Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Актуальность

Ревматоидный артрит (РА) характеризуется не только воспалительными изменениями в синовиальной оболочке суставов, но и системными проявлениями, затрагивающими, в том числе, артерии различного диаметра [1]. К возможным морфофункциональным изменениям стенок артерий при РА относят эндотелиальную дисфункцию, кальцификацию сосудов, гипертрофию/гиперплазию гладкомышечных клеток, трансформацию протеогликанов во внеклеточном матриксе, отложение на эндотелии тромбоцитов, белков острой фазы и липидов [2]. При этом корреляция между степенью выраженности атеросклероза крупных магистральных сосудов и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в целом и негативных кардиоваскулярных событий (катастроф) в частности доказана в многочисленных клинических исследованиях [3; 4]. В последние годы в практику широко внедряются методы неинвазивного исследования сосудов, к которым относится и ультразвуковая визуализация, на основе оценки ряда показателей (толщина комплекса интима-медиа (КИМ), диаметр сосудов, индекс жесткости), характеризующих состояние сосудистой стенки [5; 6].

Цель исследования: оценить структурно-функциональные параметры общих сонных артерий (ОСА) у людей с РА без ССЗ.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 176 человек с РА без кардиоваскулярной патологии, находящиеся на стационарном лечении в ревматологическом отделении областной клинической больницы № 1 города Тюмени в период с 2009 по 2014 год. К критериям включения относилось: верифицированный диагноз РА, отсутствие кардиоваскулярной патологии (артериальная гипертензия, любые формы ишемической болезни сердца, хроническая сердечная недостаточность, поражение цереброваскулярных сосудов и др.), сахарный диабет, заболевания почек и печени, ожирение (ИМТ более 30 кг/м²). Клинические, лабораторные и инструментальные исследования больных РА проводили по стандартам, описанным в федеральных клинических рекомендациях по диагностике и лечению РА 2013 г. и в федеральных рекомендациях по кардиоваскулярной профилактике 2011 г.

Ультразвуковая доплерография (УЗДГ) ОСА проводилась на ультразвуковом комплексе высокого разрешения Acuson Х/10 (7,5 МГц) в М- и В-режимах в положении исследуемого лежа на спине при незначительном отклонении головы в противоположную сторону. В М-режиме измеряли диаметр просвета ОСА в систолу и диастолу на трех уровнях сосудистого русла и билатерально: в проксимальной, медиальной и дистальной точках на протяжении 1 см от бифуркации по задней стенке ОСА с обеих сторон. Рассчитывалась средняя толщина КИМ как среднее из всех 12 измерений. Толщина КИМ определялась как расстояние между первой и второй эхогенной линией лоцируемого сосуда согласно методике, предложенной R. Salonen и соавт. [4]. За повышение толщины КИМ принимались значения более 0,9 мм.

Для характеристики локальной ригидности сосудистой стенки определялся индекс жесткости (ИЖ) ОСА по формуле: Индекс жесткости (ИЖ) = log (САД/ДАД)/(ΔД/Д) (усл. ед.), где Д – диаметр ОСА в диастолу; ΔД – разница диаметров ОСА в систолу и диастолу; САД – систолическое артериальное давление (АД); ДАД – диастолическое АД. В качестве референсных значений были взяты верхние допустимые значения по рекомендациям программы АнгиоСкан-01 для нормального АД и среднего возраста (21-40 лет) - 7,92 у.е., для старшего возраста (41-54 лет) – 9,67 у.е. С целью максимального исключения субъективного фактора все исследования выполнялись одним исследователем.

Статистическая обработка полученных данных выполнена с использованием пакета лицензионных статистических программ STATISTICA, версия 6.0. Переменные были представлены в виде M±SD (среднее ± стандартное отклонение среднего). Связь между переменными оценивалась с помощью рангового коэффициента корреляции Спирмена. Сравнение групп проводилось с использованием параметрического t-критерия Стьюдента. Различия между группами считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты и обсуждение

У 81 (46,0%) пациента анамнез РА составлял менее 2 лет (1,03±0,92 года) – ранний РА (рРА), у 95 (54,0%) пациентов клиника РА наблюдалась более 2 лет (6,1±2,9 года) – длительный РА (дРА). Установлено преобладание лиц женского пола в обеих группах исследования: в группе с рРА – 74,1%, в группе с дРА – 77,9%. Доля лиц мужского пола составила 25,9% и 22,1% соответственно (p>0,05). Средний возраст обследованных среди мужчин составил 43,5±6,2 года, среди женщин – 42,1±10,0 года. Различия между всеми группами по полу и возрасту оказались статистически не значимы (p>0,05).

 Иммунологический субтип РА характеризовался позитивностью по ревматоидному фактору (РФ) у 80,1% (141/176) пациентов. Статистически значимой разницы по позитивности по РФ между рРА 82,7% (67/81) и дРА 77,9% (74/95) установлено не было (p>0,05). Средние значения титра РФ среди позитивных по РФ в группе с рРА составили 250,6±102,3 МЕ/мл, в группе с дРА - 249,0±99,7 МЕ/мл, различия между группами статистически не значимы (p>0,05). Аналогичные результаты (p>0,05) были установлены и в отношении антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) – 81,5% (66/81) пациентов с рРА, и 75,8% (72/95) пациентов с дРА имели уровень более 10 Ед/мл. Средние значения АЦЦП среди позитивных по АЦЦП в группе рРА составили 629,1±407,7 МЕ/мл, в группе с дРА -  610,3±378,4 МЕ/мл.

