Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,006

ANTI-TUMOR ACTIVITY OF SOME NATURAL COMPOUNDS

Tursunova N.V. 1 Churin B.V. 1 Klinnikova M.G. 1
1 Institute of Molecular Pathology and Pathomorphology, Federal State Budget Scientific Institution «Federal Research Center of Fundamental and Translational Medicine»
The review of current scientific research about natural compounds of some chemical classes with antitumor activities (quinones, alkaloids, isoprenoids) is presented. The perspectives of pharmacological study of substances isolated from microbial, plant, and animal objects as potential antineoplastic agents on different cell lines and tumor models in experiments in vitro and in vivo in preclinical and clinical trials are shown. Some aspects of the mechanisms of action of natural compounds with antitumor activity associated with the disruption of transcription, reparation, tubulin formation, and exposure to specific enzyme systems are discussed. The ability of the compounds to affect the genes-regulators of apoptosis, proliferation, neoangiogenesis is noted. Substances with cytostatic and cytotoxic types of action, chemical agents, enhancing cell differentiation, exhibiting immunostimulation effects and thus contributing in increase of effectiveness of immune responses are considered. The advantage of a number of natural compounds studied in comparison with known drugs with antitumor effect is shown. Data on the antitumor efficacy of some natural compositions currently permitted for medical use are given. Natural substances are discussed separately as a means of targeted delivery of chemotherapeutic compounds that promote selective ingestion of cytostatics into the tumor. The polyethiologic nature of oncological diseases dictates the necessity of using substances with a different direction of therapeutic effect. In this aspect, natural compounds are considered as promising chemical platforms for the development of new antitumor drugs.
tumor process
natural compounds
antitumor activity
quinones
alkaloids
terpenoids

В современной терапии онкологических заболеваний применяется значительное количество лекарственных препаратов, различающихся по механизмам действия и происхождению [1]. Фармакогенетические исследования показали, что эффективность и переносимость некоторых препаратов связаны с особенностями генотипа пациента [2]. В некоторых случаях опухоли оказываются нечувствительными к проводимому лечению или становятся к нему резистентными уже в процессе лечения. Большинство противоопухолевых препаратов, в частности алкилирующие агенты, антибиотики, антимитотики, относятся к мутагенам и обусловливают развитие у опухолевых клеток так называемой множественной лекарственной устойчивости, распространяющейся на разные группы цитостатиков. Кроме того, большинство противоопухолевых лекарственных средств воздействуют не только на опухолевые клетки, но и на нормальные, в первую очередь быстро пролиферирующие, чем определяется наличие практически у всех препаратов этой группы токсических эффектов. Поиск новых противоопухолевых агентов должен учитывать все эти особенности [3].

Природные соединения являются перспективным объектом исследований в области онкотерапии из-за возможности нахождения веществ с новым механизмом действия и меньшей токсичностью. В настоящее время на основании анализа структуры природных соединений, проявляющих антибластомные свойства, выделены наиболее перспективные вещества с полициклическим строением молекул (хиноны, алкалоиды, терпеноиды и др.) [4–8]. Многие из этих соединений уже используются в клинической практике, но одновременно продолжается дальнейшее исследование свойств природных соединений в целях выявления более эффективных противоопухолевых агентов.

К основным механизмам цитотоксического действия большинства веществ с хиноидным строением молекул относят нарушение вторичной спирализации ДНК вследствие интеркаляции в нее антрахинонового фрагмента хромофора с помощью водородных связей с азотистыми основаниями, образование свободных радикалов и арилирование SH-групп цистеинсодержащих белков, способность связываться с липидами клеточных мембран, изменение транспорта ионов, активности протеинкиназ, фосфатаз и транскрипционных факторов [8, 9]. Некоторые представители хинонов также обладают фермент-ингибирующим действием: ингибиторы топоизомераз I и II стабилизируют ДНК-топоизомеразный комплекс, участвующий в раскручивании двойной спирали ДНК, ингибиторы деацетилаз гистонов изменяют конформацию хроматина, вызывают гиперацетилирование, активацию транскрипции и деметилирование ДНК, что приводит к замедлению роста, гибели (апоптозу) опухолевых клеток [10].

