Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Заболеваемость раком тела матки (РТМ) занимает первое место среди опухолей гениталий [2]. Рак эндометрия (РЭ) по-прежнему наиболее часто встречается у женщин менопаузального возраста, однако тенденцией последних лет является омоложение контингента заболевших [7,8]. РТМ представляет собой гетерогенное новообразование, в патогенезе которого участвуют разнообразные факторы: нарушение репродуктивной функции, воспалительные заболевания, гиперпролиферативные процессы в миометрии (миома матки, аденомиоз) и эндометрии (гиперплазия, полипоз). К факторам риска развития РЭ относят молекулярно-генетические и метаболические нарушения, отклонения в функции щитовидной и адреналовых желез. Поскольку матка является гормонозависимым органом, девиация гормонов на различных этапах жизни женщины влияет не только на состояние эндокринного статуса в целом, но и увеличивает риск возникновения в ней злокачественных новообразований [1]. В патогенезе РТМ главенствующей признана теория гиперэстрогении на фоне дефицита прогестерона, однако по поводу роли эстрогенов в возникновении и развитии РЭ нет единого мнения. Дискутируется факт локального синтеза половых гормонов стероидов непосредственно в опухоли эндометрия на фоне патологической гормонемии. К малочисленным относятся публикации, касающиеся синхронного исследования гормонального профиля РЭ, перифокальной и неповрежденной ткани, а также системного статуса тиреоидных и глюкокортикоидных гормонов, ответственных за поддержание гомеостаза и состояния адаптационных систем и биорегуляторов на клеточном и тканевом уровне [3,4,6].

Целью работы была сравнительная оценка характера и степени выраженности изменений уровня в крови широкого спектра гормонов, отражающих функциональное состояние щитовидной железы, коры надпочечников, половых желёз и гипофиза наряду с исследованием особенностей гормонального профиля патологической и неповреждённой ткани у больных РЭ репродуктивного и менопаузального статуса.

Материалы и методы. Под наблюдением находились больные РЭ с I и II стадией заболевания репродуктивного (n 10; возрастная медиана 35,7 лет) и менопаузального (n 12; возрастная медиана 61 год) статуса. По гистоструктуре опухоли представляли умеренно дифференцированные (80 %) и высокодифференцированные (20 %) аденокарциномы.

До начала лечения в крови пациенток радиоиммунным методом с использованием стандартных тест-наборов фирмы Иммунотех (Чехия) определяли содержание общих и свободных форм трийодтиронина и тироксина (Т₃, Т₄), кортизола, эстрадиола, прогестерона, тестостерона, пролактина, ЛГ, ФСГ и ТТГ. У репродуктивных больных исследование уровня половых гормонов проводили во 2-й фазе менструального цикла. Контролем служила группа практически здоровых женщин (n 33) с аналогичным состоянием менструальной функции.

В 44 образцах опухолевой и неповреждённой (условно здоровой) ткани, полученных во время операции, методом иммуноферментного анализа с использованием наборов реагентов фирмы Хема (Германия) исследовали содержание эстрадиола, эстриола, прогестерона, тестостерона, пролактина, ЛГ, ФСГ и половые стероиды связывающего глобулина (ССГ).

Полученные результаты были обработаны статистически. Для оценки значимости различий между показателями в сравниваемых группах использовали t-критерий Стьюдента. Н₀ гипотеза отвергалась при р<0,05.

Результаты и обсуждение. Функциональная активность щитовидной железы и у репродуктивных, и у менопаузальных пациенток была статистически достоверно в разной степени снижена – концентрация в крови общего Т₄ у первых в среднем оказалась в 2 раза, а у вторых – в 1,5 раза ниже нормы (табл. 1). Однако содержание биологически доступной свободной формы гормона было нарушено только у женщин в менопаузе, у которых оно достоверно превышало как норму (в 1,5 раза), так и уровень свободного тироксина у репродуктивных больных (в 1,3 раза). Поскольку у здоровых людей содержание тиреоидных гормонов в крови не зависит от состояния половой функции, высокие значения концентрации свободного Т₄ у менопаузальных пациенток можно считать одной из особенностей тиреоидного статуса при развитии РЭ в более позднем возрастном периоде.

У больных РЭ, находившихся в менопаузе, выявлено также и достоверно повышенное по сравнению со здоровыми женщинами содержание в крови общего Т₃ в 1,6 раза в отличие от репродуктивных пациенток, у которых оно оставалось на уровне контроля. Известно, что циркулирующий Т₃ имеет преимущественно (до 80 %) экстратиреоидное происхождение, поступая в кровь из многих тканей организма, в которых он образуется путём ферментативного монодейодирования Т₄. Полученные данные свидетельствуют, вероятно, о более активном периферическом метаболизме Т₄ у менопаузальных больных. При этом концентрация биологически активной формы Т₃ достоверно превышала норму у пациенток обеих возрастных групп в 1,7 и в 1,8 раза соответственно. Поскольку развитие специфических эффектов тиреоидных гормонов обусловлено действием на клетки-мишени именно свободных форм, их существенное повышение в крови больных обеих категорий указывает на то, что опухолевому росту в эндометрии могут сопутствовать отклонения от нормы многих процессов, находящихся под регулирующим влиянием данной группы гормонов. В состоянии гипофизарной регуляции тиреоидной функции обнаружено различие между сравниваемыми больными – уровень тиреотропина не был изменён у фертильных женщин, но достоверно превышал норму у менопаузальных больных в 2,1 раза. Сочетание повышенного уровня ТТГ у менопаузальных женщин и его нормального уровня у репродуктивных больных со сниженной продукцией Т₄ у пациенток обеих групп отражает нарушенное при РЭ взаимодействие в системе гипофиз – щитовидная железа.

