Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,006

EVALUATION PREDICTION HEART FAILURE IN PATIENTS WITH MYOCARDIAL INFARCTION IN PERIOD OF HOSPITAL TREATMENT

Khorolets E.V. 1 Shlyk S.V. 1
1 Rostov State Medical University of the Russian Federation Ministry of Public Health
The levels of N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NTproBNP) and growth differentiation factor 15 (GDF-15) were evaluated for hospitalization and discharge of patients, depending on the severity of acute heart failure (AHF) classification T. Killip, J.T. Kimbal (1967) and GDF-15 level. The patients of ST-elevation myocardial infarction (STEMI) are divided into groups: according to the degree of severity of AHF, according to the level of GDF-15. The GRACE scale calculated the prognosis of hospital mortality of patients with STEMI. The first day of the STEMI revealed an increase in the level of the studied indicators. Against the background of the progression of the severity of AHF, an increase in NTproBNP was established, without a dynamic change in indices during inpatient treatment. The level of GDF-15 in patients with AHF Killip III-IV had the highest values, with a tendency to increase at the inpatient stage of treatment. In patients with a GDF-15 level of >1200 ng/l, an increase in NTproBNP values was noted, which reflects the prognosis of heart failure. Patients AHF Killip III-IV and with a GDF-15 level of 1200 ng/l had a high risk of death on the GRACE scale. Laboratory indicators NTproBNP and GDF-15 are early markers of progression of heart failure in patients with STEMI. Patients with levels of GDF-15≥1200 ng/l have the most unfavorable prognosis of complications. The increase in the level of NTproBNP in patients with acute myocardial infarction is associated with the progression of acute and chronic cardiac insufficiency by the functional class.
acute myocardial infarction
heart failure

В основе атеросклероза лежат сложные нарушения биохимических, иммунологических процессов, приводящие к развитию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В стенке коронарной артерии активизируются воспалительные реакции, нарушается ангиогенез, что ведет к прогрессированию атеросклеротического процесса. Иммунные, воспалительные механизмы прогрессирования атеросклероза приводят к повреждению атеросклеротической бляшки, что в дальнейшем приводит к тромбозу и развитию острого коронарного синдрома (ОКС). Актуальным является изучение предикторов развития заболевания от бессимптомного проявления атеросклероза до ОКС, маркеров прогноза и осложнений, продвижения по сердечно-сосудистому континууму.

В ряде исследований оценена роль фактор роста и дифференцировки - growth differentiation factor 15 (GDF 15) в стратификации риска пациентов ОКС (GUSTO-IV, FRISC-2, ASSENT-2, AMI) в разные сроки заболевания [1; 2]. GDF-15 является членом суперсемейства белков трансформирующего фактора роста β, который включает в себя димерные полипептиды, способствуя дифференцировке, регуляции и пролиферации клеток. Через ингибирование TNF-α - регулирование фазы активации макрофагов GDF-15 обладает противовоспалительным действием, ингибирует экспрессию рецептора липопротеидов очень низкой плотности и угнетает перерождение макрофагов в пенистые клетки [3]. Xu Nie Y., Wang F.F. et al. предположил, что GDF-15 посредством активации белка SMAD может ингибировать апоптоз и защиту от гипертрофии и фиброза [4; 5], играет роль в нарушении ритма [6]. Ишемия миокарда повышает синтез натрийуретического пептида типа В (BNP) и N – терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NTproBNP). Много исследований подтвердили, что NTproBNP является прогностическим критерием выживаемости, развития сердечной недостаточности у больных с ОКС [7].

Важно изучение нейрогормональной активации ранней диагностики сердечной недостаточности и оценки прогноза больных ОКС. Необходимо дальнейшее изучение лабораторных параметров GDF-15, NTproBNP у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМпST) для комплексной оценки прогноза осложнений.

Цель исследования: оценить маркеры прогноза сердечной недостаточности NTproBNP и GDF-15 у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в динамике стационарного лечения.

Материалы и методы исследования. С диагнозом ОИМпST включено 150 человек. Диагноз ОИМпST подтвержден согласно рекомендациям ВНОК (РКО) 2007 г.: наличие клинической картины; динамики электрокардиограмм; повышение уровня кардиоспецифических маркеров некроза - тропонина Т, КФК-МВ. Критерии включения в исследование: мужчины и женщины с диагнозом ОИМпST в первые сутки заболевания, наличие артериальной гипертонии, острой сердечной недостаточности (ОСН) классификации T. Killip, J.T. Kimbal (1967) Killip II-IV степени. Критерии исключения: почечная недостаточность, печеночная недостаточность, женщины фертильного возраста, осложненное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), сахарный диабет, онкологические заболевания в анамнезе, наличие заболеваний, значительно сокращающих продолжительность жизни, системные заболевания соединительной ткани.

