Хирургическое лечение ишемической болезни сердца (ИБС) получило большое распространение в современной кардиологической клинике [10, 19]. Количество летальных случаев от ИБС снизилось, в значительной степени, благодаря развитию медицины в целом, в частности, благодаря широкому применению хирургического и эндоваскулярного вмешательств [29]. По сравнению с консервативной медикаментозной терапией хирургическая реваскуляризация миокарда позволяет эффективнее восстановить трудоспособность и улучшить качество жизни пациента [1, 28, 21, 10]. Успешно проведенное восстановление коронарного кровотока уменьшает клинические проявления ИБС и позволяет вернуться к прежней профессиональной деятельности [30]. Хирургические вмешательства на открытом сердце являются одним из величайших достижений медицины ХХ века. Каждый день в мире проводится до 2000 таких операций [31].
А. Lamy (2012) и коллеги показали, что общая смертность между кардиохирургическими больными, оперированными без использования ИК и с его применением не отличается [40].
Европейским обществом кардиологов отмечено, что хирургическое вмешательство на венечных сосудах при стабильной стенокардии достоверно влияет на снижение сердечно-сосудистой смертности, но не предупреждает развитие инфаркта миокарда [27]. Независимыми предикторами всех случаев сердечно-сосудистых осложнений (как фатальных, так и нефатальных) оказались: возраст больных 70 лет и старше, фракция выброса менее 40 %, эндартерэктомия в процессе коронарного шунтирования, длительность ИК более 100 мин, поражение артерий брахиоцефальной зоны, ранее перенесенный инсульт [26]. Однако, несмотря на объективное улучшение клинического состояния большинства оперированных пациентов (снижение редукции явлений стенокардии, улучшение функций сердца), часть больных не возвращаются к профессиональной деятельности [4].
Краеугольным камнем стало применение сердечно-легочного обхода при помощи искусственного кровообращения (ИК). Этот метод позволил хирургам освободить сердце от крови, остановить его, если это необходимо, открыть любую его камеру и безопасно завершить операцию. В то же время часто целый комплекс физиологических нарушений, связанных с ИК, ведет к острому нарушению функции внутренних органов [5, 31].
По мнению многих исследователей, несмотря на то, что за последние годы наметилась тенденция к осуществлению реваскуляризации миокарда без применения ИК, значительную часть операций у кардиохирургических больных производят все-таки в условиях ИК [5,13], и многие кардиохирургические операции требуют применения ИК [13].
Начало процедуры ИК приводит к выраженному увеличению концентрации в крови гормонов стресса – катехоламинов, кортизола, антидиуретического гормона и ангиотензина [10]. Активируются многие гуморальные системы, включая системы комплемента, свертывания, фибринолиза и калликреина. Контакт крови с внутренней поверхностью контура аппарата ИК активирует комплемент по альтернативному (фактор С3) или классическому (фактор Хагемана или XII) путям. Фактор Хагемана, в свою очередь, активирует каскад свертывания, тромбоциты, плазминоген и калликреин [49, 33]. О. J. Warren (2009) утверждает, что ИК вызывает системное воспаление, которое связано с увеличением концентрации в крови маркеров воспаления и активации иммунных клеток [47]. Однако, по мнению других авторов, ИК подавляет как гуморальный, так и клеточный иммунитет [23] и активирует факторы врожденного иммунитета [7].
По мнению многих исследователей (Бунатян А.А., 2015; Понасенко А.В., 2013), сложные, обширные оперативные вмешательства, особенно кардиохирургические операции с ИК сопровождаются системным воспалительным ответом организма (СВОО), который может привести к развитию ряда осложнений в послеоперационном периоде [5, 19]. Дж. Эдварда Морган-мл. (2008) утверждает, что в патогенезе воздействия ИК на организм большое значение играют выделяемые травмированными элементами крови и клетками эндотелия ФНО-α, ИЛ-6, 8, ИЛ-1β, эластазы и металлопротеиназы, свободные радикалы кислорода [10, 47]. Также, И.В. Пономаренко (2013) и А.А. Бунатян (2015) считают, что современная концепция патофизиологии ИК заключается в системной активации под влиянием ИК компонентов крови и эндотелия сосудов, приводящей к возникновению воспалительной реакции всего организма [5, 19]. По данным публикации ряда авторов, факторами, способствующими возникновению СВОО при операциях с ИК, являются контакт крови с инородной поверхностью магистралей, оксигенатора, гипотермия, массивная хирургическая травма тканей и сосудов [5, 42], а также ишемическое и реперфузионное повреждение, эндотоксинемия, непульсирующий кровоток и предсуществующая левожелудочковая дисфункция [15].
