Многочисленные исследования показали эффективность адекватного гликемического контроля в предотвращении долгосрочных осложнений сахарного диабета [1]. Несмотря на это, высокая доля пациентов с сахарным диабетом 1-го типа (СД1) не достигает рекомендуемых целевых показателей гликемии [2].
Хотя давно установлено, что хроническая гипергликемия приводит к формированиям макрососудистых осложнений, последствия острых колебаний гликемии менее хорошо изучены. Существует множество показателей вариабельности гликемии, и их количество увеличилось с появлением систем непрерывного мониторинга гликемии, однако далеко не все можно использовать при более распространенном методе – самоконтроле гликемии через глюкометр [3, 4]. Новые данные поддерживают роль вариабельности гликемии (ВГ) в развитии микро- и макрососудистых осложнений, хотя и являются противоречивыми, отчасти из-за ограничения самоконтроля гликемии, отсутствия консенсуса для измерения ВГ и перспективных данных о результатах [5-7].
Целью настоящего исследования явились анализ вариабельности гликемии у детей с сахарным диабетом 1-го типа и выявление факторов риска ее повышения.
Материалы и методы
Проведено комплексное обследование 126 детей (65 девочек и 61 мальчик) с СД1 в возрасте от 5 до 17 лет с длительностью СД1 от 0,5 до 16 лет на базе Эндокринологического центра (для детей и подростков) ГБУЗ Тверской области «Клиническая детская больница № 2». Все дети находились на интенсифицированной инсулинотерапии в режиме многократных инъекций инсулина или постоянной подкожной инфузии инсулина с использованием аналогов инсулина ультракороткого (аспарт, лизпро, глулизин) и пролонгированного (гларгин, детемир) действия.
Критерии включения в исследование: информированное согласие пациента или его законного представителя на участие в исследовании; установленный ранее СД1; возраст от 5 лет до 17 лет 11 месяцев 28 дней с длительностью заболевания от 0,5 лет до 16 лет и различной степенью компенсации углеводного обмена на интенсифицированной инсулинотерапии; отсутствие острых респираторных заболеваний на момент обследования.
Критерии невключения: отказ от участия в исследовании; возраст моложе 5 лет и старше 18 лет; продолжительность СД1 менее полугода с момента установления диагноза; пациенты палаты ОРИТ; сопутствующие генерализованные или специфические инфекции и пороки развития; наследственные заболевания, декомпенсация СД1 с явлениями кетоацидоза и другие хронические заболевания в стадии суб- и декомпенсации.
Использовали клинико-анамнестический метод, проводилась оценка следующих показателей: возраст, пол, длительность СД1, среднесуточная доза инсулина, режим введения инсулина. Результаты гликемического профиля оценивались на наличие гипогликемий и гипергликемий. Рассчитывались следующие показатели ВГ по данным ежедневного гликемического профиля на протяжении 3–7 дней: CV (коэффициент вариации), SD (стандартное отклонение), MAGE (средняя амплитуда колебаний гликемии), амплитуда колебаний. По результатам нескольких дней были рассчитаны средние значения указанных показателей, а также MODD (различие суточных средних) по каждому интервалу измерений: утром до завтрака, через 2 часа после завтрака, перед обедом, через 2 часа после обеда, перед ужином, через 2 часа после ужина и перед сном.
Проанализировав показатели ВГ у обследуемых пациентов, за основной приняли коэффициент вариации гликемии (CV), поскольку из всех рассматриваемых он единственный учитывал среднее значение гликемии, при котором происходят колебания уровня глюкозы крови.
В результате полученных данных с учетом вариабельности гликемии по CV были сформированы 2 группы пациентов: I – дети с CV<30% (N=60) и II – с CV≥30% (N=66). Отступление от принятых градаций было вызвано единичной встречаемостью пациентов с CV<10% и высоким разнообразием значений CV>20%. Так, CV до 10% имел один ребенок, CV 10–20% – 8 детей, CV 20–30% – 51 ребенок и CV более 30% – 66 детей.
