Бронхиальная астма (БА) - это хроническое заболевание дыхательных путей (ДП), характеризующееся хроническим воспалением, клинически реализующимся повторными эпизодами хрипящего дыхания, одышки, тяжести в грудной клетке и кашля, в особенности в ночное и/или утреннее время. Эти симптомы сопровождаются распространенной обратимой обструкцией бронхиального дерева. Важность правильного подхода, диагностики и назначения корректной фармакологической терапии при данной патологии несомненна [1; 2], так как впоследствии это может привести к различным функциональным нарушениям, ухудшению качества жизни и гибели пациента.
В связи с этим при создании и оформлении данного обзора использовано 50 литературных источников, из которых 43 опубликованы после 2012 года. Протокол обзора не велся.
В качестве подтверждения важности правильного подхода к пациенту с данным диагнозом можно привести данные исследования Malmström K. et al. (2017): у пациентов с недолеченной БА отмечалось утолщение ретикулярной базальной мембраны в сочетании с увеличением общей площади (%) гладких мышечных волокон верхних ДП [3; 4]. Ключевую роль в развитии воспаления при этом заболевании играют тучные клетки (ТК), эозинофилы и Т-лимфоциты. На сегодняшний день несомненным является достаточно большое значение респираторных инфекционных агентов в этиопатогенезе БА [5-7]. Рассматривать вирусные агенты в качестве факторов, провоцирующих рецидивы БА, весьма успешно на сегодняшний день позволяют исследования с применением так называемого биологического моделирования (возможно проведение in vitro и in vivo), что позволило конкретизировать некоторые ключевые звенья патогенеза:
- инфицирование эпителиальных клеток респираторного тракта, сопровождающееся действием эндогенных факторов воспаления, приводит к усилению воспалительного процесса и обструкции ДП [8];
- цитокиновый дисбаланс (снижение концентрации интерлейкина-10 (ИЛ-10) и увеличение уровня интерлейкинов -4, -5, -13 (ИЛ-4,-5,-13) [9];
- снижение уровня интерферона - γ (ИФ- γ) [10].
Все эти данные подтверждают мнение Réfabert L. et al. (1996) о том, что респираторные вирусные инфекции являются важными триггерными факторами развития БА [11]. Также необходимо отметить тот факт, что респираторные инфекции у пациентов с астмой протекают более тяжело и характеризуются большей длительностью в отличие от здоровых [12].
Межклеточная молекула адгезии - 1 (ICAM-1) представляет собой трансмембранный рецептор гликопротеида суперсемейства иммуноглобулина и присутствует на мембранах эндотелиоцитов, эпителиоцитов, лейкоцитов и нейтрофилов. Важной физиологической ролью ICAM-1 является обеспечение взаимодействия между клетками иммунной системы. Негативным аспектом является то, что ICAM-1 это в своем роде «входные ворота» для риновируса человека [13]. Достаточно интересна роль ICAM-1 в реализации влияния вирусных агентов на течение БА и роль в патогенезе, так как риновирус непосредственно связывается с ICAM-1, расположенной на Т-лимфоцитах, и данный факт играет определенную роль в активации функций последних [14].
Из вирусных инфекций, по мнению Einarsson O. и соавт. (1996), можно выделить 3 инфекционных агента, являющихся причинами вирус-индуцированной БА: респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), вирус парагриппа (ВП), риновирус (РВ). Данные вирусы способны стимулировать продукцию интерлейкина-11 (ИЛ-11), важного медиатора в патогенезе БА, так как его присутствие коррелирует с клиническим бронхоспазмом и является мощным индуктором гиперчувствительности ДП [15]. В исследовании Johnston S.L. (1995) и соавт. участвовало 108 детей возрастом 9-11 лет, у которых имели место хрипы или кашель. По итогам данного исследования был сформулирован вывод: инфекции верхних ДП в 80-85% случаев связаны с обострениями астмы у детей школьного возраста. В контексте непосредственного влияния инфекционных агентов на течение БА, их роль в качестве индукторов особый интерес представляет опосредованная продукция медиаторов воспаления, в частности ИЛ-11 [16].