Еще J. Kirklin (1980) дал определение системной воспалительной реакции (СВР), назвав ее «a whole body in flammatory response». Системная воспалительная реакция, по мнению исследователя, связана с увеличением проницаемости капилляров, развитием отека тканей и проявляется органной дисфункцией, переходящей в полиорганную недостаточность [39]. Впервые СВР при операциях на сердце описана в 1996 г [46]. А.А. Бунатян (2015) полагает, что системный воспалительный ответ организма (СВОО) – это защитный механизм на клеточном и гормональном уровне против потенциально повреждающих воздействий [5]. ССВО опосредован регуляторными молекулами – цитокинами, включающими каскад активации и синтеза острофазных белков и медиаторов воспаления, молекул адгезии, стимуляторов клеточной пролиферации и дифференцировки. А цитокины определяют степень выраженности воспалительного процесса [14, 25].
Клиническим критерием СВО организма является наличие хотя бы двух из следующих признаков: температура тела выше 38 °С или ниже 36 °С, частота сердечных сокращений более 90 в 1 мин, частота дыхания более 20 в 1 минуту, количество лейкоцитов в периферической крови более 12×109/л или менее 4×109/л (или не менее 10 % незрелых клеток) [2]. Термин СВОО и его критерии были повсеместно признаны, однако в процессе обсуждения в медицинских кругах высказывались мнения, что критерии СВОО малоспецифичны и недостаточно полно характеризуют это клиническое состояние. Степень проявления СВОО варьирует, но вне зависимости от этого потенциально опасна для пациента [18].
ССВО может стать причиной сердечной, легочной, почечной и неврологической дисфункций в раннем послеоперационном периоде [20]. Во время операции с ИК, по мнению И.В. Пономаренко (2010), активированные клетки продуцируют и высвобождают во внеклеточное окружение широкий спектр вазоактивных и цитотоксических субстанций, циркуляция которых опосредует многие проявления ССВО, характерные для клинической кардиохирургии. Некоторые сообщения в литературе свидетельствуют о корреляции между повышенным выделением провоспалительных цитокинов и дисфункцией сердца, легких, почек и других органов в периоперационном периоде [20, 48, 8].
А.А. Бунатян (2015) считает, что в патогенезе СВОО участвуют как про- , так и противовоспалительные медиаторы. Высказалось предположение об основных медиаторах, поражающих кардиомиоциты при кардиохирургических операциях: цитокины ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, вазокострикторы, выделяемые эндотелиальными клетками, эндотелин-1 и тромбоксан, тромбоцит-активирующий фактор [5, 3]. Баланс между про- и противовоспалительными цитокинами, возможно, может говорить о степени активации СВОО [20].
По результатам исследования R.J. Petrus (2012), сердечная хирургия приводит к активации иммунной системы. R.J. Petrus и W.L. Alvin (2012) утверждают, что моноциты являются основными источниками про- и противовоспалительных цитокинов и являются важными игроками в системном воспалении. При этом происходит повышение в плазме крови уровней провоспалительных (ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-8) и противовоспалительных медиаторов (ИЛ-10 и ТФР-β). Также в их исследовании обнаружено увеличение вышеуказанных провоспалительных и противовоспалительных цитокинов спустя 4 часа после операции. Противовоспалительная фаза системного воспаления связана с уменьшением ответной реакции моноцитов. ИЛ-6 имеет широкий спектр гуморальных и клеточных иммунных свойств, связанных с воспалением, и может являться одним из важных медиаторов воспалительной реакции [42]. Кроме того, G.H. Zheng (2012) считает, что ИЛ-6 является важным посредником для освобождения других цитокинов, таких как ФНО-α и ИЛ-1β, которые впоследствии усиливают воспалительную реакцию [50]. По данным C.N. Jenne (2011) и И.В. Пономаренко (2013), ИЛ-10 как противовоспалительный цитокин играет защитную роль в ремоделировании левого желудочка [37] и оказывает ингибирующий эффект на воспаление [20]. По результатам исследования можно предположить, что ИК ведет к временной активации иммунной системы с одновременной активацией как про-, так и противовоспалительных механизмов.
Представлены данные [11, 17, 22], что гиперактивация клеток иммунной системы в процессе воспаления, сопровождающаяся гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, влечет за собой каскад индуцированных ими медиаторов воспаления.
Однако, по мнению одних авторов, результатом хирургической травмы, напротив, является формирование состояния временного иммунодефицита, что в условиях ИК, в свою очередь, может способствовать развитию инфекционных осложнений [42]. А.И. Субботовская (2011) считает, что кардиохирургическое вмешательство в условиях ИК сопровождается формированием временного иммунодефицита и преимущественно затрагивает Т-клеточное звено. Снижение Т-хелперов после окончания ИК восстанавливается до исходных значений только к 10-м суткам послеоперационного периода. Степень временного иммунодефицитного состояния Т-хелперного звена связана с длительностью ИК [23].