Нами обследованы пациенты ОИМпST при госпитализации (визит 1) и при выписке из стационара (визит 2). Оценивались факторы риска ССЗ, клиническая характеристика пациентов (возраст, систолическое давление (САД), диастолическое давление (ДАД), частота сердечных сокращений (ЧСС)). Лабораторные методы обследования: биохимические анализы, маркеры некроза миокарда (креатининфосфокиназа (КФК), МВ фракция креатининфосфокиназы (КФК-МВ), тропонин I). Уровень GDF-15 в плазме крови определяли иммуноферментным методом. Использовали стандартные наборы реактивов Human GDF-15/MIC-1 ELISA (BioVendor, Чехия). NTproBNT определяли иммунометрическим методом в плазме с использованием реактивов иммунодиагностических продуктов VITROS.

Проведена оценка госпитальной летальности пациентов в стационаре по шкале GRACE. Всем пациентам в динамике выполняли электрокардиографическое обследование, эхокардиографию. Пациенты ОИМпST разделены на группы: по степени тяжести ОСН классификации T. Killip, J.T. Kimbal (1967), от уровня GDF-15<1200 нг/л - референтные значения и GDF-15≥1200 нг/л. Клиническая характеристика пациентов ОСН классификации T. Killip, J.T. Kimbal (1967): II - влажные хрипы в нижних отделах легочных полей, нарушение легочного кровообращения, III – отек легких, IV – кардиогенный шок.

Статистическая обработка проводилась с применением пакета статистических программ Statistica 6.0 for Windows. Статистические различия оценивали непараметрическими критериями Mann-Whitney и Wilcoxon. Использовали метод корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Спирмена. Статистически значимыми различия значений считали при р<0,05.                                                                                                

Результаты исследования и их обсуждение

Общая характеристика пациентов ОИМпST: средний возраст больных составил 61,7±2,96 года, в исследование были включены преимущественно мужчины 71,7±3,65%. Средний балл по шкале госпитальной летальности GRACE у пациентов ОИМпST составил 162,26±2,58, что отражает высокий риск летального исхода в стационаре. Объективные данные: САД (135±27,6 мм рт. ст.), ДАД (81,9±14,9 мм рт. ст.), ЧСС (81,6±18,5 ударов в минуту), ИМТ (29,4±3,6 кг/м2). При госпитализации пациентов в стационар (визит 1) оценивали средние значения биохимических показателей: аспартатаминотрансферазы (АСТ) 86,30±8,70 ЕД/л, аланинаминотрансферазы (АЛТ) 45,00±2,60 ЕД/л, КФК 320,20±35,60 ЕД/л, КФК-МВ 61,60±14,90 ЕД/л, Тропонина I 13,22±1,40 нг/мл, мочевины 6,60±2,30 ммоль/л, скорости клубочковой фильтрации 81,17±1,98 мл/мин/1,73 м2, креатинина 84,70±33,00 мкмоль/л, общего холестерина (ОХС) 5,70±1,30 ммоль/л, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) 2,87±0,06 ммоль/л, липопротеиов высокой плотности (ЛПВП) 1,33±0,26 ммоль/л, триглицеридов (ТГ) 1,74±0,09 ммоль/л. Полученные биохимические результаты отражают увеличение кардиомаркеров некроза миокарда и нарушения липидного обмена у пациентов ОИМпST.

Пациенты ОИМпST получали базисную терапию согласно рекомендациям лечения больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST ВНОК (РКО) 2007 г.: двойная дезагрегантная терапия, антикоагулянты, β-адреноблокаторы, ингибиторы-АПФ/АРА II, статины, инотропную терапию, нитраты. Пациентам ОИМпST на догоспитальном этапе лечения проводилась тромболитическая терапия, на стационарном этапе: первичное ЧКВ, ЧКВ после тромболизиса.

