На сегодня проблема лечения воспалительно-деструктивных заболеваний слизистой оболочки полости рта представляет собой одну из важных и до конца не решенных задач клинической стоматологии. Эрозивно-язвенная форма красного плоского лишая считается факультативным предраком и привлекает особое внимание к данной проблеме. По данным литературы, частота малигнизации составляет 1,6% [1].
Хроническое течение, частое обострение данной формы заболевания негативно сказывается на состоянии организма и зубочелюстной системе, негативно влияет на психоэмоциональную сферу больного.
В последние годы число больных с красным плоским лишаем увеличилось, при этом наблюдается «омоложение» данного заболевания [2].
Этиология красного плоского лишая до конца не выяснена. Для терапии данного дерматоза применяют многочисленные медикаментозные средства для местного лечения. На сегодняшний день разработано большое количество различных лекарственных субстанций (гели, мази и др.), но не решена проблема целенаправленной доставки лекарственных веществ к патологическому очагу [3]. Мягкие лекарственные формы имеют поверхностный характер действия и обладают низкой адгезией к слизистой оболочке полости рта.
Традиционные пути введения препаратов в патологический очаг, такие как пероральный и парентеральный, обладают рядом недостатков. Современный подход к лечению воспалительно-деструктивных заболеваний слизистой оболочки полости рта диктует использование аппликационных способов, к которым относятся трансдермальные терапевтические системы. Учитывая тот факт, что традиционные формы лекарственных средств не позволяют обеспечить необходимую концентрацию препаратов в очаге поражения, препаратами выбора становятся биоадгезивные средства, которые в месте нанесения создают терапевтическую концентрацию препарата, при этом в общий кровоток поступает минимальное количество вещества, и соответственно системных побочных реакций не вызывают [4].
Тизоль гель (аквакомплекс глицеросольвата титана) – современный биоадгезивный препарат, который применяется в качестве самостоятельного терапевтического средства и проводника лекарственного средства, обеспечивая локальную доставку активных веществ к очагу воспаления. В молекуле Тизоля атом титана химически связан с глицерином и водой, что обеспечивает его высокую проводимость через биологические ткани и фармакологические свойства препарата (противоотечное, бактерицидное, местно-анальгезирующее, репаративное и др.) [5].
Мицеллярная структура слюны близка к гелевой субстанции тизоля. Это не только способствует улучшению физиологических условий в полости рта, но и ведет к соединению этих двух компонентов (слюны и тизоля).
Таким образом, современные биоадгезивные препараты являются перспективными для терапевтического применения при воспалительно-деструктивных заболеваниях полости рта, что предопределило использование данных препаратов в нашей работе.
Цель исследования: повышение эффективности лечения больных красным плоским лишаем полости рта путём включения современных биоадгезивных препаратов в схему комплексного лечения.
Материалы и методы исследования: нами было проведено стоматологическое обследование и лечение 60 пациентов: 11 мужчин (18,3%) и 49 женщин (81,7%) в возрасте от 38 до 65 лет с диагнозом «эрозивно-язвенная форма красного плоского лишая». Клиническое исследование больных с данным дерматозом проводилось на базе кафедры терапевтической стоматологии Волгоградского государственного медицинского университета.
Пациенты были разделены на 2 группы по 30 человек в зависимости от используемой формы лекарственного препарата для местного лечения: 1-я группа (контрольная) – для аппликаций использовались лекарственные препараты традиционных форм (масляный раствор витамина А, повязки Целестодерма и Солкосерила 1:1). Аппликации проводились по 30 минут 3 раза в день в течение 14 дней. Пациентам 2-й группы (сравнения) в схему местного лечения был включен гель Тизоль (композиция аквакомплекса титана глицеросольвата), который наносили в 2 слоя, предварительно осушив слизистую оболочку. Аппликационное нанесение Тизоля осуществляли два раза в день двумя слоями с интервалом 15 секунд. Курс терапии составил 14 дней. Предварительно обучив пациентов, рекомендовали использовать лекарственные препараты в домашних условиях.