Интерлейкины, выделяемые активированными нейтрофилами в результате контакта крови с инородной поверхностью контура аппарата системы ИК, нарушают проницаемость капилляров [10]. По данным исследования Т. Eckle и К. Hartmann (2012), использование ИК во время операции на сердце приводит к активации лейкоцитов. Механизмы, посредством которых ИК изменяет лейкоциты, по их мнению, остаются неизвестными [34]. В свою очередь, повышение капиллярной проницаемости и увеличение эндотелиальной дисфункции вследствие развития системной воспалительной реакции во время ИК являются причинами накопления жидкости в интерстициальном пространстве, что, по мнению других исследователей, способствует возникновению осложнений в послеоперационном периоде [12].
И.В. Пономаренко с соавт. (2013) утверждают, что дыхательная недостаточность вплоть до респираторного дистресс-синдрома обусловлена ССВО и отмечается у 5–15 % кардиохирургических пациентов [20]. Но И.И. Дементьева (2008) придерживается несколько иного мнения – повреждение легких при ИК происходит за счет микротромбов, тканевых медиаторов, окислительного стресса, нарушения свертывающей системы и реологических свойств крови [9].
Целый комплекс патофизиологических нарушений, связанных с ИК, также ведет к острому нарушению функции других внутренних органов. Ю.В. Копылова (2010) высказала гипотезу о том, что системная активация медиаторов воспаления в послеоперационном периоде может запускать механизм повреждения почек [15]. А частота острого повреждения почек (ОПП) зависит от вида кардиохирургического вмешательства. Для типичного АКШ характерна самая низкая частота ОПП [15]. К более дискуссионным факторам риска относят показатели, связанные непосредственно с процедурой ИК, такие как продолжительность пережатия аорты, длительность ИК (особенно превышающая 70 минут), характер кровотока – пульсирующий или непульсирующий [43], температурный режим (нормотермический вариант ИК или гипотермический) и выполнение АКШ на работающем сердце без применения ИК [15]. Частота возникновения ОПП при операциях с ИК, в среднем, составляет 30 % [16]. Во время операций с применением ИК, по мнению Ю.В. Копыловой (2010), множество факторов могут вызывать ОПП. В частности, это гемодинамические нарушения и активация иммунной системы [15].
По данным А.Н. Корниенко (2011), потребность в применении методов заместительной почечной терапии составляет 1–8 % от общего числа оперированных пациентов [16]. Несмотря на применение заместительной почечной терапии, летальность данного контингента больных остается высокой – не менее 50 %. [44]. В настоящее время не отдано абсолютного предпочтения ни одному из ранних биомаркеров ОПП [24].
Также, одним из основных осложнений, снижающих продолжительность жизни больных после операции АКШ, является кардиоэмболический инсульт. На долю их долю, по мнению К. L. Furie (2011), приходится от 21 % до 37 % всех случаев инфаркта головного мозга [35]. Считается, что прогноз при кардиоэмболическом инсульте хуже, чем при других подтипах ишемических инсультов [44], а летальность в первый месяц достигает 24 % [38].
Несмотря на бесспорные преимущества операции АКШ в снижении заболеваемости и смертности, острый инфаркт миокарда, возникает с частотой от 3 % до 8 % в год после шунтирования [32]. Активированные тромбоциты могут быть найдены на поверхности воспаленной без разрыва бляшки и участвовать в образовании тромба после разрыва бляшки, ведущие к инфаркту миокарда или инсульту [36]. В исследовании С.Ю. Волкова (2008), повышенные уровни ИЛ-6 и ФНО-α рассматриваются как предикторы летального исхода у больных ИБС c прогрессирующей ХСН. Результаты этого исследования показывают, что прогностическое значение плазменных уровней ФНО-α и ИЛ-6 сопоставимо с ролью ряда традиционно определяемых эхокардиографических и клинических предикторов в отношении риска сердечно-сосудистой смерти у больных ИБС. Повышенная концентрация ФНО-α у больных с застойной сердечной недостаточностью может являться фактором, способствующим стимуляции иммунной системы [6]. Семейство матриксных металлопротеиназ (ММП) рассматривается в качестве основных действующих ферментов системы протеолиза, участвующих в процессах развития воспаления, сердечно-сосудистых, инфекционных, аутоиммунных заболеваний. Некоторые авторы предполагают, что ММП-1 может играть ключевую роль в разрыве уязвимой бляшки. А ММП-8, по мнению авторов, связан с прогрессированием роста атеросклеротических бляшек, с ССЗ и его осложнениями, обеспечивая потенциальный маркер для выявления пациентов с повышенным риском. ММП-9 играет важную роль в возникновении и прогнозе развития инфаркта миокарда [41].
Успехи в фундаментальной иммунологии, особенно ее ветви клинической иммунологии, в последние десятилетия определили пристальное внимание специалистов к изучению патогенеза и диагностики различных болезней человека. Постоянно обновляющийся поток знаний и представлений об иммунных механизмах, формирующих патологический процесс, свидетельствует о необходимости глубокого изучения процессов в любой области медицины.
Лучшее понимание молекулярных путей, вызывающих системное воспаление, и факторов регуляции у пациентов после аортокоронарного шунтирования может стать ценным для улучшения клинического ведения пациентов сердечной хирургии.