Известно, что в период доклинических проявлений GDF-15 имеет защитный эффект миокарда, способствует развитию ССЗ. Согласно литературным данным, значения GDF-15<1200 нг/л являются референтными [8]. При введении рекомбинантного GDF-15 в зоне инфаркта с помощью контрегуляторных цитокинов установлено угнетение воспалительных реакций. Доказано, что при реперфузии и ишемии GDF-15 экспрессируется в зоне инфаркта миокарда, в атеросклеротических бляшках [9]. При оценке уровня NTproBNP необходимо учитывать анамнез, клинические и лабораторные параметры, а также учитывать терапевтические эффекты и референтные интервалы. Известно, что уровень NTproBNP 93 пг/мл для мужчин, 144 пг/мл для женщин позволяет исключить наличие сердечной недостаточности в 97% [8].

В динамике наблюдения пациентов на визитах госпитализации (визит 1) и выписки больных (визит 2) оценивали уровень показателей GDF-15 и NTproBNP. У пациентов ОИМпST получены следующие средние значения на визите 1: GDF-15 1174,33±85,23 нг/л и NTproBNP 2683,95±499,05 пг/мл; на визите 2: GDF-15 1017,14±114,33 нг/л и NTproBNP 2489,46±755,06 пг/мл. Необходимо отметить увеличение изучаемых показателей уже в первые сутки заболевания и незначительную тенденцию к снижению в динамике лечения пациентов ОИМпST. Значения GDF-15 (визит 1) имели отрицательную корреляцию с клиренсом креатинина r=-0,39 (р<0,05). Определены положительные корреляции значений NTproBNP (визит 1) со значениями КФК r=0,23 и КФК-МВ r=0,32 (р<0,05).

Авторами Eggers K.M., Kempf T., Allhoff T. et al (2008) изучался уровень GDF-15 у пациентов с болевым синдромом в грудной клетке. При этом у 69% пациентов был выявлен уровень GDF-15 1200 нг/л и более. В течение шести месяцев выявлено статистически значимое увеличение частоты летальных исходов в группах: с нормальными показателями GDF-15<1200 нг/л – 1,3%, в группе с повышенным уровнем GDF-15 1200-1800 нг/л – 5,1%, в группе GDF-15>1800 нг/л – 12,6% (р<0,001) [10; 11]. С учетом клинической характеристики, данных электрокардиографии, значения тропонина I, цистеина С, мозговой натрийуретический пептид (МНП), С-реактивного белка было установлено, что GDF-15 является независимым маркером прогноза [12]. Значения GDF-15 имеют корреляции с клиническими, лабораторными и инструментальными показателями у пациентов ХСН. О прогрессировании степени тяжести хронической сердечной недостаточности (ХСН) свидетельствует повышение значений GDF-15 [13]. В первые часы ОКС повышение уровня GDF-15 ассоциировалось с увеличением риска смерти за 6 месяцев наблюдения пациентов [14]. В исследовании GUSTO IV принимало участие более 6800 пациентов ОКС. Полученные данные подтверждают, что NTproBNP является независимым предиктором летальности в течение первого года после ОКС [15].

В нашем исследовании установлены прямые корреляции между значениями GDF-15 (визит 1) с уровнем NTproBNP r=0,60 (визит 1), также со значениями NTproBNP r=0,56 (визит 2). Получена положительная корреляция GDF-15 между визитами госпитализации и выписки пациентов r=0,64. Отмечена положительна корреляция значений NTproBNP при визите 1 и визите 2 r=0,67 (р<0,05). На визите госпитализации в стационар уровень NTproBNP имеет положительную корреляцию с функциональным классом ХСН r=0,20, шкалой GRACE r=0,38, соответственно отражая влияние на неблагоприятный прогноз пациентов с острым инфарктом миокарда.

Таким образом, уровни GDF-15 и NTproBNP увеличиваются в первые сутки ОИМпST, увеличение GDF-15 связано с повышением NTproBNP, что определяет прогноз развития сердечной недостаточности.

Дефицит GDF-15 уменьшает атеросклеротические изменения, регулируя интерлейкин-6-зависимый воспалительный ответ на сосудистое повреждение. Экспериментальные работы подтверждают, что снижение GDF-15 приводит к ингибированию апоптотических процессов и увеличению плотности клеток при атеросклеротических поражениях [16]. GDF-15 является биомаркером в раннем субклиническом состоянии и имеет прогностическую значимость смертности и сердечно-сосудистых событий [17].