Таблица 1

Содержание тиреоидных гормонов, тиреотропина и кортизола у больных раком эндометрия

Примечание: статистически достоверное отличие (р<0,05-0,001) от показателя у здоровых лиц – 1, от показателя у менопаузальных женщин – 2.

Развитие РЭ у всех обследованных больных шло на фоне повышенной стимуляции кортизолобразующей функции коры надпочечников, которая часто сопровождает злокачественный процесс любой локализации, являющийся в отношении организма хроническим эндогенным стресс-фактором. Наиболее выражена она была у пациенток в менопаузе – уровень циркулирующего гормона у них статистически достоверно превышал показатель в контроле в среднем в 2,2 раза, тогда как у репродуктивных больных превышение составляло только 1,3 раза.

Исследование уровня в крови половых гормонов показало, что злокачественный процесс в эндометрии ни у репродуктивных, ни у менопаузальных больных не сопряжён с состоянием абсолютной гиперэстрогенемии – содержание эстрадиола в обоих случаях не отличалось от уровня гормона у здоровых женщин с аналогичным статусом менструальной функции (табл. 2).

Таблица 2

Содержание половых и гипофизарных гормонов у больных раком эндометрия

Примечание: статистически достоверное отличие (р<0,05-0,001) от показателя у здоровых репродуктивных женщин – 1, у здоровых менопаузальных женщин – 2. Т – достоверная тенденция к отличию (0,1>р>0,05).

Однако содержание прогестерона, являющегося антагонистом эстрадиола по его влиянию на пролиферативную активность эндометрия, было значительно (в 1,8 раза) снижено по сравнению с нормой у менопаузальных больных и резко (в 54,2 раза) – у репродуктивных пациенток. Снижение уровня прогестерона привело к увеличению индекса эстрадиол/прогестерон в 2,4 раза относительно контроля у женщин старшей возрастной группы и в 41,9 раза – у фертильных больных. Полученные данные свидетельствуют о том, что росту опухоли эндометрия во всех случаях сопутствовала относительная гиперэстрогенемия, имевшая разную степень выраженности в сравниваемых группах с её резким преобладанием на фоне сохранённой менструальной функции.

Определённое различие между больными репродуктивного и менопаузального статуса выявлено и в уровне тестостерона – в первом случае его концентрация в крови была значительно (в среднем почти в 4 раза) повышена у всех обследованных, в то же время в менопаузальном периоде повышенное (в 3,3 раза) содержание гормона отмечалось лишь у 50 % больных. Одна из причин его повышения может быть связана с обнаруженной у больных усиленной продукцией кортизола, основным механизмом которой является увеличение синтеза гипофизом АКТГ. Последний, помимо кортизола, стимулирует также образование надпочечниками и тестостерона. Сдвиги в содержании в крови пролактина были обнаружены при РЭ только у менопаузальных женщин, при этом они имели противоположную направленность – статистически достоверную тенденцию к снижению концентрации гормона (в 1,7 раза) у большинства больных данной категории (66,67 %) и достоверное её увеличение в 2 раза в остальных случаях.

В секреции гипофизом ФСГ и ЛГ при РЭ также выявлены различия в зависимости от состояния у больных половой функции. Для менопаузальных пациенток было характерно сниженное содержание и ЛГ (в 1,7 раза по сравнению с нормой) и особенно ФСГ (в 4 раза), у репродуктивных же больных уровень ЛГ во всех случаях оставался нормальным, тогда как концентрация ФСГ у 50 % обследованных достоверно превышала норму в 2,3 раза. Сравнение данных по ФСГ- и ЛГ-секретирующей активности гипофиза с содержанием у больных сравниваемых возрастных групп эстрадиола подтверждает обнаруженный и для системы гипофиз – щитовидная железа различный характер нарушений регулирующей функции во взаимодействии центрального и периферического звеньев нейроэндокринной системы у менопаузальных и репродуктивных женщин.

