К настоящему времени в большом количестве исследований была продемонстрирована роль респираторных инфекций в развитии и прогрессировании бронхиальной астмы (БА) [1, 2]. При этом общепризнанно, что течение острых респираторных заболеваний (ОРЗ) у больных с бронхиальной астмой тяжелее, чем у пациентов без астмы, а частота этих заболеваний намного выше [3].
Для объяснения механизма повышенной чувствительности к определенным вирусным и бактериальным инфекциям у пациентов с БА и атопическими заболеваниями было выдвинуто несколько гипотез. В частности, полагают, что у детей с астмой и атопическими заболеваниями чаще возникает дисфункция компонентов неспецифического иммунитета, в том числе дефицит функции эпителия, гиперпродукция слизи, сниженная выработка интерферона, нарушение функции альвеолярных макрофагов [3–5]. Однако роль и взаимовлияние вышеперечисленных факторов в усугублении клинических проявлений до настоящего времени дискутируются.
Цель работы – анализ литературных данных о взаимосвязи локальных иммуннологических механизмов и частоты респираторных инфекций у больных бронхиальной астмой.
Известно, что эпителий верхних дыхательных путей выполняет барьерную функцию, обеспечивает мукоцилиарный транспорт и вырабатывает белки, способные нейтрализовать и уничтожать болезнетворные микроорганизмы, тем самым выступая в роли ключевого компонента неспецифического иммунитета. Кроме того, эпителий выделяет хемокины, которые мобилизуют антиген-специфические T- и B-лимфоциты. Нарушение работы любого из вышеперечисленных механизмов повышает восприимчивость организма к инфекциям [3].
Исследование материалов биопсий пациентов с БА показало, что в бронхиальном эпителии таких пациентов происходит разрушение плотных межклеточных контактов, которые обеспечивают барьерную функцию. В связи с утратой плотных контактов повышается проницаемость эпителия для макромолекул [4; 5].
Выявлена сильная корреляционная связь между бронхиальной астмой и полиморфизмом гена ингибитора протеиназ (SPINK5), то есть у таких больных активность протеиназ может быть снижена [5].
Повышенная восприимчивость организма к инфекциям может быть следствием атопии, поскольку аллергены могут нарушать барьерную функцию эпителия, а патоморфологические изменения, наблюдаемые в слизистой оболочке при аллергическом рините, практически полностью совпадают с изменениями, наблюдаемыми в нижних дыхательных путях астматиков [6]. Протеолитические аллергены нарушают целостность плотных контактов в культурах бронхиального эпителия человека и увеличивают его проницаемость [7]. Например, показано, что аллерген клеща домашней пыли, Derp1, нарушая целостность эпителиального барьера, усиливает репликацию респираторно-синцитиального вируса [8]. Результаты вышеперечисленных исследований демонстрируют, каким образом изменения эпителия при БА и атопических заболеваниях повышают восприимчивость к инфекционным заболеваниям.
Важную роль в контроле респираторных патогенов играет продукция слизи, при этом установлено, что при БА количество и вязкость слизи значительно увеличиваются. По данным эндобронхиальной биопсии у астматиков отмечается гиперплазия бокаловидных клеток, увеличение количества секретирующих слизь клеток в эпителии и увеличение размеров подслизистых желез [9]. Показано, что риновирусная инфекция сопровождается повышением продукции основного компонента слизи MUC5AC, а у больных БА концентрация MUC5AC положительно коррелирует с пиковой вирусной нагрузкой [10].
Рассматривая особенности продукции интерферонов у данной категории больных, следует отметить, что по результатам исследований, у людей, страдающих БА и атопическими заболеваниями, дефицит интерферонов наблюдается с рождения, в связи с чем значительно возрастает риск развития вирусных инфекций [11]. Было показано, что между концентрацией интерферона-γ в пуповинной крови и частотой респираторных вирусных инфекции в течение первого года жизни наблюдается обратная связь [12]. Действие аллергенов в сочетании с инфекцией риносинцитиальным вирусом (РСВ) способствует снижению выработки интерферона-γ сильнее, чем изолированная РСВ-инфекция, что было подтверждено результатами экспериментальных исследований [13].