Статистическая обработка данных производилась с использованием непараметрических критериев (Манна–Уитни, критерий χ2 и корреляционный анализ с оценкой коэффициента корреляции Спирмена). Средние величины представлены в формате медианы (Ме) и интерквартильного размаха (25-й и 75-й перцентили). Различия принимались статистически значимыми при p<0,05.
Результаты и обсуждения
Для оптимизации расчетов показателей ВГ нами была разработана программа для электронно-вычислительной машины, которая позволяет на основании данных гликемического профиля пациента произвести вычисления данных показателей [8]. Для этого необходимо ввести значения гликемии из данных гликемического профиля в соответствующее поле и нажать «рассчитать показатели», после чего на экране появятся значения основных показателей ВГ (рис. 1).
Рис.1. Программа для расчета показателей вариабельности гликемии
Полученные данные о ВГ различными способами расчета среди пациентов и внутри групп привели к необходимости произвести анализ взаимосвязи исследуемых показателей ВГ.
Высокая связь была между MAGE и амплитудой колебаний – 0,880 (p<0,01), а между MAGE и CV – 0,779 (p<0,01). Наибольшая связь была между SD и амплитудой колебаний (r=0,965). Коэффициент корреляции между CV и амплитудой колебаний составил 0,784 (p<0,01). Следовательно, увеличение амплитуды колебаний может рассматриваться наряду с SD и CV как признак нестабильности гликемии при оценке гликемического профиля пациентов.
Рассматривая основные факторы риска повышения ВГ, провели оценку факторов – возраст пациентов и длительность СД1. Результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1
Корреляционная связь вариабельности гликемии с возрастом и длительностью заболевания сахарным диабетом 1-го типа у детей
|
Показатель |
Взаимосвязь с возрастом |
Взаимосвязь с длительностью СД1 |
|
Амплитуда колебаний |
r = –0,215; p<0,05 |
r = 0,029; p>0,05 |
|
CV |
r = –0,285; p<0,01 |
r = –0,092; p>0,05 |
|
SD |
r = –0,242; p<0,01 |
r = 0,118; p>0,05 |
|
MAGE |
r = –0,275; p<0,01 |
r = –0,079; p>0,05 |
Все рассмотренные показатели имели отрицательную корреляционную связь с возрастом.
Наибольшую обратную зависимость с возрастом среди рассмотренных показателей имел CV (r = –0,285; p<0,01), указывающий на ожидаемую большую ВГ по СV при уменьшении возраста пациента.
Статистически значимая взаимосвязь с длительностью заболевания среди указанных показателей отсутствовала. Однако CV и MAGE имели отрицательную корреляцию, а амплитуда колебаний и SD – положительную. В связи с этим дополнительно была рассмотрена частота колебаний, т.е. количество пиков/провалов, которая единственная имела слабую, но статистически значимую отрицательную корреляционную связь как с возрастом пациентов (r = –0,225; p<0,05), так и с длительностью СД1 (r = –0,177; p<0,05).
Таким образом, ВГ не зависит от длительности заболевания. Однако частота колебаний уменьшается с возрастом и увеличением продолжительности заболевания.
В медицинской статистике CV оценивают в следующих градациях: если CV>20%, то имеет место сильное разнообразие вариационного ряда; CV от 10 до 20% – среднее разнообразие; CV<10% – слабое разнообразие вариационного ряда [9].
В связи с этим можно сделать заключение, что стандарт CV до 20%, используемый в статистике, не может быть применим в клинической практики в отношении параметра ВГ, что подтверждает проведенное нами исследование вариабельности гликемии среди большого количества детей с СД1 (свыше 100 человек).
Обнаруженная ранее корреляционная связь зависимости ВГ от возраста оказалась слабой. В связи с этим проведен анализ изменения CV с учетом распределения пациентов по возрастным периодам (рис. 2).
Рис. 2. Вариабельность гликемии в зависимости от возраста
Примечание: ** – различия между группами статистически значимы, p<0,01
Наибольшая вариабельность гликемии по CV (38,3%) отмечалась в группе с возрастом от 5 до 9 лет по сравнению с группами 10–14 лет (29,8%) и 15–17 лет (28,5%), (p<0,01).