РСВ является одной из самых распространенных инфекций с поражением нижних ДП (70%). Несмотря на мало изученное влияние РСВ на риск развития БА у ребенка, можно предположить некоторые ключевые моменты, а именно изменение реактивности ДП, непосредственно воздействие на находящуюся в процессе развития дыхательную систему ребенка, изменения иммунного статуса. Все эти процессы также дополняются наследственной предрасположенностью. РСВ - это вирус, обладающий одноцепочечной молекулой РНК и относящийся к семейству Paramyxoviridae [17]. В качестве подтверждения факта ассоциации РСВ с астмой можно привести мнение Cho S.H. et al. (2016), согласно которому РСВ был независимо ассоциирован с БА, а в сочетании с инфекциями нижних ДП приводил к увеличению риска развития астмы в 3,1 раза [18].
ВП человека - это одноцепочечные РНК-содержащие вирусы, относящиеся к семейству Paramyxoviridae. Выделяют 4 главных серотипа: HPIV 1-4. Наиболее распространенным является HPIV4 [19]. ВП способствует возникновению рецидивов БА, повышая гиперреактивность бронхов. В ряде случаев дыхательная обструкция, обусловленная им, характеризуется более длительным течением и устойчивостью к глюкокортикоидной терапии [20].
Выделяют 4 фенотипа БА: эозинофильный, нейтрофильный, смешанный гранулоцитарный и Pauci-гранулоцитарный [21]. На сегодняшний день актуальным представляется исследование роли в патогенезе астмы так называемых нейтрофильных внеклеточных ловушек (NETs), без сомнения, имеющих влияние на возникновение и интенсивность воспалительной реакции при БА и ремоделирование ДП у пациентов с астмой [22]. NETs состоят из деконденсированного ядерного хроматина, выводимого во внеклеточную среду. Их особенностью является то, что ядерная мембрана предельно фрагментирована и большинство гранул находится в растворенном состоянии. Это позволяет достичь прямого контакта всех компонентов (ядерные, гранулированные и цитоплазматические). Попадающие в данную «ловушку» бактерии и вирусы погибают посредством реализации так называемой кислородзависимой клеточной гибели (NETosis) [23]. Несмотря на то что функция NETs заключается в противодействии инфекционной инвазии, отмечается ряд негативных аспектов данного процесса. Существует мнение, что NETs повреждают эпителий ДП и тем самым утяжеляют течение БА, а также ухудшают состояние пациентов с нейтрофильным фенотипом БА, с нарушенной способностью альвеолярных макрофагов разрушать и элиминировать «нейтрофильные внеклеточные ловушки» [24]. Kawaguchi A. et al. (2017) в своем исследовании отмечают, что связь обострений БА с заражением организма вирусной инфекцией опосредована в большей степени синергизмом между субстратом имеющегося заболевания и непосредственно ВП [25].
РВ - это группа мелких РНК-содержащих вирусов, чей геном представлен одноцепочечной молекулой РНК, защищенной капсидом, состоящим из 60 копий каждого из 4 вирусных белков (VP1-VP4). Помимо деления представителей данной группы на виды (A, B, C), существует также их деление на группы (младшая и старшая). Неотъемлемым условием инфицирования является присутствие на апикальной поверхности эпителиоцитов полости носа рецепторов липопротеидов низкой плотности и ICAM-1 на ресничной поверхности. Проникновение в клетки представителей младшей группы осуществляется путем взаимодействия с липопротеидами низкой плотности, а представители старшей группы проникают посредством взаимодействия с молекулами межклеточной адгезии - 1 (ICAM-1) [26]. Согласно последним данным развитие симптоматики после проникновения РВ в организм обусловлено цитопатическим эффектом. Реализация эффектов риновируса сопровождается значительной продукцией цитокинов интерлейкина-1β (ИЛ-1β), ИЛ-11, интерлейкина-6, хемокинов (CXCL8, CXCL5, CXCL10) и факторов роста (КСМ, КСФ). Совокупный эффект действия данных медиаторов проявляется в усилении воспалительной реакции [27-29]. Отдельно стоит упомянуть, что процесс интернализации РВ осуществляется при участии рецептора CDHR3, и на сегодняшний день это является малоизученным. Имеет право на жизнь предположение о способности РВС способствовать развитию заболеваний, сопровождающихся хрипами в грудном возрасте, и, возможно, его негативное влияние в данном периоде на развивающуюся дыхательную систему играет не последнюю роль в повышении риска развития БА у детей [30]. В 2016 году Zhao M. и соавт. было проведено исследование, целью которого являлось выявление взаимосвязи между БА у маленьких детей и РВ-инфекцией. В ходе работы было