Важность дефицита продукции интерферона-γ в патогенезе БА была продемонстрирована в ряде экспериментальных исследований. Так, показано, что при введении экзогенного интерферона-γ при острой вирусной инфекции у крыс с дефицитом этого белка отмечалось снижение выраженности бронхиального воспаления и последующего фиброза [14].
Дефицит интерферона-β и интерферона-λ при инфицировании риновирусом был продемонстрирован в исследовании in vitro [15]. Кроме того, показано, что снижение продукции интерферона-λ в клетках, полученных при бронхоальвеолярном лаваже и инфицированных риновирусом, напрямую связано с тяжестью клинических проявлений риновирусной инфекции in vivo [15].
В то же время Bochkov Y. et al показали, что выработка интерферона в бронхиальном эпителии у больных БА не отличается от таковой в эпителии здоровых людей [16]. Было установлено, что в эпителии носовой полости у астматиков после риновирусной инфекции снижена продукция интерферона-лямбда1, однако уровень этого интерферона прямо коррелирует с тяжестью клинических проявлений заболевания [17]. Таким образом, необходимо проведение дальнейших исследований, чтобы выяснить, как вышеупомянутые наблюдения связаны с развитием клинически значимой инфекции и тяжестью заболевания.
У больных БА могут выявляться нарушения функции альвеолярных макрофагов. Показано, что для макрофагов из дыхательных путей детей с умеренной и тяжелой астмой характерна сниженная фагоцитарная активность в отношении S. aureus, эти макрофаги чаще подвергаются апоптозу [18]. В другом исследовании было установлено, что метаболизм глутатиона в макрофагах детей с тяжелой БА нарушен гораздо сильнее, чем в макрофагах детей с умеренной астмой [19].
Общепризнанно, что БА характеризуется повышенной активностью Т-хелперов 2-го типа (Th2). В дыхательных путях астматиков отмечается повышенное количество CD4+ Т-лимфоцитов, преимущественно Th2, в то время как в дыхательных путях здоровых людей преобладают T-хелперы 1-го типа [20]. Задержка созревания иммунной системы после рождения является фактором риска развития респираторных инфекций. При этом повышенная продукция интерлейкина (ИЛ)-5 T-хелперами 2-го типа является прогностическим фактором и ассоциирована с повышенным риском тяжелых респираторных инфекций в детском возрасте [21].
В экспериментальных исследованиях показано, что при инфицировании легких мышей Chlamy diamuridarum наблюдается быстрое выделение ИЛ-13 – цитокина, продуцируемого Т-хелперами 2-го типа, который повышает восприимчивость к инфекциям, предположительно в связи с подавлением фагоцитарной активности макрофагов [22]. Эти данные объясняют увеличение продукции ИЛ-13 и повышенную восприимчивость к хламидийным инфекциям легких данной категории больных.
Подавление экспрессии Тoll-like рецепторов (TLR) может выступать в качестве причины повышенной восприимчивости астматиков к микоплазменным инфекциям, поскольку было показано, что персистенция микоплазм в дыхательных путях связана с подавлением экспрессии TLR2 [23].
Нарушения специфического иммунного ответа наблюдаются и при атопическом дерматите. Так, Arkwright P. et al. показали, что у детей с умеренной и тяжелой экземой отмечается значительно менее активная выработка антител после вакцинации против пневмококка, чем у детей контрольной группы, страдающих от изолированных инфекций верхних дыхательных путей (17 % против 5 %) [24].
Вышеописанные изменения в деятельности иммунной системы могут быть в определенной степени обусловлены генетическими факторами, поскольку известно, что многие гены, связанные с развитием астмы и атопических заболеваний, участвуют в контроле иммунной системы [25]. Известно, что большое количество мутаций, ассоциированных с развитием атопического дерматита, также связаны с дисфункцией эпителиального барьера. Наиболее часто встречается мутация филлагрина, которая присутствует у 50 % больных атопическим дерматитом [26]. Эта мутация ассоциирована с персистенцией дерматита в зрелом возрасте, а также с более тяжелым течением БА [27].
Было высказано мнение о том, что наличие в анамнезе родителей астмы или атопических заболеваний также может влиять на функцию иммунитета, а наличие астмы или атопического заболевания у матери является фактором повышенного риска развития тяжелых респираторных вирусных инфекций у детей [28].
