Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Актуальность настоящего исследования определяется широкой распространенностью ИБС как основной причины утраты трудоспособности и преждевременной смерти больных ССЗ. К категории высокого риска развития повторных сосудистых событий и внезапной смерти относятся больные, перенесшие ИМ. Причем пациенты с повторным ИМ больше подвержены риску смерти и более низкой выживаемости, чем пациенты с первичным ИМ. Поэтому профилактика повторных сосудистых событий у пациентов после ИМ особенно важна [1].

Одними из основных препаратов, улучшающих прогноз у пациентов, перенесших ИМ, являются β-адреноблокаторы (БАБ) [1]. Эффективность лечения селективными БАБ определяется не достижением целевых доз препаратов, а выраженностью блокады β1-адренорецепторов (β1-АР), критерием которой является степень снижения ЧСС. Бисопролол является одним из наиболее оправданных БАБ, рекомендованных к применению у пациентов, перенесших ИМ при отсутствии противопоказаний [2]. Известно, что эффективность антигипертензивного действия бисопролола имеет дозозависимый характер. Эффективность пульсурежающего и антиишемического действия также зависит от дозы бисопролола. [3]. Однако достижение оптимальной индивидуальной максимально переносимой дозы при назначении этого БАБ или замене на него другого БАБ требует длительного времени, которое с учетом национальных рекомендаций составляет около трех месяцев [4]. А индивидуальная чувствительность к нему широко варьирует и до настоящего времени мало изучена.

Показателем эффективности бисопролола у больных, перенёсших ИМ, является достижение целевой ЧСС 55-60 в 1 минуту. Бисопролол, блокируя β1-АР, снижает ЧСС, важным регулятором которой является симпатическая нервная система (СНС). Поэтому применение бисопролола у пациентов с повышенным тонусом СНС (симпатикотонией), перенесших ИМ, оправдано не только клинически, но и патогенетически. Показателем, оценивающим состояние СНС, является вариабельность сердечного ритма (ВСР). В этой связи представляет интерес выявление и анализ факторов (клинических, данных функциональных исследований, показателей ВСР), влияющих на выбор индивидуальной стартовой дозы бисопролола при его титрации, и разработка на основе полученного материала формулы расчета его прогнозируемой стартовой дозы у больных стабильной стенокардией, перенесших ИМ. В литературе известен способ выбора начальной дозы бисопролола при лечении больных гипертрофической кардиомиопатией [5]. Однако у больных стабильной стенокардией, перенесших ИМ, нет способа выбора или расчета начальной дозы бисопролола, который мог бы сократить сроки титрации этого препарата и уменьшить риск повторного сосудистого события.

Цель исследования: разработать способ расчета оптимальной стартовой дозы бисопролола у больных стабильной стенокардией, перенесших инфаркт миокарда с сохраненным синусовым ритмом.

Материал и методы исследования

В рамках открытого сравнительного, регистрового исследования обследовано 107 больных стабильной стенокардией, перенесших ИМ и имеющих синусовый ритм, в возрасте 35-65 лет (средний возраст 54,7 ± 6,2 года). Наблюдение за больными осуществляли на базе БУЗОО «Городская клиническая больница № 1 имени Кабанова А.Н.» (Омск). Исследование одобрено Этическим комитетом ФГБОУ ВО «ОмГМУ» Минздрава РФ (Протокол № 63 от 09 октября 2014 года). Размер исследуемой общей выборки был рассчитан по номограмме Альтмана для мощности 80% и двустороннего уровня значимости 0,05. Критерии включения: возраст от 35 до 65 лет; перенесенный ИМ со стабильным течением ИБС не менее 6 месяцев до включения в исследование; устойчивый синусовый ритм; достаточная приверженность к лечению (3-4 балла по опроснику Мориски-Грина), прием подобранной максимально переносимой дозы бисопролола. Были сформированы 2 группы исследуемых: с достигнутой (I группа, n=46 (43%)) и недостигнутой (II группа, n=61 (57%)) целевой ЧСС. Диагноз ИБС устанавливали в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями [6]. Группы достигших и не достигших целевой ЧСС пациентов были сопоставимы по клиническим (возраст, пол, коронарные вмешательства, ФК стенокардии, стадия и ФК ХСН, уровни систолического и диастолического АД) и антропометрическим данным; во всех случаях р >0,05. Эффективность бисопролола в достижении целевой ЧСС оценивали по значению пульса 60 и менее в 1 минуту [7]. Всем респондентам выполняли общеклиническое (общий анализ крови, биохимический анализ крови, липидный спектр крови, эхокардиография, суточное мониторирование ЭКГ, тест с 6-минутной ходьбой (6МТХ)) и специальное (5-минутное исследование вариабельности сердечного ритма (ВСР) в фоновой пробе и активной ортостатической пробе (АОП)) обследование.