Степень активности (по DAS28) воспалительного процесса в группе с рРА была умеренной у 18,5% (15/81) пациентов и высокой у 81,5% (66/81) пациентов, а при дРА - 16,8% (16/95) и 83,2% (79/95) соответственно. РА независимо от длительности ревматоидного анамнеза в абсолютном большинстве характеризовался множественным артритом (81%, 66/81 при рРА и 89,5%, 85/95 при дРА). По данным рентгенограмм, при рРА артрит характеризовался преимущественно околосуставным остеопорозом, сужением суставной щели и единичными эрозиями (87%, 70/81), при дРА – остеопорозом, сужением суставной щели, единичными и множественными эрозиями (100%, 95/95). Внесуставные проявления РА были определены у 31,8% (56/176) пациентов, при сравнении групп установлена статистически значимая разница (p<0,05; точный двусторонний критерий Фишера): в группе с рРА – 23,5% (19/81) исследуемых, в группе с дРА – 38,9% (37/95) исследуемых имели внесуставные проявления РА. Наиболее часто встречались ревматоидные узелки – у 19,3% (34/176) исследуемых, анемический синдром – у 10,2% (18/176) больных, фебрильная лихорадка – у 9,7% (17/176) исследуемых.

Средние значения САД составили в группе с рРА 125,5±8,0 мм рт. ст., в группе с дРА – 124,5±8,1 мм рт. ст. с отсутствием внутригрупповых различий (p>0,05). Аналогичные закономерности были установлены при исследовании ДАД: в группе с рРА 80,5±4,8 мм рт. ст., в группе с дРА – 81,5±4,2 мм рт. ст. Отсутствие пациентов с повышенным уровнем АД объясняется критериями включения в настоящее исследование.

 Анализ липидного спектра крови показал отсутствие статистически значимых различий в уровнях общего холестерина (ОХ) и его фракций между группами с рРА и дРА (таблица 1).

Таблица 1

Липидный спектр крови при РА без кардиоваскулярной патологии, M±SD

Примечание: статистически значимой разницы между группами не получено, непарный двухвыборочный t-критерий Стьюдента p>0,05.

Медиана уровня ОХ в обеих группах оказалась ниже рекомендуемых ВНОК и ESC 5,0 ммоль/л, при этом доля лиц с гиперхолестеринемией в обеих группах оказалась сопоставима: рРА - 22,2% (18/81), дРА – 18,9% (18/95). Уровень ЛПНП превысил целевые показатели < 3 ммоль/л в группе с рРА у 29,6% (24/81) исследуемых, в группе с дРА у 33,7% (32/95) исследуемых. Уровень ЛПВП <1,0 ммоль/л у мужчин и < 1,2 ммоль/л у женщин, расценивающийся как маркер повышенного сердечно-сосудистого риска, установлен у 53,1% (43/81) исследуемых из группы с рРА и у 51,6% (49/95) исследуемых из группы с дРА. Установленная верхняя рекомендуемая граница для ТГ –1,7 ммоль/л в группе с рРА оказалась превышена у 17,3% (14/81) исследуемых, в группе с дРА - у 14,7% (14/95) исследуемых. Суммируя все отклонения от референсных значений липидного спектра, произведен расчет количества пациентов в исследуемых группах на факт наличия любого нарушения в показателях липидного спектра. В обеих группах большая часть исследуемых оказалась с теми или иными нарушениями липидного спектра: в группе с рРА - 74,1% (60/81), в группе с дРА – 75,8% (72/95).

Средний индекс массы тела (ИМТ) в исследуемой когорте больных с РА составил 25,0±2,99 кг/м²: в группе с рРА - 24,9±3,92 кг/м², в группе с дРА – 25,1±2,84 кг/м², различие статистически не значимо (p>0,05). При этом у 51,8% (42/81) пациентов с рРА и 55,7% (53/95) с дРА был зафиксирован избыток массы тела (ИМТ=25,0-29,9 кг/м²) по ВОЗ. Обнаружена прямая корреляционная связь средней силы между значениями ИМТ и возрастом исследуемых (r= 0,28; p<0,001).

В ходе проведенного исследования установлено, что при длительности РА более 2 лет толщина КИМ ОСА слева в среднем на 34,8% (p<0,001) и справа в среднем на 32,9% (p<0,001) превышает соответствующие значения при длительности РА менее 2 лет (таблица 2). Асимметрия в толщине КИМ между правой и левой ОСА оказалась статистически не значимой (p>0,01), что согласуется с имеющимися литературными данными [2; 6]. Количество исследуемых с утолщением КИМ > 0,9 мм в группе с рРА составило 23,5% (19/81), что статистически значимо (p<0,01) меньше аналогичного показателя в группе с дРА - 78,9% (75/81).

