродегенерации, оно также может оказывать протективное действие, стимулируя продукцию мононуклеарными клетками периферической крови, проникающими в головной мозг через нарушенный гематоэнцефалический барьер, нейротрофических факторов, в особенности BDNF [25]. Эти механизмы играют существенную роль в защите нейронов, особенно в области очага демиелинизации, где воспалительная активность является самой высокой и существует необходимость ремиелинизации, опосредованной олигодендроцитами. Исследования продукции BDNF мононуклеарными клетками периферической крови показали, что экспрессия BDNF зависит от фазы рецидива и вторичной прогрессии у пациентов [26]. Нейродегенерация является основным фактором, влияющим на инвалидность и атрофию головного мозга, которая количественно определяется с помощью магнитно-резонансной томографии при рассеянном склерозе. Потеря объема мозга происходит даже на ранних стадиях рассеянного склероза и прогрессирует в зависимости от длительности заболевания, коррелирует с когнитивными нарушениями и качеством жизни пациентов. Уже на ранних стадиях заболевания у пациентов выявлены легкие когнитивные нарушения, которые сопровождаются снижением BDNF в плазме крови [27].
Исследования влияния полиморфного варианта гена BDNF Val66Met на особенности развития заболевания показали противоречивые результаты. Двухлетнее исследование выявило более высокие периферические уровни мРНК BDNF у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом, показывая, что полиморфизм BDNF может влиять на периферическое продуцирование BDNF во время стадии ремиттирующего рассеянного склероза независимо от лечения препаратами интерферона [28]. В польской когорте для гомозигот по аллелю Val характерны повышенная восприимчивость к рассеянному склерозу у женщин и более раннее начало заболевания у мужчин, что указывает на гендерную разницу во влиянии полиморфизма гена BDNF на риск развития заболевания [29].
BDNF при ишемическом инсульте
Нейропластичности также отводится особая роль в процессе восстановления пациентов, перенесших ишемический инсульт. Нейрогенез в стриатуме, индуцированный ишемией, может служить одной из составляющих самовосстановления головного мозга после ишемического инсульта. Пластичность на уровне синаптической передачи и нейрональных связей обусловливает восстановление нарушений и компенсацию имеющегося дефекта [30]. Нейротрофические факторы иннервируют процессы ремоделирования в периинфарктной зоне и способствуют возникновению новых синапсов.
Низкий уровень циркулирующего BDNF повышает вероятность возникновения инсульта, а низкая концентрация сывороточного BDNF в острой фазе ишемического инсульта считается фактором плохого прогноза функционального статуса пациента [31]. Salinas J. et al. [32] показали, что наличие эмоциональной поддержки связано с повышенным уровнем BDNF в сыворотке и сниженным риском развития деменции и инсульта, в то время как только уровень BDNF вносит небольшой вклад в развитие этих заболеваний. Снижение концентрации BDNF в сыворотке крови после инсульта может использоваться как предиктор возникновения постинсультной депрессии [33]. Kim et al. [34] продемонстрировали, что гиперметилирование промотора BDNF коррелирует с распространенностью и частотой постинсультной депрессии, а также с тяжестью депрессии в течение 1 года после инсульта. Развитие постинсультной депрессии вносит существенный вклад в реабилитацию больных, сдерживая восстановление нарушенных неврологических и когнитивных функций, увеличивает длительность госпитализации, повышает риск самоубийства и увеличивает смертность больных в течение последующих лет [35]. Таким образом, BDNF может быть использован в качестве маркера для диагностики и прогнозирования инсульта и постинсультной депрессии.
Заключение
Таким образом, мозговой нейротрофический фактор головного мозга вовлечен в патогенетические механизмы неврологических и психических заболеваний. Нейрональная пластичность является комплексным механизмом, объединяя соматическую, ментальную и социальную сферы жизни. Дисфункция нейропластичности обусловливает развитие нейродеструктивных и психических расстройств. При инсульте и психических расстройствах наблюдается увеличение нейрогенеза, а при нейродегенеративных заболеваниях – замедление этого процесса. Вероятно, при инсульте и психических расстройствах стимуляция образования новых клеток обеспечивает компенсаторную (восстановительную) функцию мозга, в то время как депрессия нейрогенеза при нейродегенеративных заболеваниях характеризует молекулярные девиации, присущие этим заболеваниям. Понимание роли нейротрофических факторов в формировании неврологических и психических заболеваний может обеспечить создание нового класса лекарственных средств.
Обзор частично подготовлен в рамках выполнения гранта РНФ № 18-15-00082.