Одной из главных задач послеоперационного ведения пациентов является купирование болевого синдрома.Несмотря на то, что в арсенале современной анестезиологии существует большой выбор лекарственных препаратов и методик, эффективность аналгезии часто оказывается неудовлетворительной [1], в том числе, и при сравнительно малотравматичных операциях.
Гинекологические операции традиционно относятся к вмешательствам средней травматичности, однако интенсивность послеоперационного болевого синдрома при них зачастую оказывается выше, по сравнению с операциями на органах верхнего этажа брюшной полости, являющимися «эталоном» травматичности [5]. Недооценка значимости послеоперационного болевого синдрома может усугубляться, когда речь идет об эндоскопических вмешательствах. Несмотря на очевидные преимущества эндоскопической техники, различия с «открытыми» вмешательствами в плане именно интенсивности боли могут быть не столь заметными [3].
Последствиями недостаточной анальгезии являются увеличение числа осложнений, времени восстановления пациентов после операции и, как следствие, увеличение продолжительности госпитализации и экономических затрат на лечение [4].
Для послеоперационного обезболивания в России в 60 % случаев используют опиоиды, однако при монотерапии их эффективность недостаточна и весьма вариабельна [2]. Кроме субъективных факторов вариабельность эффектов наркотических анальгетиков может определяться генетическими особенностями пациента. В частности, продемонстрировано, что чувствительность к наркотическим анальгетикам (а соответственно и их клиническая эффективность) может быть снижена у пациентов с наличием полиморфизмовв генахмю-опиоидного рецептора и катехол-О-метилтрансферазы [6].
Генетические особенности пациента могут определять и фармакокинетику препаратов. В частности, в реакции I фазы биотрансформации трамадола (препарата, широко рекомендуемого и используемого при боли средней интенсивности) происходит деметилирование с участием изофермента Р-450, CYP2D6. В результате образуется О-десметилтрамадол, обладающий существенно более высокой анальгетической активностью [7]. Наличие полиморфизмов гена CYP2D6 может значимо изменять скорость биотрансформации и определять эффективность применения трамадола [8]. Вместе с тем, исследования генетических аспектов клинической эффективности и безопасности применения трамадола в целях послеоперационного обезболивания весьма немногочисленны и разноречивы.
Цель исследования: оценка адекватности послеоперационной анальгезии на основе трамадола и выраженности его побочных эффектов при крупных эндоскопических операциях в гинекологии в зависимости от аллельных вариантов гена CYP2D6, изофермента цитохрома P-450.
Материалы и методы
Исследование проводилось с одобрения этического комитета ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России, имело проспективный характер. Материал исследования составили наблюдения за 48 пациенткамив возрасте до 65 лет, без значимой сопутствующей патологии, которым в плановом порядке выполнялись операции по поводу миомы матки: гистерэктомия (в 17 случаях) и консервативная миомэктомия (в 31 случае). Исследование проводилось в период с ноября 2015 года по сентябрь 2016 года на базе ГБУЗ ЯО ОПЦ (Областной перинатальный центр). Возраст пациенток составил 40 (34; 45) лет, рост – 164 (162; 168) см, масса тела – 64 (57; 70) кг, продолжительность оперативных вмешательств – 165 (137,5; 210) минут.
Методика анестезии и послеоперационного обезболивания была стадартной и состояла в следующем. Премедикация на операционном столе включала в себя внутривенное введение атропина в дозе 10 мкг/кг, тримеперидина 0,3 мг/кг и диазепама 0,15 мг/кг. Индукция проводилась пропофолом в дозе 2 мг/кг, миорелаксация – рокуронием 0,5 мг/кг. Выполнялась интубация трахеи, начиналась искусственная вентиляция легких c поддержанием нормокапнии под контролем EtCO2, анестезия поддерживалась севофлюраном по методике низкопоточной анестезии и болюсным введением фентанила и рокурония. После окончания операции и анестезии пациентки переводились в отделение интенсивной терапии. В течение первых суток после операции схема послеоперационного обезболивания также была стандартной и включала в себя внутримышечные инъекции трамадола по 100 мг каждые 6 часов и кеторолака по 30 мг каждые 8 часов.
В послеоперационном периоде проводился мониторинг показателей гемодинамики и пульсоксиметрии. Каждые 3 часа оценивалась интенсивность боли по 100-миллиметровой визуально-аналоговой шкале (ВАШ) в покое и при активизации пациенток, степень седации по шкале оценки возбуждения – седации Richmond (RASS) и выраженность послеоперационной тошноты и рвоты (0 – отсутствие симптомов, 1 – тошнота, 2 – рвота). Для оценки состояния вегетативной нервной системы использовался метод кардиоинтервалографии по Р.М. Баевскому с помощью аппарата ВНС-Ритм (Нейрософт, Россия) с автоматической записью и анализом электрокардиограммы. Регистрировались показатели частоты сердечных сокращений, моды (Мо), амплитуды моды (АМо), вариационного размаха (DX) и индекса напряжения (ИН) в 18 часов накануне оперативного вмешательства и в день операции.
Определение генотипа проводилось из образцов цельной крови с ЭДТА методом полимеразной цепной реакции в реальном времени с помощью детектирующего амплификатора DTlite (ДНК-технология, Россия) и наборов реагентов для определения полиморфизма C100T и полиморфизма G1846A гена CYP2D6 (Синтол, Россия).
