Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

В основе атеросклероза лежат сложные нарушения биохимических, иммунологических процессов, приводящие к развитию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В стенке коронарной артерии активизируются воспалительные реакции, нарушается ангиогенез, что ведет к прогрессированию атеросклеротического процесса. Иммунные, воспалительные механизмы прогрессирования атеросклероза приводят к повреждению атеросклеротической бляшки, что в дальнейшем приводит к тромбозу и развитию острого коронарного синдрома (ОКС). Актуальным является изучение предикторов развития заболевания от бессимптомного проявления атеросклероза до ОКС, маркеров прогноза и осложнений, продвижения по сердечно-сосудистому континууму.

В ряде исследований оценена роль фактор роста и дифференцировки - growth differentiation factor 15 (GDF 15) в стратификации риска пациентов ОКС (GUSTO-IV, FRISC-2, ASSENT-2, AMI) в разные сроки заболевания [1; 2]. GDF-15 является членом суперсемейства белков трансформирующего фактора роста β, который включает в себя димерные полипептиды, способствуя дифференцировке, регуляции и пролиферации клеток. Через ингибирование TNF-α - регулирование фазы активации макрофагов GDF-15 обладает противовоспалительным действием, ингибирует экспрессию рецептора липопротеидов очень низкой плотности и угнетает перерождение макрофагов в пенистые клетки [3]. Xu Nie Y., Wang F.F. et al. предположил, что GDF-15 посредством активации белка SMAD может ингибировать апоптоз и защиту от гипертрофии и фиброза [4; 5], играет роль в нарушении ритма [6]. Ишемия миокарда повышает синтез натрийуретического пептида типа В (BNP) и N – терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NTproBNP). Много исследований подтвердили, что NTproBNP является прогностическим критерием выживаемости, развития сердечной недостаточности у больных с ОКС [7].

Важно изучение нейрогормональной активации ранней диагностики сердечной недостаточности и оценки прогноза больных ОКС. Необходимо дальнейшее изучение лабораторных параметров GDF-15, NTproBNP у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМпST) для комплексной оценки прогноза осложнений.

Цель исследования: оценить маркеры прогноза сердечной недостаточности NTproBNP и GDF-15 у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в динамике стационарного лечения.

Материалы и методы исследования. С диагнозом ОИМпST включено 150 человек. Диагноз ОИМпST подтвержден согласно рекомендациям ВНОК (РКО) 2007 г.: наличие клинической картины; динамики электрокардиограмм; повышение уровня кардиоспецифических маркеров некроза - тропонина Т, КФК-МВ. Критерии включения в исследование: мужчины и женщины с диагнозом ОИМпST в первые сутки заболевания, наличие артериальной гипертонии, острой сердечной недостаточности (ОСН) классификации T. Killip, J.T. Kimbal (1967) Killip II-IV степени. Критерии исключения: почечная недостаточность, печеночная недостаточность, женщины фертильного возраста, осложненное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), сахарный диабет, онкологические заболевания в анамнезе, наличие заболеваний, значительно сокращающих продолжительность жизни, системные заболевания соединительной ткани.

Нами обследованы пациенты ОИМпST при госпитализации (визит 1) и при выписке из стационара (визит 2). Оценивались факторы риска ССЗ, клиническая характеристика пациентов (возраст, систолическое давление (САД), диастолическое давление (ДАД), частота сердечных сокращений (ЧСС)). Лабораторные методы обследования: биохимические анализы, маркеры некроза миокарда (креатининфосфокиназа (КФК), МВ фракция креатининфосфокиназы (КФК-МВ), тропонин I). Уровень GDF-15 в плазме крови определяли иммуноферментным методом. Использовали стандартные наборы реактивов Human GDF-15/MIC-1 ELISA (BioVendor, Чехия). NTproBNT определяли иммунометрическим методом в плазме с использованием реактивов иммунодиагностических продуктов VITROS.

Проведена оценка госпитальной летальности пациентов в стационаре по шкале GRACE. Всем пациентам в динамике выполняли электрокардиографическое обследование, эхокардиографию. Пациенты ОИМпST разделены на группы: по степени тяжести ОСН классификации T. Killip, J.T. Kimbal (1967), от уровня GDF-15<1200 нг/л - референтные значения и GDF-15≥1200 нг/л. Клиническая характеристика пациентов ОСН классификации T. Killip, J.T. Kimbal (1967): II - влажные хрипы в нижних отделах легочных полей, нарушение легочного кровообращения, III – отек легких, IV – кардиогенный шок.

