Эпителиальный рак яичников является одним из наиболее злокачественных новообразований, уровень заболеваемости которым остается достаточно высоким с высокой смертностью [1]. Опухоли яичников чаще возникают бессимптомно. Гистогенез опухолей яичников, в том числе доброкачественных, до конца не изучен, чем и объясняются разногласия о происхождении той или иной опухоли. Клинико-морфологические проявления опухолей яичников весьма разнообразны. Доброкачественные опухоли яичников независимо от строения и клинических проявлений имеют много сходных черт. В диагностике злокачественных опухолей яичников большое место отводят определению разнообразных биологических веществ, в первую очередь биохимическими методами, поскольку не существует специфически достоверных клинических симптомов какой-либо опухоли яичников.
Этиология и патогенез рака яичников требуют уточнения, отчасти потому, что редко можно найти определённые предраковые состояния, а отчасти – этот рак, как правило, имеет настолько сложную и неоднородную гистологическую картину, что её пока невозможно объяснить с точки зрения классической биологии. Отсутствие практических методов скрининга и чётких симптомов на ранних стадиях развития опухоли обусловливают трудности успешного лечения заболевания. Развитие эпителиального рака яичников, как и других злокачественных опухолей, имеет выраженную зависимость от патологической сосудистой сети, обусловленной мобилизацией системы ростовых факторов [5]. Активация факторов семейства VEGF, известных как «сосудистые факторы проницаемости», играет ключевую роль в этом процессе [12]. Вместе с тем исследования о важности VEGF при эпителиальном раке яичников и его связь с прогнозом развития заболевания показали противоречивые результаты [8,9]. Помимо VEGF, несколько других факторов роста оказывают существенный проангиогенный эффект, в том числе фактор роста фибробластов (FGF), который принимается во внимание при разработке комбинированной терапии для преодоления устойчивости к анти-VEGF терапии [3]. Известно, что FGF оказывает синергетический эффект с VEGF, а также повышает экспрессию других проангиогенных факторов [7,10]. Главным открытием в последнее десятилетие является характеристика эндокринных FGFs – FGF19, FGF21 и FGF23. Эндокринные члены FGF подсемейства регулируют различные физиологические процессы, однако работ, связанных с изучением факторов эндокринного подсемейства FGF, при злокачественной патологии крайне мало [7,13].
Вместе с тем улучшение понимания биологии рака и основных механизмов, регулирующих процесс прогрессии рака, способствует развитию целенаправленной терапии.
Целью настоящего исследования явилось изучение в сыворотке крови больных серозным раком яичников при I–IV стадии заболевания и серозными папиллярными цистаденомами уровня VEGF-A, его рецептора VEGF-R1 и FGF21.
Материалы и методы. Дизайн исследования был одобрен этическим комитетом ФГБУ «РНИОИ». Обязательным условием включения в обследование было добровольное информированное согласие всех больных. Исследовали сыворотку крови, полученную от 76 больных эпителиальным раком яичников (серозная цистаденокарцинома), 47 больных доброкачественными опухолями яичников (серозная папиллярная цистаденома), поступивших на оперативное лечение в отделение онкогинекологии РНИОИ. Гистологический контроль осуществлялся во всех случаях. Возраст больных составил: при злокачественных новообразованиях – 51,5±1,7 лет, при доброкачественных опухолях – 48,8±2,7. В качестве контрольной группы изучена сыворотка крови здоровых доноров (n=20), возраст которых составил 52,3±1,9 лет.
Методом ИФА с использованием стандартных тест-систем определяли уровень ростовых факторов – VEGF-А и его рецептора VEGF-R1 (BenderMedSystem, Австрия), FGF21 (BCM Diagnostics SK00145–01, США). Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета программ MicrosoftExcel (Windows XP). Данные таблиц представлены в виде M±m. Разницу отличий оценивали по критерию Стьюдента и считали достоверной при р<0,05.
Результаты и обсуждение. Результаты изучения некоторых факторов роста представлены в таблице. Было установлено, что практически все показатели в сыворотке крови при серозных цистаденомах значимо отличались от показателей здоровых доноров.
Так уровень VEGFA был повышен в 1,8 раза, sVEGFR1 – в 2 раза и FGF21 – в 2,6 раза. При этом величина показателя VEGFA/ sVEGFR1, характеризующая свободный уровень VEGFA, не имела достоверных отличий от значений в сыворотке крови доноров (1,8±0,3 против 2,0±0,2).
При раке яичников отмечено динамическое нарастание в сыворотке крови содержания VEGFA относительно как показателей доноров, так и значений при доброкачественных процессах. Так уровень указанного фактора в сыворотке крови больных при T1N0M0 превышал контрольные значения и показатели при цистаденомах в 2,9 раза и 1,6 раза (Р˂0,05) соответственно, при T2N0M0 – в 3,1 раза и 1,7 раза (Р˂0,05), при T3NxM0 – в 5,5 раза и 3 раза, при T4Nx-1M0 – в 5,8 раза и 3,1 раза. Уровень sVGFR1 при всех стадиях рака яичников был равнозначен, в среднем в 2 раза выше показателя у здоровых доноров и не имел значимых отличий от уровня при доброкачественных процессах. А соотношение VGFA/ sVGFR1 при T1N0M0 и T2N0M0 превосходило значения доноров и лиц с доброкачественной патологией в среднем в 1,5 раза (в среднем 3,0±0,6 против 2,0±0,2 и 1,8±0,3, Р˂0,05), при стадиях T3NxM0 и T4Nx-1M0 – в 2,9 раза (в среднем 5,6±0,6 против 2,0±0,2 и 1,8±0,3).