Полученные результаты подвергались статистической обработке пакетами программ MicrosoftExcel 2013 (MicrosoftCorp, США) и Statistica 8.0 (StatSoftInc, США); вычислялись медиана (Ме) и интерквартильный размах (LQ; UQ), для сравнения групп использовались методы непараметрической статистики: для количественных признаков – U-критерий Манна – Уитни, для качественных – точный критерий Фишера. Критический уровень значимости р во всех расчетах был принят равным 0,05.
Результаты и обсуждение
При исследовании гена CYP2D6 у 13 пациенток был выявлен гетерозиготный полиморфизм G1846A (замена гуаниа на аденин в позиции 1846), полиморфизм C100T (замена цитозина на тимин в позиции 100) был обнаружен у 1 пациентки в гомозиготном (Т/Т) и у 1 – в гетерозиготном (С/Т) варианте.
В зависимости от наличия / отсутствия указанных полиморфизмов пациентки были разделены на 2 группы: 1-ю группу составили 33 пациентки без полиморфизмов («дикий» тип), 2-ю – 15 пациенток с полиморфизмами гена CYP2D6.
Между группами пациенток не было выявлено различий в антропометрических данных, видах и продолжительности оперативных вмешательств (таблица 1).
Таблица 1
Исходные характеристики пациенток
1 группа (n = 33) |
2 группа (n = 15) |
р |
|
Возраст, лет |
39,5 (33,5; 44,5) |
40,5 (35; 45) |
0,87 |
Рост, см |
165 (160; 170) |
164 (163; 168) |
0,85 |
Масса тела, кг |
64 (58; 70) |
67 (53; 79) |
0,96 |
Вид операции (гистерэктомия / миомэктомия) |
12 / 21 |
5 / 10 |
0,55 |
Длительность операции, мин. |
165 (140; 210) |
180 (160; 210) |
0,39 |
В целом послеоперационное обезболивание было достаточно адекватным, интенсивность послеоперационного болевого синдрома находилась в пределах допустимого [2]. Вместе с тем, при оценке интенсивности боли в покое были выявлены значимые отличия между группами: она была выше у пациенток с полиморфизмами гена CYP2D6 как вечером в день операции, так и на следующее утро (рисунок 1).
* – p<0,05 по сравнению с 1-й группой (U-критерий Манна – Уитни).
Рис. 1. Динамика интенсивности боли (мм ВАШ) в покое
Схожая картина наблюдалась и при оценке интенсивности болевых ощущений при активизации пациенток (рисунок 2), хотя различия по данному показателю были менее значимы как математически, так и статистически.
* – p< 0,05 по сравнению с 1-й группой (U-критерий Манна – Уитни).
Рис. 2. Динамика интенсивности боли (мм ВАШ) при активизации
Между группами не было выявлено статистически значимых различий в частоте и выраженности побочных эффектов наркотических анальгетиков. Уровень седации по RASS у большинства пациенток находился на уровне от -1 до 0. Послеоперационная тошнота и рвота несколько чаще встречалась у пациенток без исследованных полиморфизмов гена CYP2D6. Тошнота отмечена у 39 % пациенток первой группы и у 27 % – второй, рвота – соответственно у 18 % и 7 %, однако значимость различий не достигла критического уровня.
При оценке показателей вариабельности сердечного ритма исходных различий между группами зафиксировано не было (таблица 2).
Таблица 2
Показатели вариабельности сердечного ритма
Показатель |
18:00 накануне операции |
18:00 в день операции |
||||
1-я |
2-я |
р (1 – 2) |
1-я |
2-я |
р (1 – 2) |
|
Мо, мс |
780 (670;840) |
750 (640; 800) |
0,327 |
720 (650; 750) |
640 (600; 680) |
0,034 |
АМо, % |
48 (38; 58) |
48 (42; 56) |
0,878 |
45 (41; 55) |
54 (52,5; 64,7) |
0,025 |
DX, мс |
160 (140; 180) |
174 (140; 210) |
0,241 |
198 (157; 250) |
161 (120; 200) |
0,052 |
ИН, ед. |
193 (146; 277) |
176 (150; 258) |
0,843 |
168 (129; 259) |
255 (210; 451) |
0,016 |
В послеоперационном периоде у пациенток 2-й группы отмечены значимо более высокие показатели амплитуды моды и индекса напряжения и низкие значения моды и, что может свидетельствовать о более выраженной симпатикотонии, возможно, на фоне недостаточно адекватной анальгезии.
Заключение
Частота встречаемости полиморфизмов С100T и G1846A гена CYP2D6 изофермента цитохрома Р-450, участвующего в биотрансформации трамадола, может достигать 30 %. Наличие у пациенток указанных полиморфизмов снижает эффективность послеоперационной анальгезии при крупных эндоскопических вмешательствах в гинекологии, что сопровождается более выраженной симпатикотонией. Одновременно у данных пациенток наблюдается тенденция и к снижению частоты послеоперационной тошноты и рвоты. Полученные данные могут использоваться для выбора персонализированных схем послеоперационной анальгезии, основанных на анализе генетических особенностей пациентов.