Таблица 2

Структурно-функциональные показатели ОСА при РА без кардиоваскулярной патологии, M±SD

Примечание: * - p<0,001 по сравнению с группой с рРА, непарный двухвыборочный t-критерий Стьюдента.

При изучении диаметра ОСА у обследованных больных РА с различной длительностью заболевания статистически значимых изменений диаметра ОСА выявлено не было (p>0,05).

ИЖ ОСА имел статистически значимые (p<0,001) различия между сравниваемыми группами с рРА и дРА: при длительности РА более 2 лет ИЖ ОСА увеличивался в среднем в 1,3 раза. Референсные значения ИЖ ОСА в соответствии с возрастом и уровнем среднего АД в группе с дРА оказались нарушены у 17,9% (17/95) больных, в то время как в группе с рРА всего у 2,3% (2/85) больных.

Результаты корреляционного анализа показали наличие прямых связей между длительностью заболевания и толщиной КИМ ОСА слева (r=0,39; p<0,001), толщиной КИМ ОСА справа (r=0,35; p<0,001) и ИЖ ОСА (r=0,40; p<0,001), что указывает на существенный вклад длительности течения аутоиммунного воспаления при РА в изменения архитектоники сосудистой стенки. Установленные с помощью коэффициента Спирмена другие статистически значимые взаимосвязи различной силы и направленности между клинико-лабораторными параметрами РА и показателями УЗДГ ОСА показывают наличие общих патогенетических механизмов РА и субклинических изменений со стороны ССС. Толщина КИМ ОСА как слева, так и справа, ИЖ ОСА и ИММЛЖ статистически значимо коррелируют с длительностью РА (p<0,001), с уровнем ИЛ-1 (p<0,001), ИЛ-6 (p<0,001). Толщина КИМ слева дополнительно имеет взаимосвязи слабой силы с ЧБС (p<0,05) и АЦЦП (p<0,01), что обусловлено, вероятно, несколько большими значениями толщины КИМ слева.

Предполагаемые корреляционные связи толщины КИМ с параметрами липидного спектра крови (ОХ, ЛПВП, ЛПНП, ТГ, КА) установлены не были (p>0,05). Полученные данные подтверждают описываемую в литературе теорию «липидного парадокса» при РА, заключающуюся в особом характере изменений липидного спектра крови, а именно в снижении уровней ОХ и/или ЛПНП. К патогенетическим механизмам, объясняющим подобные отклонения, можно отнести высокую активность аутоиммунного процесса при РА, приводящую к выработке в большом количестве «провоспалительных» цитокинов и острофазовых белков, которые, в свою очередь, подавляют активность липопротеинлипазы. Это приводит к развитию нарушений системы синтеза и транспорта липидных молекул крови. Данный механизм находит подтверждение в обнаружении корреляционных связей различной направленности между уровнями основных медиаторов межклеточного взаимодействия из группы цитокинов и липидными молекулами крови: ФНО-α и ОХ (r= -0,29; p=0,001); ФНО-α и ЛПНП (r= -0,27; p<0,001); ФНО-α и ИА (r= -0,18; p=0,016); ИЛ-6 и ЛПВП (r= 0,17; p=0,029); ИЛ-6 и ИА (r= -0,15; p=0,034). В то же время установлена статистически значимая прямая корреляционная связь толщины КИМ с наличием внесуставных проявлений (r=0,36; p<0,001) и степенью активности РА по DAS28 (r=0,31; p<0,001), а также с ИМТ (r= 0,25; p<0,01). Достоверных различий толщины КИМ между серонегативными и серопозитивными по РФ и/или АЦЦП пациентами не установлено (p>0,05). Полученные закономерности показывают, что на процессы утолщения КИМ ОСА при РА влияют в большей степени уровень активности и системности воспаления и в меньшей степени - уровень общего холестерина и его фракций в крови.

Заключение

Полученные в ходе настоящего исследования данные свидетельствуют о наличии при РА патологического ремоделирования ОСА, которое характеризуется увеличением толщины КИМ и ИЖ ОСА и прогрессирует по мере увеличения длительности ревматоидного анамнеза. Процесс сосудистых изменений при РА имеет дискордантный характер: при утолщении КИМ и повышении локальной ригидности сосудистой стенки диаметр ОСА остается интактным. Лежащие в основе как РА, так и атеросклероза иммуновоспалительные процессы имеют сходные патогенетические механизмы и могут рассматриваться как проявление системности РА. Системное воспаление и активация иммунной системы в данном случае выступают в качестве вспомогательных факторов, которые влияют на функцию и морфологию сосудистой стенки, тем самым создавая предпосылки для раннего развития атеросклеротического поражения сосудов даже на фоне нормального липидного спектра крови и артериального давления. Пациенты с длительным ревматоидным анамнезом (более 2 лет) должны рассматриваться как пациенты высокого риска по развитию ССЗ атеросклеротического генеза даже при отсутствии клинических признаков сердечно-сосудистой патологии. Это требует обсуждения и уточнения как диагностических подходов, так и мероприятий по первичной профилактике ССЗ при РА.