К природным антрахинонам с самым выраженным противоопухолевым эффектом относятся антрациклиновые антибиотики, полученные из продуктов жизнедеятельности микроорганизмов (даунорубицин, доксорубицин, дактиномицин, митомицин и другие продуценты Streptomyces sр.). В настоящее время они являются препаратами первой линии при лечении мелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы, гемобластозов, мягкотканых опухолей, чаще всего при совместном введении с противоопухолевыми препаратами других классов [11, 12]. Однако применение антрациклиновых антибиотиков в большинстве случаев сопровождается выраженными органотоксическими проявлениями, особенно кардиотоксическими проявлениями, что приводит к развитию сердечной недостаточности и летальным исходам [13, 14]. Кроме того, показано, что введение доксорубицина вызывает дислипидемии [15, 16], что может существенно осложнять постхимиотерапевтический период.

Для повышения противоопухолевой активности антрациклиновых антибиотиков и уменьшения побочных эффектов используют их полусинтетические модификации, конъюгаты с антителами, комплексы с аминокислотами, глюкуроновой кислотой, липосомальные формы [11, 12]. Одновременно проводится дальнейший поиск активных соединений этого ряда среди природных продуктов [7]. Так, установлена значительная противоопухолевая активность in vitro нового антибиотика динемицина А (Micromonospora chersina) [17]. Резистомицин и тетраценомицин D, выделенные из морского актиномицета Streptomyces corchorusii, проявили значительное цитотоксическое действие in vitro на клеточных линиях аденокарциномы желудка НМ02 и гепатокарциномы Hep G2 [8].

В экспериментальных исследованиях установлена противоопухолевая активность с ДНК-интеркалирующим механизмом действия и для других производные хинонов, выделенных из некоторых растительных и животных организмов [18]. Нафтохинон β-лапахон, полученный из коры Handroanthus impetiginosus, выраженно ингибирует in vitro топоизомеразы I и II человека, но в отличие от доксорубицина, который стабилизирует ковалентный комплекс топоизомеразы с ДНК и индуцирует дальнейшее расщепление ДНК, β-лапахон взаимодействует непосредственно с ферментом для ингибирования катализа и блокирует образование расщепляемого комплекса или с самим комплексом, вызывая повторное сшивание разрывов ДНК, задерживает клеточный цикл в фазе G1 и/или S, вызывает апоптоз клеток человеческой карциномы [19].

Нафтохинон плюмбагин из корней Plumbago sp. in vitro и in vivo влияет на клеточную пролиферацию и радиорезистентность, стимулирует апоптотическую гибель клеток, вызванную цитокинами и химиотерапевтическими средствами, превосходя по активности доксорубицин, тамоксифен и цисплатин; оказывает также антиметастатическое действие на модели рака легких человека [6]. Показано, что нафтохинон шиконин (Lithospermum erithrorizon Sieb. et Zucc) замедляет рост опухолевых клеток шейки матки и вызывает их апоптоз in vitro [20].

Растительные алкалоиды – еще один класс природных соединений, нашедший применение в онкологической практике. Они относятся к азотсодержащим органическим соединениям с гетероциклической структурой. Винкаалкалоиды винбластин и винкристин (Catharanthus roseus), колхамин и колхицин (Colchicum speciosum Stev.), таксаны паклитаксел и доцетаксел (Taxus baccata), камптотецин и его полусинтетические производные иринотекан и топотекан (Camptotheca acuminata) как цитотоксины и цитостатики применяются в терапии опухолей уже более 30 лет (паклитаксел был получен в 1971 г., иринотекан – в 1983 г., винбластин – в 1989 г.). Большинство из них по действию относятся к антитубулиновым (колхицин, винкаалкалоиды, таксаны) и антитопоизомеразным (этопозид, тенипозид, иринотекан, топотекан) химическим агентам [1]. Винбластин и винкристин рекомендованы при лечении быстропролиферирующих новообразований (гематосаркома, миеломная болезнь, острый лейкоз и др.), раке молочной железы, невробластоме, хорионэпителиоме, лимфогранулематозе. Колхамин, менее токсичный, чем колхицин, применяют местно в составе мазей – при раке кожи, а в сочетании с сарколизином – внутрь при раке пищевода и желудка; подофиллин разрешен при папилломатозах гортани, мочевого пузыря. Таксаны назначают в комплексном лечении рака молочной железы, яичников, немелкоклеточного рака легких, опухолей головы, шеи и др. Иринотекан используется для лечения рака толстой кишки, топотекан – при лечении рака легкого и яичников. Основными побочными эффектами известных противоопухолевых алкалоидов является миелодепрессия (лейкопения, анемия, реже – тромбоцитопения), мукозиты, поражения периферической нервной системы, алопеция, тахикардия, артериальная гипотония, гиперурикемия, гепатотоксичность [13]. Поиск новых алкалоидов с противоопухолевой активностью идет в направлении снижения токсичности по отношению к нормальным клеткам и преодоления резистентности к лечению. Алкалоид хелеритрин, полученный из чистотела большого (Chelidonium majus L.), является селективным ингибитором протеинкиназы С in vitro. Предварительная обработка им предотвращала индукцию множественной лекарственной устойчивости к цитозару, доксорубицину и тетрадеканоилкарболацетату в клетках Т-лимфоцитарного лейкоза Н9 [21].