Статистическая обработка проводилась с применением пакета статистических программ Statistica 6.0 for Windows. Статистические различия оценивали непараметрическими критериями Mann-Whitney и Wilcoxon. Использовали метод корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Спирмена. Статистически значимыми различия значений считали при р<0,05.                                                                                                

Результаты исследования и их обсуждение

Общая характеристика пациентов ОИМпST: средний возраст больных составил 61,7±2,96 года, в исследование были включены преимущественно мужчины 71,7±3,65%. Средний балл по шкале госпитальной летальности GRACE у пациентов ОИМпST составил 162,26±2,58, что отражает высокий риск летального исхода в стационаре. Объективные данные: САД (135±27,6 мм рт. ст.), ДАД (81,9±14,9 мм рт. ст.), ЧСС (81,6±18,5 ударов в минуту), ИМТ (29,4±3,6 кг/м²). При госпитализации пациентов в стационар (визит 1) оценивали средние значения биохимических показателей: аспартатаминотрансферазы (АСТ) 86,30±8,70 ЕД/л, аланинаминотрансферазы (АЛТ) 45,00±2,60 ЕД/л, КФК 320,20±35,60 ЕД/л, КФК-МВ 61,60±14,90 ЕД/л, Тропонина I 13,22±1,40 нг/мл, мочевины 6,60±2,30 ммоль/л, скорости клубочковой фильтрации 81,17±1,98 мл/мин/1,73 м², креатинина 84,70±33,00 мкмоль/л, общего холестерина (ОХС) 5,70±1,30 ммоль/л, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) 2,87±0,06 ммоль/л, липопротеиов высокой плотности (ЛПВП) 1,33±0,26 ммоль/л, триглицеридов (ТГ) 1,74±0,09 ммоль/л. Полученные биохимические результаты отражают увеличение кардиомаркеров некроза миокарда и нарушения липидного обмена у пациентов ОИМпST.

Пациенты ОИМпST получали базисную терапию согласно рекомендациям лечения больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST ВНОК (РКО) 2007 г.: двойная дезагрегантная терапия, антикоагулянты, β-адреноблокаторы, ингибиторы-АПФ/АРА II, статины, инотропную терапию, нитраты. Пациентам ОИМпST на догоспитальном этапе лечения проводилась тромболитическая терапия, на стационарном этапе: первичное ЧКВ, ЧКВ после тромболизиса.

Известно, что в период доклинических проявлений GDF-15 имеет защитный эффект миокарда, способствует развитию ССЗ. Согласно литературным данным, значения GDF-15<1200 нг/л являются референтными [8]. При введении рекомбинантного GDF-15 в зоне инфаркта с помощью контрегуляторных цитокинов установлено угнетение воспалительных реакций. Доказано, что при реперфузии и ишемии GDF-15 экспрессируется в зоне инфаркта миокарда, в атеросклеротических бляшках [9]. При оценке уровня NTproBNP необходимо учитывать анамнез, клинические и лабораторные параметры, а также учитывать терапевтические эффекты и референтные интервалы. Известно, что уровень NTproBNP 93 пг/мл для мужчин, 144 пг/мл для женщин позволяет исключить наличие сердечной недостаточности в 97% [8].

В динамике наблюдения пациентов на визитах госпитализации (визит 1) и выписки больных (визит 2) оценивали уровень показателей GDF-15 и NTproBNP. У пациентов ОИМпST получены следующие средние значения на визите 1: GDF-15 1174,33±85,23 нг/л и NTproBNP 2683,95±499,05 пг/мл; на визите 2: GDF-15 1017,14±114,33 нг/л и NTproBNP 2489,46±755,06 пг/мл. Необходимо отметить увеличение изучаемых показателей уже в первые сутки заболевания и незначительную тенденцию к снижению в динамике лечения пациентов ОИМпST. Значения GDF-15 (визит 1) имели отрицательную корреляцию с клиренсом креатинина r=-0,39 (р<0,05). Определены положительные корреляции значений NTproBNP (визит 1) со значениями КФК r=0,23 и КФК-МВ r=0,32 (р<0,05).