установлено, что распространенность РВ в группе детей с БА была значительно больше, чем в группе детей без астмы в анамнезе (25,8% и 11,1%). Также было установлено что в общей совокупности исследуемых детей с диагнозом «астма» (108) у 41 был отмечен вид А, 56 – С и B у 8 человек. Результаты исследования позволяют утверждать высокую степень ассоциированности риновирусной инфекции и БА у детей [31]. Данный факт можно дополнить результатами исследования Griggs T.H. et al (2017), проведенного in vitro, в котором также отмечается существование сильной коррелятивной связи между уровнем экспрессии CDH3 и фиксацией вируса на поверхности эпителиоцитов и последующей его репликацией. Также ученые предположили, что важную роль в данном процессе играет дифференцировка клеток эпителия ДП [32]. Rubner F.J. и соавт. (2017) проводили исследование, в которое было включено 217 детей возрастом до 13 лет. Целью исследования являлось установление взаимосвязи между эпизодами свистящего дыхания у детей, обусловленными вирусными агентами, особенностями сенсибилизации и наличием БА в анамнезе. Было установлено, что факт наличия эпизодов хрипящего дыхания у детей в течение первых 3 лет жизни увеличивает риск развития астмы в пубертатном периоде [33]. Интересная трактовка триггерной роли риновирусной инфекции в развитии обострений БА предложена Akoto C. и соавт. (2017). Так, выделение вирусных частиц из эпителиальных клеток сопровождается лизисом последних. Известно, что отдельные вирусы (реовирус, РСВ и другие) способны инфицировать ТК организма человека и индуцировать запуск врожденных иммунных реакций, но роль их в качестве резервуара вирусных копий незначительна. В противоположность этому инфицирование ТК РВ сопровождается высвобождением значимого количества вирионов. При астме в слизистой оболочке бронхов присутствует большое количество ТК, и соответственно при заражении вирусом их потенциальная роль в качестве резервуара вирионов является в своем роде патологической, так как высвобождаемые вирусные копии посредством сброса gp120 активируют очередные ТК и базофилы. Данный патологический механизм, по мнению авторов, является уникальным и помогает по-новому взглянуть на патогенетические механизмы данного заболевания. Также авторы приводят сведения, свидетельствующие о том, что толщина ретикулярной базальной мембраны и количество ТК в слизистых оболочках бронхов позволяют прогнозировать у детей возрастом 1 год риск респираторной заболеваемости и в возрасте 3 лет тенденцию к необходимости применения кортикостероидных препаратов [34]. В 2017 году Liu L. и соавт. были опубликованы результаты метаанализа, в котором рассматривалась связь между инфицированием РВ в возрасте до 3 лет и развитием БА в более позднем возрасте. В результате была установлена связь присутствия заболеваний, сопровождающихся хрипами в возрасте до 3 лет и дебютом БА в более позднем возрастном периоде (корреляционная связь оставалась значимой в возрастных группах как до 10 лет, так и после [35].
Цитокины (ЦК) - это объемная группа гормоноподобных белков, включающая в себя хемокины, интерлейкины, факторы некроза опухоли и другие, обладающие системным действием на различные системы органов [36]. Говоря об изменениях в цитокиновых сетях на фоне прогрессирования вирус-индуцированной астмы, необходимо отметить, что отправной точкой начала каскада иммунных и воспалительных реакций является проникновение вируса в клетку и последующая его репликация. Это приводит к повышенной продукции множества провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-4, -5, -6, -8, -13, -25) [37].
ИЛ-4 - это ЦК, активно участвующий в процессе воспаления, усиливающий пролиферацию Th2 и подавляющий пролиферацию Th1 и Th1-опосредованный иммунный ответ. Биологические функции ИЛ-4 реализуются посредством взаимодействия с его рецептором - ИЛ-4R, передающего сигналы в ядро клетки. ИЛ-4R является белком, состоящим из двух гетерогенных субъединиц (альфа- и гамма-цепи) [38]. ИЛ-4 находится в тесной взаимосвязи с ИЛ-13. Оба цитокина продуцируются ТК, причем именно ИЛ-4 активирует производство ИЛ-13 в них. Совместно они действуют на сосудистую сеть, делая ее чувствительной к гистамину, тромбоцитактивирующему фактору или лейкотриенам. Гиперпродукция ИЛ-13 также способствует развитию гиперреактивности ДП, эозинофильному воспалению, повышению концентрации IgE, гиперсекреции слизи и субэпителиальному склерозу. ИЛ-13 является одним из патологических маркеров ремоделирования ДП при астме [39].