Уровень некоторых факторов роста семейства VEGF и FGF21 в сыворотке крови при доброкачественных и злокачественных новообразованиях яичников
|
Образцы сыворотки крови |
VEGF-А (пг/г мл) |
sVEGF-R1 (нг/мл) |
FGF21 (пг/г мл) |
|
Здоровые доноры |
201,4±18,6 |
100,1±11,3 |
0,48±0,05 |
|
Доброкачественные опухоли яичников |
371,1±28,41 |
205,7±21,31 |
1,3±0,131 |
|
Больные раком яичников |
|||
|
T1 N0 M0 (n=14) |
576,3±43,91,2 |
193,9±17,51 |
2,2±0,21,2 |
|
T2 N0 M0 (n=18) |
625,1±53,71,2 |
207,0±21,91 |
1,8±0,161,2 |
|
T3 NxM0 (n=27) |
1111,4±84,61,2 |
200,4±19,71 |
1,8±0,141,2 |
|
T4 Nx-1 M0 (n=17) |
1164,1±92,81,2 |
203,1±19,31 |
1,9±0,21,2 |
Примечание: 1 – достоверно по отношению к показателю у здоровых доноров;
2 – достоверно по отношению к показателю при доброкачественных опухолях.
Очевидно, что уровень VEGFA в сыворотке крови больных раком яичников достоверно отличался от показателей у больных с доброкачественными опухолями. Однако уровень сывороточного sVEGFR1 не имел достоверных отличий в зависимости от морфологической принадлежности ткани (серозная цистаденома или серозная цистаденокарцинома), достоверно отличаясь от показателя у здоровых доноров. При сопоставлении содержания VEGF-A в зависимости от стадии злокачественной опухоли обращает на себя внимание сходство показателя при стадиях T1N0M0 и T2N0M0, а затем при стадиях T3NxM0 и T4Nx-1M0.
Полученные нами результаты противоречат имеющимся данным о попытке определить дифференциальную роль VEGF в сыворотке крови больных доброкачественными и злокачественными опухолями яичников, а также связь между прогностическими факторами и VEGF [14]. Авторы не установили существенных различий для VEGF между изучаемыми группами, а также при оценке по степени дифференцировки опухоли и стадии в группе злокачественных опухолей. Другая группа авторов [11] при изучении сыворотки крови больных раком яичников и доброкачественными опухолями яичников, напротив, пришла к выводу, что VEGF является полезным маркером для прогнозирования рака. Кроме того, было обнаружено, что сывороточные уровни VEGF коррелируют с клинической стадией рака яичников [6]. Очевидно, этот вопрос всё ещё остается открытым и требует дальнейшего изучения.
Учитывая то, что яичники представляют собой эндокринный орган, представляло интерес изучить уровень одного из факторов роста, относящихся к эндокринному подсемейству FGF – FGF-21. Было установлено, что показатель FGF-21 в сыворотке крови при серозных цистаденомах яичников значимо отличался от показателя здоровых доноров, превышая его в 2,6 раза (табл.). При раке яичников, вне зависимости от стадии, процесса уровень FGF-21 был повышен в 4,0 и 1,5 раза (р˂0,05), соответственно, относительно показателя у здоровых доноров и больных, имеющих серозные цистаденомы яичников.
Мы не встретили данных о содержании FGF-21 при патологии яичников. Имеющиеся в литературе исследования показывают повышение этого фактора при других злокачественных заболеваниях, в том числе и эндокринно-зависимого органа, каким является простата [7], и печени как органе, в котором осуществляется метаболизм гормонов [13].
Заключение. Таким образом, представленные в настоящем исследовании результаты доказывают, что семейство VEGF играет важнейшую роль в регуляции функции эндотелиальных клеток кровеносной сосудистой сети, влияющую на онкогенез. Кроме того, нами установлено, что сывороточные уровни VEGF коррелируют с клиническими стадиями рака яичников, разделяя ранние и распространенные формы.
Что касается роли FGF-21 при раке яичников, пока сложно делать какие-то выводы. Возможно, помимо функционирования как эндокринного фактора с важной ролью в регуляции гомеостаза липидов, глюкозы и энергетического метаболизма этот агент является отражением метаболического стресса, митохондриальной дисфункции и нарушения энергетического обмена [2,4]. Мы полагаем очевидным участие FGF-21 в опухолевом перерождении половых эндокринных желёз, т.к. ранее было доказано, что оно нарастает в зависимости от пролиферативной активности опухоли [7,13], а в наших исследованиях FGF-21 экспрессирован у всех больных, но при раке яичников достоверно выше, чем при цистаденомах.