Авторами Eggers K.M., Kempf T., Allhoff T. et al (2008) изучался уровень GDF-15 у пациентов с болевым синдромом в грудной клетке. При этом у 69% пациентов был выявлен уровень GDF-15 1200 нг/л и более. В течение шести месяцев выявлено статистически значимое увеличение частоты летальных исходов в группах: с нормальными показателями GDF-15<1200 нг/л – 1,3%, в группе с повышенным уровнем GDF-15 1200-1800 нг/л – 5,1%, в группе GDF-15>1800 нг/л – 12,6% (р<0,001) [10; 11]. С учетом клинической характеристики, данных электрокардиографии, значения тропонина I, цистеина С, мозговой натрийуретический пептид (МНП), С-реактивного белка было установлено, что GDF-15 является независимым маркером прогноза [12]. Значения GDF-15 имеют корреляции с клиническими, лабораторными и инструментальными показателями у пациентов ХСН. О прогрессировании степени тяжести хронической сердечной недостаточности (ХСН) свидетельствует повышение значений GDF-15 [13]. В первые часы ОКС повышение уровня GDF-15 ассоциировалось с увеличением риска смерти за 6 месяцев наблюдения пациентов [14]. В исследовании GUSTO IV принимало участие более 6800 пациентов ОКС. Полученные данные подтверждают, что NTproBNP является независимым предиктором летальности в течение первого года после ОКС [15].

В нашем исследовании установлены прямые корреляции между значениями GDF-15 (визит 1) с уровнем NTproBNP r=0,60 (визит 1), также со значениями NTproBNP r=0,56 (визит 2). Получена положительная корреляция GDF-15 между визитами госпитализации и выписки пациентов r=0,64. Отмечена положительна корреляция значений NTproBNP при визите 1 и визите 2 r=0,67 (р<0,05). На визите госпитализации в стационар уровень NTproBNP имеет положительную корреляцию с функциональным классом ХСН r=0,20, шкалой GRACE r=0,38, соответственно отражая влияние на неблагоприятный прогноз пациентов с острым инфарктом миокарда.

Таким образом, уровни GDF-15 и NTproBNP увеличиваются в первые сутки ОИМпST, увеличение GDF-15 связано с повышением NTproBNP, что определяет прогноз развития сердечной недостаточности.

Дефицит GDF-15 уменьшает атеросклеротические изменения, регулируя интерлейкин-6-зависимый воспалительный ответ на сосудистое повреждение. Экспериментальные работы подтверждают, что снижение GDF-15 приводит к ингибированию апоптотических процессов и увеличению плотности клеток при атеросклеротических поражениях [16]. GDF-15 является биомаркером в раннем субклиническом состоянии и имеет прогностическую значимость смертности и сердечно-сосудистых событий [17].

ОСН является ранним осложнением острого инфаркта миокарда и одной из основных причин неблагоприятного прогноза заболевания. В зависимости от степени ОСН T. Killip, J.T. Kimbal (1967) изучена клиническая характеристика пациентов (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика пациентов ОИМпST в зависимости от степени тяжести острой сердечной недостаточности классификации T. Killip, J.T. Kimbal (1967)

Примечания: статистическая оценка показателей проведена методом Mann-Whitney, статистически значимые показатели при р<0,05.

Пациенты группы Killip II и Killip III-IV статистически значимо отличались: по возрасту, САД, ДАД, ЧСС, уровню креатинина, скорости клубочковой фильтрации, МВ-КФК (р<0,05). Пациенты ОИМпST группы Killip III-IV были старше, имели нарушения гемодинамики, больший объем повреждения миокарда в сочетании с более низкими цифрами скорости клубочковой фильтрации.

Рассчитаны лабораторные показатели в зависимости от степени тяжести ОСН классификации T.Killip: на визите 1 и на визите 2 средние значения GDF-15 у больных Killip II и Killip III-IV статистически значимо не отличались. Обращает внимание, что у больных Killip II в динамике лечения имеется тенденция к снижению уровня GDF-15, а у больных Killip III-IV тенденция к увеличению данного показателя до клинически значимого значения ≥1200 нг/л, что, согласно данным литературы, является маркером высокой летальности пациентов [18].

Необходимо отметить, что у пациентов Killip III-IV уровень NTproBNP на визите 1 в 2,0 раза (р<0,05), на визите 2 в 2,1 раза больше (р<0,05), чем в группе Killip II. Концентрация NTproBNP отражает прогрессирование степени тяжести ОСН у больных ОИМпST в первые сутки заболевания. Выявлено увеличение уровня NTproBNP при госпитализации и сохранение высоких значений NTproBNP при выписке у пациентов ОИМпST Killip II и Killip III-IV. По шкале госпитальной летальности GRACE средний балл в группе пациентов Killip III-IV составил 208,22±6,47, что выше, чем у пациентов Killip II - 155,04±2,05 балла (р<0,05).