При проведении ЭхоКГ на аппарате «MayLab 20» определяли структурные и функциональные параметры левого желудочка (ЛЖ) согласно действующим рекомендациям. ХМТ ЭКГ проводилось с помощью компьютерной системы Labeteсs (Meditecs, Венгрия) в двух отведениях. ВСР исследовали для определения повышенной активности симпатической нервной системы путем регистрации коротких 5-минутных интервалов ЭКГ в покое (фоновая проба) и при быстром переходе пациентов в вертикальное положение в спокойном без движений и напряжения состоянии (АОП), с использованием аппаратно-программного комплекса «ВНС-микро» («НейроСофт», г. Иваново). Анализ ВСР проводили на основе актуальных рекомендаций [8].

Все пациенты (согласно стандартам лечения и при отсутствии противопоказаний) получали бисопролол в оптимальной (максимально переносимой) дозе и сопутствующую терапию. Исследуемые группы были сопоставимы по дозам препаратов сопутствующей терапии (р<0,05). В группе достигших целевой ЧСС средняя доза бисопролола составила 5,76±3,96 мг, в группе не достигших целевой ЧСС - 4,55±3,15 мг (р=0,16). Далее мы исследовали возможное влияние различных факторов на дозу бисопролола у пациентов из группы достигших целевой ЧСС (n=46). Именно в этой группе наблюдалось менее тяжелое и более контролируемое течение стабильной стенокардии, а также более высокие показатели качества жизни.

Расчеты и графический анализ данных проводились с использованием программы MS Excel 2010 и STATISTICA 6.0 (русифицированная версия). При статистической обработке уровнем значимости устанавливали вероятность α менее 0,05. Для построения аналитической зависимости дозы бисопролола от индивидуальных показателей пациента использован регрессионный анализ: множественная нелинейная регрессия. Параметры нелинейной регрессии оценивали с помощью метода наименьших квадратов (МН). В связи с неоднородностью данных была построена регрессионная модель с переменной структурой, учитывающей неоднородность данных. В модель были включены как количественные переменные, так и фиктивные (качественные признаки, преобразованные в количественные при помощи цифровых меток).

Результаты исследования и их обсуждение

Исследовалось влияние 234 факторов на результирующий показатель, задающих индивидуальные характеристики пациентов, перенесших ИМ и достигших целевой ЧСС. Данные факторы делятся на следующие группы: клиническая характеристика стенокардии и сопутствующей ХСН, морфометрические показатели, инструментальные данные (показатели ЭхоКГ и ХМТ ЭКГ и ВСР для уточнения вегетативного влияния). С применением метода наименьших квадратов построено уравнение регрессии для расчета стартовой оптимальной дозы бисопролола:

где y – процент от максимальной дозы бисопролола (20 мг); е – основание натурального логарифма, e=2,72; Х1 – ФК стенокардии; Х2 – дистанция ходьбы за 6 минут, м; Х3 – размер левого предсердия в см; Х4 – размер правого желудочка в см; Х5 – общая мощность спектра (ТР, мс2) в фоновой пробе ВСР; Х6 – изменение разницы значений динамических рядов последовательных пар кардиоинтервалов (RMSSD) в АОП ВСР; Х7 – наличие стентирования коронарных артерий в анамнезе (да - это 1, нет - это 2); Х8 – соотношение ИН2/ИН1; Х9 – наличие избыточной массы тела (да - это 1, нет - это 2); Х10 – наличие отеков в анамнезе (да - это 1, нет - это 2). В уравнение вошли клинические факторы, показатели ЭхоКГ и ВСР, однако показатели ХМТ ЭКГ оказались незначимыми для расчета прогнозируемой стартовой дозы бисопролола. Статистические показатели уравнения регрессии приведены в таблице.

Статистические показатели уравнения регрессии для расчета стартовой оптимальной дозы бисопролола

Анализ показателей построенного по статистическим данным уравнения регрессии позволяет сделать вывод о его значимости. Как показано в таблице, коэффициент детерминации равен 0,8144, скорректированный коэффициент детерминации - 0,7638; то есть с помощью данного уравнения возможно с достаточной точностью прогнозировать пациентам, перенесшим инфаркт миокарда и имеющим синусовый ритм, оптимальную стартовую дозу бисопролола на этапе подбора этого препарата для более быстрого достижения целевых показателей ЧСС и эффективного лечения.