Все группы были сопоставимы по полу, возрасту, а также степени выраженности клинических проявлений патологии слизистой. Базовая терапия эрозивных поражений СОПР включала: антисептическую обработку 0,02% раствором хлоргексидина, обезболивание (гель Камистад), профессиональная гигиена полости рта, сошлифовывание острых краёв зубов, санация полости рта. Помимо местного лечения пациентам с эрозивно-язвенной формой КПЛ назначали иммуномодулирующие (Имудон), антигистаминные (Цетрин) и седативные (Тенотен) средства.
Диагноз «Красный плоский лишай, эрозивно-язвенная форма» ставился на основании жалоб, клинических проявлений, характера воспалительных и эрозивных процессов (площади поражения СОПР, характера гиперемии, наличия/отсутствия кровоточивости, налета, болезненности). Оценку состояния слизистой оболочки полости рта на этапах лечения больных КПЛ проводили на основании общей площади эрозивных поражений СОПР, характера гиперемии, наличия/отсутствия и степень кровоточивости, налета, болезненности. Динамику клинических проявлений и сроки эпителизации эрозий у больных КПЛ оценивали по результатам клинического обследования СОПР на 3, 7, 14-й день лечения, а также спустя 1, 3, 6 и 12 месяцев после лечения.
Для изучения местного иммунологического статуса СОПР у больных с эрозивно-язвенной формой красного плоского лишая, объективизации клинической картины, а также контроля результатов лечения проводилось иммунологическое исследование ротовой жидкости пациентов. Лабораторное исследование проводили в те же сроки, что и клиническое обследование: на 3, 7, 14, 21-й день лечения, а также спустя 1, 3, 6 и 12 месяцев после лечения. Исследование ротовой жидкости включало определение содержания цитокинов с провоспалительным (IL-lß, IL-8, TNF-α, IFNγ) и противовоспалительным действием (IL-4).
Данные, полученные в результате исследований, обрабатывали вариационно-статистическим методом на IBMPC/ATPentium-IV в среде Windows 2000 с использованием пакета прикладных программ Statistica 6 (Statsoft-Russia, 1999) и Microsoft Excel Windows 2000. Статистический анализ проводился методом вариационной статистики с определением средней величины (М), её средней ошибки (±m), оценки достоверности различия по группам с помощью критерия Стьюдента (t). Различия между сравниваемыми показателями считались достоверным при p<0,05, t≥2.
Статистическую обработку результатов иммунологического исследования проводили с использованием программного обеспечения StatsoftStatistica 8.0 и GraphPadPrism 5.0. Для данных, подчиняющихся закону нормального распределения, приводили значения среднего и ошибки среднего.
Результаты исследования и их обсуждение. До начала лечения пациенты предъявляли жалобы на боль, жжение, дискомфорт в полости рта при приеме пищи и разговоре, а также на наличие эрозий на слизистой полости рта. При осмотре полости рта определялись эрозии различной локализации, типичной для красного плоского лишая. Размер эрозий в среднем превышал 1-1,5 см. До начала лечения все пациенты отмечали достаточно сильные болевые ощущения.
До лечения у пациентов 1-й группы наблюдалась следующая картина: у 17 (56,7%) пациентов наблюдались эрозии, кровоточащие при инструментальном обследовании, у 12 (40%) пациентов – спонтанно кровоточащие эрозии, в среднем интенсивность кровоточивости составила в группе 1,37±0,1 балла. При пальпации очага поражения все пациенты отмечали болезненность. Эрозии окружала яркая гиперемированная и отечная слизистая полости рта, интенсивность которых оценивалась в балльных значениях как 2,4±0,09 и 2,3±0,1 соответственно.
На 7-е сутки у пациентов 1-й группы интенсивность болевого симптома снизилась до умеренного (2,13±0,1 балла), уменьшилась гиперемия (2,3±0,09 балла) и отечность (1,97±0,1 балла). Сохранялись эрозии, при этом в 83% случаев с отсутствием фибринозного налёта.