Таким образом, у больных острым инфарктом миокарда отмечается увеличение уровня NTproBNP на фоне прогрессирования ОСН. На стационарном этапе лечения пациентов ОИМпST Killip III-IV отмечается тенденция к увеличению клинически значимого уровня GDF-15 и NTproBNP, отражающие неблагоприятный прогноз заболевания.

У пациентов ОКС (3501 человек) исследования PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis In Myocardial Infarction 22) изучали уровень GDF-15 и ряд лабораторных параметров на фоне интенсивной и стандартной терапии статинов. В зависимости от дозы статинов статистически значимых отличий уровня GDF-15 не получено. В динамике двух лет наблюдения пациентов ОКС в зависимости от значений GDF-15: <1200, 1200–1800, >1800 нг/л; у больных выявлена частота летальных исходов от повторного острого инфаркта миокарда: 5,7, 8,1 и 15,1% соответственно (р<0,001). Сделаны выводы, что уровень GDF-15 связан с рецидивом инфаркта миокарда у больных после ОКС независимо от клинических предикторов, мозгового натрийуретического пептида (МНП) и С-реактивного белка [9].

Учитывая результаты исследования PROVE IT-TIMI 22, все пациенты ОИМ разделены на две группы, согласно уровню GDF-15<1200 нг/л (первая группа) и GDF-15≥1200 нг/л (вторая группа). Проведен сравнительный анализ клинических, лабораторных данных пациентов ОИМпST (табл. 2).

Таблица 2

Характеристика пациентов ОИМпST в зависимости от уровня GDF-15<1200 и GDF-15≥1200 нг/л

Примечания: статистическая оценка показателей проведена методом Mann-Whitney, статистически значимые показатели при р<0,05.

Показатели гемодинамики больных в первой и второй группах: САД, ДАД, ЧСС статистически не отличались (р>0,05). В группе пациентов ОИМпST с уровнем GDF-15≥1200 нг/л количество баллов по шкале GRACE статистически значимо выше, чем в группе GDF-15<1200 нг/л (р<0,05), полученные данные отражают более неблагоприятный прогноз пациентов ОИМпST на госпитальном этапе лечения. При оценке биохимических показателей в изучаемых группах средние значения КФК и КФК-МВ статистически значимо выше во второй группе, что отражает больший объем поражения миокарда у пациентов с уровнем GDF-15≥1200 нг/л. Получена положительная корреляция GDF-15 (визит 1) со значениями КФК-МВ r=0,35 (р<0,05). Лабораторные показатели GDF-15 и NTproBNP оценивали на визите 1 и визите 2 у пациентов ОИМпST в группах при GDF-15<1200 нг/л (первая группа) и ≥1200 нг/л (вторая группа). При оценке значений при госпитализации пациентов ОИМпST: GDF-15 и NTproBNP статистически значимо был больше во второй группе по сравнению с первой группой (р=0,0001). Статистически значимые отличия сохранялись на визите выписки в группе (GDF-15≥1200 нг/л) уровень GDF-15 и NTproBNP выше по сравнению с группой (GDF-15<1200 нг/л) (р<0,05). Полученные данные отражают прогрессирование сердечной недостаточности у пациентов после острого инфаркта миокарда.

Таким образом, при сопоставимых клинической, биохимической характеристиках пациентов ОИМпST с уровнем GDF-15≥1200 нг/л отмечается увеличение маркеров некроза миокарда, повышение уровня NTproBNP, что подтверждает неблагоприятный прогноз развития сердечной недостаточности. При этом установлено увеличение риска госпитальной летальности пациентов по шкале GRACE у больных со значением GDF-15≥1200 нг/л.

Выводы. Лабораторные показатели GDF-15 и NTproBNP увеличиваются в первые сутки ОИМпST и сохраняются высокими на этапе госпитального лечения больных. Пациенты с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST со значениями GDF-15≥1200 нг/л имеют высокий риск госпитальной летальности по шкале GRACE, повышенный уровень NTproBNP, что отражает неблагоприятный прогноз заболевания. Увеличение уровня NTproBNP у больных острым инфарктом миокарда ассоциируется с прогрессированием острой и хронической сердечной недостаточности.