Тристетрагидроизохинолиновый алкалоид трабектедин (основа препарата Йонделис), выделенный из карибского оболочника Ecteinascidia turbinata, действует как интеркалятор ДНК, при совместном применении с доксорубицином усиливает эффект последнего при лечении диссеминированных сарком мягких тканей. Также при использовании трабектидина не отмечено проявлений кардио- и нейротоксичности [22]. Изохинолиновые алкалоиды хемантамин и хемантидин из растений семейства Amaryllidaceae блокируют синтез белков рибосомами, что замедляет рост опухолевых клеток, вызывает апоптоз p53-негативных Jurkat-клеток человеческой лейкемии. Апоптотический эффект гемантамина и гемантидина на лейкемические клетки более выражен, чем у гамма-излучения [23, 24].

Достаточно много исследований посвящено противоопухолевой активности растительных терпеноидов [4, 5, 25]. Структурная схожесть с терпеноидами клеток млекопитающих объясняет их способность снижать активность фарнезилтрансферазы и участвовать в регуляции сигналов белков семейства Ras [26]. Монотерпеноиды α- и β-пинены, лимонен и его производные, гераниол, борнеол, цитраль подавляют размножение опухолевых клеток путем торможения их перехода в S-фазу клеточного цикла [27]. Обнаружена способность этих химических соединений ингибировать транскрипционный фактор NF-kB [28].

Цитотоксический и противоопухолевый эффекты сесквитерпеноидных лактонов обусловлены способностью экзоциклической метиленовой группы в их структуре алкилировать цистеин в составе белков, участвующих в делении клетки, а также селективно ингибировать активность фарнезилпротеинтрансферазы. На основе лактона арглабина из полыни гладкой (Artemisia glabella) разработан препарат Арглабин [29]. Доклинические испытания показали его выраженный ингибирующий эффект по отношению к ряду солидных перевиваемых опухолей (лимфосаркома Плисса, карциносаркома Уокера, карциносаркома Герена, саркома-45, -М1, рак молочной железы RMC-1, альвеолярный рак печени, лейкемии Р-388 и Д-1210), а также по отношению к опухолевым штаммам, устойчивым к стандартным химиопрепаратам (фторурацил, сарколизин, проспидин, руболицин циклофосфамид и др.). В опытах in vitro на моделях человеческой эпителиальной карциномы А431 и рака легких А549 показано, что абиетиновая кислота (дитерпеноид) обладает антипролиферативными свойствами, тормозит развитие множественной лекарственной устойчивости [30]. Токотриенолы – изомеры витамина Е, содержащие дитерпеноидные компоненты, проявляют синергизм с ловастатином и аторвастатином в подавлении HMG-CoA-редуктазы [31]. Следует отметить, что способность подавлять активность ферментов HMG-CoA-синтазы, HMG-CoA-редуктазы, скваленсинтазы, фарнезилпирофосфатсинтазы, синтезирующих стеролы, сочетается у токотриенолов с противоопухолевым действием [32]. Ретиноиды третиноин и трансретиноевая кислота (дифференцирующие агенты) активируют начальное созревание примитивных промиелоцитов и их замещение в костном мозге и периферической крови нормальными гемопоэтическими клетками. Препараты на основе ретиноидов в настоящее время используются при лечении острого промиелоцитного лейкоза, плоскоклеточного рака шейки матки. У тритерпеновых гликозидов некоторых растений (Panax ginseng, Rhodiola rosea, Glycirrhiza glabra) противоопухолевая активность и способность усиливать действие цитостатиков при совместном применении связаны с их иммуномодулирующими и адаптогенными свойствами, нормализацией нарушенного на фоне цитостатической терапии уровня гормонов гипофизарно-адреналовой системы, ингибированием активности протеинкиназы С и пролиферации опухолевых клеток [33, 34].