Таким образом, анализируя полученные результаты, можно заключить, что РЭ сопряжён с многочисленными отклонениями в различных звеньях нейроэндокринной системы. При этом установлено, что развитие злокачественного процесса у репродуктивных и менопаузальных больных происходит на существенно различающемся системном гормональном фоне. У фертильных пациенток, в отличие от находящихся в менопаузе, не было обнаружено отклонений от нормы в содержании в крови общего Т₃, свободного Т₄, ТТГ, ЛГ, пролактина, наблюдалась противоположно направленная динамика уровня ФСГ. Общим в нарушении гормонального статуса для всех обследованных больных было снижение Т₄-продуцирующей активности щитовидной железы, повышение уровня свободного Т₃, усиленная функция коры надпочечников с её более значительной стимуляцией у пациенток в менопаузе, отсутствие абсолютной и наличие относительной гиперэстрогенемии, особенно резко выраженной у репродуктивных больных, повышение концентрации циркулирующего тестостерона.

Известно, что помимо гормонов, поступающих в матку с кровью, сам эндометрий способен к локальному синтезу многих биоактивных соединений, в частности, эстрадиола, сульфатэстрона, пролактина и андрогенов [5]. Исследование гормонального профиля ткани РЭ у сравниваемых категорий пациенток позволило установить ряд особенностей в насыщенности опухоли половыми гормонами, обусловленных состоянием менструальной функции. Оценивая статус эстрогенов в ткани опухоли, прежде всего, необходимо отметить, что в то время, как в крови репродуктивных больных уровень эстрадиола, естественно, превышал уровень циркулирующего гормона у менопаузальных пациенток (в 1,8 раза, табл. 2), его содержание в ткани опухоли, напротив, было статистически достоверно выше у менопаузальных женщин в 1,5 раза на фоне более низкого у них тканевого уровня ССГ (табл. 3). В менопаузе ткань опухоли по сравнению с таковой у репродуктивных больных характеризовалась также достоверно более высоким содержанием тестостерона (в 1,3 раза), тенденцией к незначительному повышению уровня ФСГ, но более низким содержанием эстриола и прогестерона (соответственно в 1,2 и в 1,3 раза), на фоне отсутствия значимых различий между уровнями пролактина и ЛГ.

Для более чёткого представления о характере изменений гормонального профиля опухоли у больных на фоне фертильности или менопаузы было необходимо оценить также особенности содержания гормонов в образцах неповреждённой ткани. Было установлено, что у менопаузальных больных образцы условно здоровой ткани, по сравнению с опухолевой тканью, содержали, в противоположность обнаруженному у фертильных женщин, статистически достоверно меньше эстрадиола – в то время как коэффициент соотношения концентрации гормона в патологической ткани менопаузальных больных к его уровню в опухоли репродуктивных женщин составил в среднем 1,48, аналогичное соотношение содержания эстрадиола в образцах условно здоровой ткани составило только 0,78. Выраженной особенностью гормонального профиля образцов неповреждённой ткани, обусловленной разным возрастным периодом заболевания, было резко сниженное у менопаузальных пациенток содержание прогестерона (в 19,1 раза), тогда как в опухолевой ткани различие в его уровне между сравниваемыми категориями больных было незначительным. Отличия в степени насыщенности условно здоровой ткани биоактивными соединениями у фертильных и менопаузальных женщин обнаружены и в отношении других исследованных гормонов – у первых она содержала более высокие концентрации пролактина и ЛГ и более низкие – тестостерона и ССГ. Не выявлено различий между больными в содержании в образцах здоровой ткани эстриола и ФСГ.

Таблица 3

Содержание половых гормонов и ССГ в опухолевой и неповреждённой ткани у больных раком эндометрия

Примечание: статистически достоверное отличие (р<0,05-0,001) от показателя у менопаузальных больных – 1, от показателя в неповреждённой ткани у больных с аналогичной менструальной функцией – 2.

Выводы. Обобщая результаты изучения уровня гормонов в патологической и неповреждённой ткани у сравниваемого контингента больных, можно заключить, что, во-первых, рак эндометрия у репродуктивных и менопаузальных пациенток развивается на фоне различающегося по ряду параметров гормонального профиля неповреждённой ткани, и, во-вторых, сама опухолевая ткань у того и другого контингента больных также имеет отличающийся гормональный статус. При этом важно отметить, что ткань РЭ у менопаузальных женщин имеет меньшее число отличий от соответствующей неповреждённой ткани (только по уровню эстрадиола и прогестерона), по сравнению с репродуктивными пациентками, у которых эти различия касаются всех исследованных гормонов и ССГ.

В целом результаты проведённого исследования позволяют сделать вывод о том, что развитие РЭ I и II стадии происходит у больных в зависимости от возрастного периода возникновения злокачественного процесса на разном системном и локальном гормональном фоне и с различающимся гормональным профилем патологической ткани. Это может быть одной из причин различного клинического течения заболевания у репродуктивных и менопаузальных женщин. В отношении выявленных у больных РЭ нарушений тиреоидного и глюкокортикоидного гомеостаза и уровня половых гормонов в крови целесообразно проследить дальнейшую динамику рассмотренных показателей у пролеченных пациенток в ходе их дальнейшего наблюдения для определения характера и длительности периода функционального восстановления рассмотренных звеньев нейроэндокринной системы, что может иметь важное значение в развитии рецидива заболевания.