ОСН является ранним осложнением острого инфаркта миокарда и одной из основных причин неблагоприятного прогноза заболевания. В зависимости от степени ОСН T. Killip, J.T. Kimbal (1967) изучена клиническая характеристика пациентов (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика пациентов ОИМпST в зависимости от степени тяжести острой сердечной недостаточности классификации T. Killip, J.T. Kimbal (1967)

Показатель

Killip II, n=120

Killip III-IV, n=30

р

Возраст, лет

60,73±1,09

68,66±2,35

<0,05

САД, мм рт. ст.

140,16±2,17

109,84±5,74

<0,05

ДАД, мм рт. ст.

84,5±1,14

70,61±3,71

<0,05

ЧСС, ударов в минуту

81,42±1,44

84,07±5,41

<0,05

Шкала госпитальной летальности GRACE, баллы

155,04±2,05

208,22±6,47

<0,05

КФК-МВ, ЕД/л

45,19±4,95

141,72±79,74

<0,05

Креатинин, мкмоль/л

81,95±2,42

98,36±10,04

<0,05

Скорость клубочковой фильтрации, мл/мин/1,73 м2

83,70±2,11

65,20±5,03

<0,05

GDF-15, нг/л (первый визит)

1118,48±92,76

1296,80±209,58

>0,05

GDF-15, нг/л (второй визит)

916,90±112,83

1399,35±175,03

>0,05

NTproBNP (первый визит), пг/мл

2218,67±150,50

4484,06±397,11

<0,05

NTproBNP (второй визит), пг/мл

2126,57±178,50

4529,67±214,60

<0,05

Примечания: статистическая оценка показателей проведена методом Mann-Whitney, статистически значимые показатели при р<0,05.

Пациенты группы Killip II и Killip III-IV статистически значимо отличались: по возрасту, САД, ДАД, ЧСС, уровню креатинина, скорости клубочковой фильтрации, МВ-КФК (р<0,05). Пациенты ОИМпST группы Killip III-IV были старше, имели нарушения гемодинамики, больший объем повреждения миокарда в сочетании с более низкими цифрами скорости клубочковой фильтрации.

Рассчитаны лабораторные показатели в зависимости от степени тяжести ОСН классификации T.Killip: на визите 1 и на визите 2 средние значения GDF-15 у больных Killip II и Killip III-IV статистически значимо не отличались. Обращает внимание, что у больных Killip II в динамике лечения имеется тенденция к снижению уровня GDF-15, а у больных Killip III-IV тенденция к увеличению данного показателя до клинически значимого значения ≥1200 нг/л, что, согласно данным литературы, является маркером высокой летальности пациентов [18].

Необходимо отметить, что у пациентов Killip III-IV уровень NTproBNP на визите 1 в 2,0 раза (р<0,05), на визите 2 в 2,1 раза больше (р<0,05), чем в группе Killip II. Концентрация NTproBNP отражает прогрессирование степени тяжести ОСН у больных ОИМпST в первые сутки заболевания. Выявлено увеличение уровня NTproBNP при госпитализации и сохранение высоких значений NTproBNP при выписке у пациентов ОИМпST Killip II и Killip III-IV. По шкале госпитальной летальности GRACE средний балл в группе пациентов Killip III-IV составил 208,22±6,47, что выше, чем у пациентов Killip II - 155,04±2,05 балла (р<0,05).

Таким образом, у больных острым инфарктом миокарда отмечается увеличение уровня NTproBNP на фоне прогрессирования ОСН. На стационарном этапе лечения пациентов ОИМпST Killip III-IV отмечается тенденция к увеличению клинически значимого уровня GDF-15 и NTproBNP, отражающие неблагоприятный прогноз заболевания.

У пациентов ОКС (3501 человек) исследования PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis In Myocardial Infarction 22) изучали уровень GDF-15 и ряд лабораторных параметров на фоне интенсивной и стандартной терапии статинов. В зависимости от дозы статинов статистически значимых отличий уровня GDF-15 не получено. В динамике двух лет наблюдения пациентов ОКС в зависимости от значений GDF-15: <1200, 1200–1800, >1800 нг/л; у больных выявлена частота летальных исходов от повторного острого инфаркта миокарда: 5,7, 8,1 и 15,1% соответственно (р<0,001). Сделаны выводы, что уровень GDF-15 связан с рецидивом инфаркта миокарда у больных после ОКС независимо от клинических предикторов, мозгового натрийуретического пептида (МНП) и С-реактивного белка [9].