Имеются сведения, что тритерпеноиды ингибируют белки сигнального пути транскрипционного фактора NF-kB [35]. Растительный тетратерпен ликопин, изомер β-каротина и самый сильный из каротиноидов антиоксидант, может использоваться для профилактики раковых заболеваний (как и β-каротин). В экспериментах на различных видах опухолей также установлена собственно противоопухолевая активность ликопина и β-каротина [36]. Представители полимерных терпеноидных соединений – полипренолы – помимо адаптогенного, регенераторного, иммуномодулирующего действия, проявляют и противоопухолевые свойства. Долихолы, метаболиты полипренолов в человеческом организме, влияя на активизацию P-гликопротеинов, могут снижать устойчивость злокачественных клеток к химиотерапии [37].

Естественные комплексы биологически активных веществ часто проявляют множественные фармакологические эффекты, воздействуют на различные стороны патологического процесса. Терпеноидсодержащая фармацевтическая композиция Абисилин на основе моно-, сескви-, ди- и тритерпеноидов хвойных деревьев проявила цитотоксическое действие in vitro в отношении клеток Т-клеточного лимфобластозного лейкоза, В-клеточного лейкоза, миелолейкоза U937 и рака предстательной железы РС-3 [38]. В опытах in vivo на перевиваемых опухолях мышей и крыс под воздействием Абисилина выявлено торможение роста аденокарциномы молочной железы, эпидермоидной карциномы легкого Льюис, меланомы В-16, рака шейки матки и саркомы М-1. При аденокарциноме толстой кишки АКАТОЛ применение Абисилина совместно с цисплатином усиливало противоопухолевое действие последнего. В опытах in vitro и in vivo обнаружены антиангиогенные свойства Абисилина [39]. В настоящее время проводятся клинические испытания Абисилина у пациентов при диссеминированных опухолях легкого, желудка, поджелудочной и молочной желез, толстой кишки и меланомы.

Из хвои сосны и ели также были получены биологически активные соединения Феокарпин и Фитопрен, действующими веществами которых являются различные терпеноиды (моно- и дитерпеноиды, фитостерины, сквален, полипренолы). В эксперименте они эффективно ингибировали развитие опухолей молочной железы, легких, кожи, шейки матки, что предположительно связано с их антимутагенными, антиоксидантными, иммуностимулирующими свойствами, активацией детоксифицирующих ферментов, индукцией апоптоза, ингибированием протеаз и медиаторов воспаления [39]. Феокарпин и Фитопрен рекомендованы как онкопрофилактические средства у пациентов, прошедших противоопухолевую терапию, в процессе лечения предраковых заболеваний (мастопатии, полипоза толстого кишечника и некоторых других), пациентам с раком молочной железы.

Кроме веществ с хиноидной, алкалоидной и терпеноидной структурами, как потенциальные противоопухолевые активно изучаются соединения, относящиеся к флавоноидам [40], полисахаридам [41], белкам [42]. Некоторые факторы роста, гормоны, антитела, гликопротеины, онкофетальные белки, а также коллоидные вещества естественного происхождения (хитозан, желатин, альгинат натрия и др.) могут быть использованы в качестве полимерных наночастиц и молекулярных векторов для доставки цитотоксических препаратов в опухолевые клетки.

Адресная доставка химиопрепаратов к клеткам-мишеням системами направленного транспорта позволяет повысить селективность их действия и преодолеть резистентность опухолевых клеток [43]. В этих целях применяются липосомальные формы антибластомных препаратов [44–47]. Использование иммунолипосом, содержащих антитела, повышает эффективность противоопухолевых препаратов при одновременном снижении побочных эффектов [48, 49]. Например, противоопухолевый эффект иммунолипосомального паклитаксела выше, чем у препарата Таксол и липосом без антител, содержащих этот препарат [50].

Таким образом, использование природных соединений в лечении онкологических заболеваний – самостоятельно или в комплексе со стандартными химиотерапевтическими препаратами синтетического происхождения – одна из стратегий современной онкотерапии. Исследования в этом отношении направлены на оптимизацию воздействия уже существующих препаратов, снижение их токсического влияния на здоровые ткани и органы, создание новых лекарств, возможно, с иными механизмами действия, отличными от уже известных. При этом большое значение приобретают преодоление лекарственной устойчивости опухолевых клеток, разработка препаратов с адресной доставкой к специфическим мишеням, индукция клеточного противоопухолевого иммунитета с учетом особенностей генотипа больного, снижение общего токсического эффекта противоопухолевой терапии. Изучение новых терапевтических подходов сопровождается расширением представлений о механизмах возникновения и развития малигнизации, что позволит добиться стабильных результатов в лечении онкозаболеваний различного генеза.