На момент поперечного среза в исследовании у 107 пациентов нами были оценены клинические данные, параметры ХМТ ЭКГ, ЭхоКГ, 5-минутной ВСР в фоновой и активной ортостатической пробах. Средний возраст респондентов составил 54,7±6,2 года. Все больные регулярно получали бисопролол в подобранной оптимальной максимально переносимой дозе, прием других пульсурежающих препаратов был исключен. Несмотря на тщательный подбор и титрацию дозы бисопролола, лишь у 46 больных (43%) удалось достичь целевой ЧСС 60 и менее в 1 минуту, остальным респондентам либо была назначена максимальная терапевтическая доза, без должного эффекта, либо дозу повысить не удавалось из-за выраженного снижения АД, выраженной мышечной слабости, головокружения и синкопе. Низкая частота достижения целевой ЧСС при приеме БАБ отмечена также и в других российских и зарубежных регистрах; в среднем по Европе только 25% пациентов достигают целевого значения ЧСС [9; 10]. Это может быть связано с различной индивидуальной чувствительностью к БАБ.

На основании выполненных расчетов регрессионного анализа можно прогнозировать, что большая доза бисопролола необходима пациентам с более высоким ФК стенокардии, с меньшими проявлениями ХСН (большей дистанцией ходьбы за 6 минут), с большими размерами правого желудочка, отсутствием стентирования коронарных артерий в анамнезе, с высоким соотношением индексов напряженности в фоновой и активной ортостатической пробах ВСР и отсутствием отеков в анамнезе. Уменьшают прогнозируемую стартовую дозу бисопролола увеличение размеров левого предсердия в см, увеличение общей мощности спектра (ТР), мс^2 в фоновой пробе ВСР, увеличение разницы значений RMSSD в фоновой и ортостатической пробах ВСР, отсутствие избыточной массы тела.

Логично предположить, что с увеличением тяжести ишемических проявлений болезни и увеличением ФК стенокардии требуется и большая доза антиишемического препарата – бисопролола, а пациентам с большими проявлениями ХСН – меньшие. Однако прогнозируемое увеличение дозы бисопролола при увеличении размеров правого желудочка сердца, в совокупности с остальными факторами, в литературе не описано и требует дальнейшего изучения. Стентирование коронарных артерий в анамнезе может оказывать влияние на дозу бисопролола посредством уменьшения тонуса СНС. Так, доказано, что у пациентов, которым проведено стентирование после ИМ, менее выражены симпатические влияния и лучше вегетативный профиль [11].

Ремоделирование левого желудочка у пациентов, перенесших ИМ, приводит к изменению размеров левого предсердия и зависит от ЧСС и состояния ВНС. Так, увеличение ЧСС ухудшает показатели ремоделирования сердца, а дисбаланс вегетативной нервной системы с преобладанием активности симпатической нервной системы, приводящий к повышению ЧСС, является одним из факторов, форсирующих патологическое ремоделирование левого желудочка [12]. Также у пациентов, перенесших ИМ, происходит существенная перестройка автономной нервной системы сердца, что связано с анатомическими и функциональными сдвигами. Это ведет к нарушению как симпатических, так и парасимпатических регуляторных влияний, что связано со значительной структурной перестройкой миокарда. Это приводит к снижению вариабельности сердечного ритма и проявляется изменением временных параметров (уменьшение SDNN, RRNN, pNN50) и характеристик спектрального анализа (снижение общей спектральной мощности (ТР), уменьшение высокочастотной (HF), увеличение низкочастотной составляющих спектра (LF) и изменение их соотношения) [13].

Избыточная масса тела является фактором риска ремоделирования сердца, в сочетании с сердечно-сосудистой патологией, а также приводит к гиперактивации СНС и в настоящее время является предметом активного изучения [14].

Выводы

1. С учетом данных клинического и функционального (ЭхоКГ, ВСР (фоновая и АОП), 6МТХ) исследований разработан способ подбора оптимальной стартовой дозы бисопролола у больных стабильной стенокардией, перенесших ИМ и имеющих синусовый ритм.

2. Большая стартовая доза бисопролола необходима пациентам с более высоким ФК стенокардии, с меньшими проявлениями ХСН (большей дистанцией ходьбы за 6 минут), с большими размерами правого желудочка, отсутствием стентирования коронарных артерий в анамнезе, с высоким соотношением индексов напряженности в фоновой и ортостатической пробах ВСР и отсутствием отеков в анамнезе.

3. Уменьшают дозу бисопролола увеличение размеров левого предсердия в см, увеличение общей мощности спектра (ТР), мс^2 в фоновой пробе ВСР, увеличение разницы значений RMSSD в фоновой и активной ортостатической пробах ВСР, отсутствие избыточной массы тела.