Учитывая результаты исследования PROVE IT-TIMI 22, все пациенты ОИМ разделены на две группы, согласно уровню GDF-15<1200 нг/л (первая группа) и GDF-15≥1200 нг/л (вторая группа). Проведен сравнительный анализ клинических, лабораторных данных пациентов ОИМпST (табл. 2).

Таблица 2

Характеристика пациентов ОИМпST в зависимости от уровня GDF-15<1200 и GDF-15≥1200 нг/л

Показатель

GDF-15<1200, n=72

GDF-15≥1200, n=73

р

Возраст, лет

60,10±1,50

64,09±1,34

р<0,05

САД, мм рт. ст.

136,09±23,63

133,93±31,13

р>0,05

ДАД, мм рт. ст.

82,95±12,62

81,34±16,80

р>0,05

ЧСС, ударов в минуту

80,53±15,29

83,10±21,14

р>0,05

Шкала госпитальной летальности GRACE, баллы

157,69±25,49

170,57±36,60,

р<0,05

КФК, ЕД/л

275,24±46,07

355,25±52,27

р<0,05

КФК-МВ, ЕД/л

44,22±6,60

78,87±24,54

р<0,05

Креатинин, мкмоль/л

84,92±3,80

84,56±3,72

р>0,05

Скорость клубочковой фильтрации, мл/мин/1,73 м2

80,29±3,21

80,0±2,94

р>0,05

GDF-15, нг/л (первый визит)

785,80±28,61

2182,63±208,27

0,0001

GDF-15, нг/л (второй визит)

769,07±110,58

1542,77±245,74

0,01

NTproBNP (первый визит), пг/мл

1429,27±205,20

5689,30±516,79

0,0001

NTproBNP (второй визит), пг/мл

2126,57±178,50

4529,67±214,60

<0,05

Примечания: статистическая оценка показателей проведена методом Mann-Whitney, статистически значимые показатели при р<0,05.

Показатели гемодинамики больных в первой и второй группах: САД, ДАД, ЧСС статистически не отличались (р>0,05). В группе пациентов ОИМпST с уровнем GDF-15≥1200 нг/л количество баллов по шкале GRACE статистически значимо выше, чем в группе GDF-15<1200 нг/л (р<0,05), полученные данные отражают более неблагоприятный прогноз пациентов ОИМпST на госпитальном этапе лечения. При оценке биохимических показателей в изучаемых группах средние значения КФК и КФК-МВ статистически значимо выше во второй группе, что отражает больший объем поражения миокарда у пациентов с уровнем GDF-15≥1200 нг/л. Получена положительная корреляция GDF-15 (визит 1) со значениями КФК-МВ r=0,35 (р<0,05). Лабораторные показатели GDF-15 и NTproBNP оценивали на визите 1 и визите 2 у пациентов ОИМпST в группах при GDF-15<1200 нг/л (первая группа) и ≥1200 нг/л (вторая группа). При оценке значений при госпитализации пациентов ОИМпST: GDF-15 и NTproBNP статистически значимо был больше во второй группе по сравнению с первой группой (р=0,0001). Статистически значимые отличия сохранялись на визите выписки в группе (GDF-15≥1200 нг/л) уровень GDF-15 и NTproBNP выше по сравнению с группой (GDF-15<1200 нг/л) (р<0,05). Полученные данные отражают прогрессирование сердечной недостаточности у пациентов после острого инфаркта миокарда.

Таким образом, при сопоставимых клинической, биохимической характеристиках пациентов ОИМпST с уровнем GDF-15≥1200 нг/л отмечается увеличение маркеров некроза миокарда, повышение уровня NTproBNP, что подтверждает неблагоприятный прогноз развития сердечной недостаточности. При этом установлено увеличение риска госпитальной летальности пациентов по шкале GRACE у больных со значением GDF-15≥1200 нг/л.

Выводы. Лабораторные показатели GDF-15 и NTproBNP увеличиваются в первые сутки ОИМпST и сохраняются высокими на этапе госпитального лечения больных. Пациенты с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST со значениями GDF-15≥1200 нг/л имеют высокий риск госпитальной летальности по шкале GRACE, повышенный уровень NTproBNP, что отражает неблагоприятный прогноз заболевания. Увеличение уровня NTproBNP у больных острым инфарктом миокарда ассоциируется с прогрессированием острой и хронической сердечной недостаточности.