В 1-й группе (лечение по стандартной схеме) до 10-го дня лечения сохранялись жалобы на боль, жжение и дискомфорт в полости рта, но более умеренные по сравнению с первичным обращением. На 3-и и 7-е сутки на слизистой оболочке полости рта у всех сохранялись эрозии, при этом в большинстве случаев (83,3%) фибринозный налёт отсутствовал. Эпителизация эрозий отмечалась у 6 пациентов (20%) только к 14-му дню лечения. Спустя 1 месяц у 17 пациентов (56,7%) сохранялись эрозии, причём у 7 (23,3%) пациентов эрозии составляли от 0,8 до 1 см, немного меньшего размера эрозии, до 0,6 см, были у 10 пациентов. Через 3 месяца у 14 (46,7%) пациентов наблюдались новые случаи образования эрозий. Размер эрозий у 10 пациентов составлял от 0,8 до 1,5 см., при этом фибринозный налёт отсутствовал. В связи с этим данные пациенты прошли повторный курс лечения.
У пациентов 2-й группы (сравнения) до лечения наблюдалась следующая клиническая картина: эрозии, спонтанно кровоточащие, выявлялись в 26,7% случаев и/или при инструментальном исследовании в 60% случаев. Во 2-й группе на фоне использования композиции аквакомплекса титана глицеросольвата (Тизоль) процесс эпителизации эрозий проходил быстрее, чем в 1-й группе. Активная эпителизация эрозий наблюдалась уже на 3-и сутки лечения, общая площадь поражений сократилась до 0,99±0,04 см2. Уменьшился болевой симптом (2,13±0,1 балла) и гиперемия СОПР (2,1±0,1 балла).
Во 2-й группе с применением композиции аквакомплекса титана глицеросольвата (Тизоль) процессы эпителизации эрозий проходили быстрее, чем в 1-й группе. Кроме того, уменьшение болевого синдрома и жжения, чувства «шероховатости» и «стянутости» среди пациентов основной группы наступило на 3-и сутки у 16 пациентов (53%), которые отметили слабую боль; на 7-е сутки отсутствие боли отметили 13 пациентов (43%). На 7-е сутки наблюдения у большинства пациентов общая площадь эрозий сократилась и в среднем составила 0,58±0,03 см2, при этом их поверхность была покрыта плотным фибринозным налётом, отсутствовала кровоточивость, что свидетельствует об активном процессе эпителизации СОПР. Наряду с этим наблюдалась умеренная гиперемия слизистой (1,37±0,09 балла).
Спустя две недели лечения все пациенты отметили отсутствие боли. Через 1 месяц эрозии наблюдались у 3 пациентов (10%), при этом размер эрозий составлял до 0,6 см. Спустя 3 месяца после лечения выявлены новые случаи образования эрозий у 4 пациентов (13,3%), которые продолжили в результате курс лечения.
Объективный анализ клинической картины у пациентов выявил отсутствие гиперемии к 14-му дню лечения у всех пациентов (100%) во 2-й группе. В 1-й группе полное отсутствие гиперемии к 14-му дню наступило только у 11 пациентов (36,7%). Отсутствие кровоточивости к 14-му дню лечения у пациентов 1-й группы было достигнуто у 8 пациентов (26,7%), в 100% случаев наблюдалось отсутствие кровоточивости у пациентов 2-й группы.
Спустя 6 месяцев диспансерного наблюдения у 16 пациентов 1-й группы (53%) были зарегистрированы новые случаи образования эрозий, при этом размер эрозий составлял в среднем 0,9±0,02 см. Спустя 12 месяцев у 19 пациентов (63%) размер эрозий составлял в среднем 0,8-1 см в диаметре. У 6 пациентов (20%) эрозии находились в активной фазе эпителизации. Через 6 месяцев диспансерного наблюдения у пациентов 2-й группы новые случаи образования эрозий зарегистрированы у 3 пациентов (10%), размер эрозий составлял 0,17±0,06 см. Спустя год в только у 2 пациентов сохранялись эрозии, размером до 0,1±0,04 см, которые находились в активной фазе эпителизации.
Для всех определенных провоспалительных цитокинов наблюдалось статистически значимое снижение в результате терапии. Однако характер снижения в зависимости от выбранной терапии был разным.