Говоря о таком медиаторе, как ИЛ-5, прежде необходимо упомянуть термин «эозинофилия». Эозинофилия - это повышение уровня эозинофилов в периферической крови. Эозинофилия при БА обычно сопровождается эозинофильным воспалением ДП и так называемым ремоделированием стенок ДП, утолщением субэпителиальной базальной мембраны. В данном контексте важность ИЛ-5 заключается в том, что данный ЦК необходим для дифференцировки, созревания и миграции эозинофилов в кровь [40].
ИЛ-6 - это небольшого размера гликопротеид, секретируемый макрофагами, дендритными клетками, ТК, нейтрофилами, фибробластами, астроцитами, эпителиоцитами. Гиперпродукция данного ЦК может быть детерминирована различными причинами, но наиболее универсальной является реакция на стресс или повреждение. На данном этапе существуют мнения, что ИЛ-6 в одном случае может являться причиной развития БА, а в другом быть лишь одним из патогенетических механизмов [41; 42]. В 2017 г. Cui A.H. и соавт. было опубликовано исследование, в ходе которого исследователи наблюдали 2233 детей (1158 - группа детей с астмой и 1075 - контрольная группа со здоровыми детьми). В ходе исследования с помощью иммуноферментного анализа определялся уровень ИЛ-4, -6, -12. Итогом данного исследования стало подтверждение взаимосвязи высоких уровней ИЛ-4, -6 и БА у детей [43].
ИЛ-8 - это фактор хемотаксиса нейтрофилов, присутствующий во многих типах клеток, включая эпителиоциты респираторного тракта [44].
ФНО-α - это еще один представитель семейства ЦК, обладающий системным эффектом и играющий важную роль в защите организма, процессе воспаления и апоптозе. Говоря о данном медиаторе, как о регуляторе иммунитета индивида, мы должны четко понимать его двойственную роль в данном процессе (провоспалительный медиатор, с одной стороны, и иммуносупрессор - с другой). Его системное действие у пациентов характеризуется развитием сильной воспалительной реакции вплоть до септического шока и развитием «цитокинового шторма», а локальное увеличение его концентрации обусловливает возникновение местных признаков воспаления. Неоспорима важность данного ЦК в патогенезе аллергических заболеваний, и в особенности БА [45; 46]. Также необходимо отметить его взаимосвязь с IL-8. Jiang X.G. и соавт. в своей работе (2017) отмечают взаимосвязь увеличения уровня ФНО-α и ИЛ-8 с развитием и прогрессированием БА [47].
ИЛ-13 можно охарактеризовать, как основной медиатор, индуцирующий развитие гиперреактивности ДП при БА, влияющий на сократительную способность гладкой мускулатуры бронхов. Также влияние этого ИЛ в контексте патогенеза астмы проявляется в стимуляции экспрессии генов RhoA каскада [48; 49].
ИЛ-25 - это член семейства ИЛ-17, играющий важную роль в регуляции Th2 -клеточного ответа. Продукция ИЛ-25 осуществляется Th2, ТК, альвеолярными макрофагами, естественными Т-киллерами, базофилами, эозинофилами и клетками эндотелия, в частности эпителиоцитами респираторного тракта. Данный ЦК также оказывает косвенное влияние на концентрации в крови таких ЦК, как ИЛ-4, 5, 13, секреция которых осуществляется Th2. Известно также о том, что Th2 способствуют развитию хронического воспаления, связанного с астмой и прочими реакциями гиперчувствительности. Подобно ФНО-α, у данного ЦК во влиянии на организм отмечается некоторый эффекторный дуализм: индукция воспаления и противовоспалительный эффект. Реализация эффектов данного ЦК осуществляется посредством его взаимодействия с молекулярным рецептором IL-17 BR [50].
Итак, как мы можем видеть, вирусные инфекции являются значимыми факторами в этиопатогенезе БА. Достаточное понимание их роли в данном контексте является неотъемлемой частью как реализации эффективного лечебного процесса, так и профилактики данного заболевания и возможных его обострений. Мощная воспалительная реакция, которая является ведущим патофизиологическим механизмом в контексте данной патологии, неразрывно связана с изменениями в «цитокиновых сетях». Также, основываясь на вышесказанном, можно предположить важность своевременной иммунизации детей в качестве максимального снижения риска инфицирования и контроль уровня заболеваемости вирусными инфекциями в педиатрической практике.