Вероятно, что увеличение ВГ в периоде 5–9 лет связано с переходом детей в начальную школу. Период адаптации к режиму питания и к психоэмоциональным нагрузкам в свою очередь способствует большим колебаниям гликемии у детей данной возрастной группы [10, 11].
Половых различий по значениям CV внутри исследуемых групп получено не было. Медиана CV у мальчиков в группах составила 39,6%, 29,8% и 29,4% соответственно, а у девочек – 37%, 29,6% и 26% соответственно, p>0,05. При этом наибольший «пик» колебаний гликемии в возрасте 5–9 лет был отмечен независимо от пола. Полученные результаты противоречат данным Hyuntae Kim (2012), которые утверждают, что у девушек течение СД1 более лабильно по сравнению с юношами [12]. Вероятно, это связано с разными способами оценки и интерпретации показателей вариабельности гликемии, что добавляет еще больше актуальности в этот вопрос. Однако у девочек была отмечена большая зависимость в инсулине по сравнению с мальчиками – группа с потребностью в инсулине более 1 Ед/кг/сут была на 80% представлена девочками. Данный факт можно рассматривать как развитие у некоторых пациентов инсулинорезистентности, особенно велик риск у девочек.
Также была проведена оценка влияния режима инсулинотерапии и потребности в инсулине на вариабельность гликемии. Интенсифицированная инсулинотерапия проводилась путем многократных инъекций инсулина при помощи шприц-ручек (N=106, или 84%) или способом постоянной подкожной инфузии инсулина при помощи инсулиновой помпы (N=20, или 16%).
Анализ влияния режима инсулинотерапии и среднесуточной потребности в инсулине на вариабельность гликемии не выявил статистически значимых различий в исследуемых группах.
В I группе 80% детей находились на режиме многократных инъекций инсулина, а во II группе – 87% детей, а на режиме постоянной подкожной инфузии инсулина – 20 и 13% пациентов соответственно, p>0,05. Медиана среднесуточной дозы инсулина в исследуемых группах не имела статистически значимых различий и составила 0,72 и 0,7 Ед/кг соответственно, p>0,05.
Для оценки вклада «тощаковой» и постпрандиальной ВГ в общие колебания был проанализирован показатель MODD за все время наблюдения. Корреляционный анализ между показателями CV и MODD позволил выявить следующие особенности колебаний гликемии (табл. 2).
Таблица 2
Корреляционная связь CV и MODD у детей с сахарным диабетом 1-го типа
|
MODD |
До завтрака |
После завтрака |
До обеда |
После обеда |
До ужина |
После ужина |
|
коэффициент корреляции с CV |
r= 0,335, p<0,01 |
r= 0,411, p<0,01 |
r= 0,286, p<0,01 |
r= 0,201, p>0,05 |
r= 0,442, p<0,01 |
r= 0,402, p<0,01 |
Наибольшую связь с CV при этом имели колебания гликемии утром, а также в вечернее время (p<0,01).
Анализ гликемического профиля пациентов с различной вариабельностью гликемии показал, что у детей I группы по сравнению с детьми II группы частота гипергликемий была в 3 раза больше (pχ2<0,01). Гипогликемия, хоть и статистически незначимо, но встречалась в 2 раза чаще в группе детей с CV<30 % по сравнению со II группой (pχ2>0,05), в то время как встречаемость за время наблюдения эпизодов сочетания гипо- и гипергликемии в группе II в 4 раза превышала значение в I группе (p χ2<0,01) (рис. 3).
Рис. 3. Данные гликемического профиля пациентов
Примечание: ** – различие между группами статистически значимо (рх2<0,01)
Заключение. Встречаемость высокой вариабельности гликемии (CV>30%) среди обследуемых детей с сахарным диабетом 1-го типа составила 52,4%. Все рассмотренные показатели вариабельности гликемии имели тесную взаимосвязь. Значения коэффициента вариации гликемии (CV) необходимо использовать в комплексной оценке степени компенсации углеводного обмена у детей с сахарным диабетом 1-го типа наряду с традиционным гликированным гемоглобином. Высокая вариабельность гликемии зависит от возраста пациентов (максимум в 5–9 лет) и наличия сочетаний гипо- и гипергликемии в течение суток.