Концентрация IL-1β в 1-й группе (в терапии использовались традиционные формы лекарственных повязок) достоверно снижалась до 14-го дня (231,38±1,03 пг/мл) с момента начала терапии (395,95±1,4 пг/мл). После наблюдалось относительное повышение показателей, при этом концентрация IL-1β через 6 (268,54±1,07 пг/мл) и 12 (272,18±1,1 пг/мл) месяцев достоверно не отличалась от 7-дневных значений (277,18±0,9 пг/мл).
Показатели концентрации IL-1β во 2-й группе (в комплексном лечении применяли композицию Тизоля) вели себя аналогично первой, но при этом снижение до 14-го дня (200,96±2,1пг/мл) с момента начала терапии было более выражено.
Концентрация IL-8 в 1-й группе достоверно снижалась до 14-го дня (231,38±1,0 пг/мл) с момента начала терапии (395,95±1,4 пг/мл). После наблюдалось относительное повышение показателей, при этом концентрация IL-8 через 12 месяцев (272,18±1,1 пг/мл) достоверно не отличалась от 7-дневных значений (277,18±0,9 пг/мл).
Во 2-й группе показатели были значительно ниже во всех временных интервалах, а их снижение до 14-го дня с момента начала терапии было более выражено.
Концентрация FNOα в 1-й группе достоверно снижалась до 14-го дня (1,784±0,213 пг/мл) с момента начала терапии. После наблюдалось относительное повышение показателей, при этом концентрация FNOα через 12 месяцев (2,471±0,36 пг/мл) достоверно не отличалась от 7-дневных значений (2,948±0,26 пг/мл).
Показатели концентрации FNOα во 2-й группе вели себя аналогично первой, но при этом статистически значимо отличались от таковой на 3, 7 и 14-й день терапии. Концентрация IFNγ в 1-й группе достоверно снижалась до 14-го дня (4,08±0,51 пг/мл) с момента начала терапии. После наблюдалось относительное повышение показателей, при этом концентрация IFNγ через 12 месяцев (4,92±0,316 пг/мл) достоверно не отличалась от 3-дневных значений (5,03±0,347 пг/мл).
Для противовоспалительного цитокина IL-4 характерным явилось повышение значений концентраций после начала терапии и до 14-го дня, далее наблюдалось относительное снижение показателей. При этом через год после начала терапии значения были достоверно ниже 7-дневных, но выше 3-дневных. При 2-м типе терапии значения IL-4 были значительно выше, чем в 1-й группе, на протяжении всего исследуемого периода.
Динамика изменения концентрации иммуноглобулинов соответствовала картине воспаления. Концентрация IgA продолжала нарастать даже после начала лечения, вплоть до 7-го дня терапии. При этом средние значения во 2-й группе были ниже, чем в 1-й, но статистически не различались. Однако к 14-му дню терапии наблюдалось резкое снижение показателей относительно 7-го дня. При этом средние значения во 2-й группе были статистически значимо ниже, чем в 1-й. Далее наблюдалось снижение концентраций, вплоть до 1 месяца после начала терапии.
Концентрация IgG продолжала нарастать, даже после начала лечения, вплоть до 14-го дня терапии, и держалась на данном уровне до 30-го дня после начала терапии. Далее наблюдалось снижение концентраций, вплоть до 1 года после начала терапии. При этом значимых различий между типами терапий выявлено не было.
Концентрация Ig G продолжала нарастать, даже после начала лечения, вплоть до 7-го дня терапии. На 14-й день наблюдалось статистически значимое снижение концентраций у пациентов 1-й и 2-й групп исследования. При этом значимых различий между типами терапий выявлено не было.
Выводы. Таким образом, в течение всего периода наблюдения в 1-й группе пациентов, где использовались традиционные формы лекарственных средств, дважды отмечались случаи рецидива появления эрозий после проведенной терапии, течение заболевания имело характер перманентного, добиться стабилизации положительных результатов удалось только в 5 случаях. В группе пациентов, где в качестве местной терапии назначались аппликации Тизоля, выявлен один случай рецидива, достоверно определялась положительная динамика купирования всех клинических симптомов заболевания, а эффективность лечения составила 94%. Результаты клинико-лабораторных исследований показали положительную клиническую динамику при всех типах терапии, однако локальное применение гелевой композиции Тизоля показало более высокую лечебную эффективность.