Частично объясняется повышенная активность Т-хелперов 2-го типа при астме и атопических заболеваниях тем фактом, что эти клетки обеспечивают защиту от гельминтов и прочих паразитарных инфекций, которые в прошлом встречались гораздо чаще. Цитокиновые сигналы Т-хелперов 2-го типа в легких астматиков повышают активность эозинофилов, вызывают гиперпродукцию слизи, повышают активности гладкой мускулатуры. В свою очередь эти реакции позволяют удалять гельминтов из ЖКТ при паразитарных инвазиях [29].
Peisongetal. показали, что у детей с повышенной активностью сигналинга Т-хелперов 2-го типа в связи с вариантом гена STAT6, связанного с проявлениями БА, наблюдается повышенная сопротивляемость гельминту Ascarislumbricoides [30]. Аналогичные взаимоотношения между атопическими заболеваниям и гельминтозами были выявлены у детей и в других исследованиях [31]. Результаты этих исследований показывают, что при атопических заболеваниях организм менее восприимчив к паразитарным инфекциям. Верно и обратное утверждение – подверженность паразитарным инфекциям снижает риск развития астмы и атопических заболеваний.
Одним из возможных механизмов, ответственных за повышенную восприимчивость к инфекциям дыхательных при астме, являются структурно-функциональные нарушения, обусловленные предыдущими инфекциями и развитием воспаления в дыхательных путях. В экспериментальных исследованиях было показано, что заражение парамиксовирусом и респираторно-синцитиальным вирусом мышей приводит к гиперреактивности дыхательных путей и гиперплазии бокаловидных клеток. Гиперплазия сохраняется как минимум в течение года после полной элиминации вируса, а гиперреактивность при метахолиновой пробе сохраняется в среднем в течение 154 дней после инфицирования. Показано также, что парамиксовирус также влияет на функцию эпителия, снижая активность мукоцилиарного транспорта и замедляя элиминацию бактерий [32].
Латентные инфекции и колонизация дыхательных путей могут быть причиной повышенной восприимчивости к респираторным патогенам, поскольку они усугубляют воспалительный процесс. Так, установлено, что у мышей следовое количество парамиксовирусов вызывает активацию натуральных киллеров и макрофагов, что сопровождается гиперпродукцией ИЛ-13, приводящей к метаплазии клеток слизистой оболочки дыхательных путей и гиперреактивности дыхательных путей [33].
Следует отметить и влияние экзогенных внешних факторов на функцию иммунной системы при БА и атопических заболеваниях. Достоверно повышают восприимчивость к респираторным инфекциям курение, загрязнители воздуха и особенности питания. Курение матери является фактором риска развития респираторных инфекций, астмы и атопических заболеваний у детей [34, 35]. Установлено, что пассивное курение повышает риск колонизации носоглотки пневмококками [36].
Загрязнители воздуха, в том числе озон и выхлопные газы, вызывают изменения в деятельности иммунной системы и повышают восприимчивость к инфекциям. Показано, что действие озона вызывает нарушение целостности легочного эпителия – ключевого элемента неспецифической резистентности дыхательных путей [37]. Воздействие выхлопных газов повышает чувствительность к вирусу гриппа in vitro в связи с подавлением экспрессии антимикробных веществ (в том числе сурфактантных белков A и D) [38].
Сниженное потребление витамина D ассоциировано с повышенным риском развития респираторных инфекций у новорожденных и детей. Предполагается, что витамин D влияет на работу иммунитета за счет усиления экспрессии антимикробных белков и подавления пролиферации Т- и В-лимфоцитов [39, 40].
Лекарственные средства, применяемые для лечения астмы и атопических заболеваний, могут влиять на восприимчивость к инфекциям, и особенно это касается глюкокортикоидов. В то же время не выявлено повышения риска развития инвазивной пневмококковой инфекции при долгосрочном применении ингаляционных кортикостероидов у больных БА [41]. Wos et al. не выявили связи между дозой ингаляционных кортикостероидов и риском развития латентной риновирусной инфекции в нижних дыхательных путях пациентов с БА [42]. Более того, ингаляционные кортикостероиды в некоторой степени обеспечивают защиту дыхательных путей пациентов с аллергическим ринитом или астмой, поскольку применение этих препаратов стимулирует восстановление эпителия верхних и нижних дыхательных путей [42].
Высокоэффективной может оказаться вакцинация в сочетании с введением экзогенных интерферонов и глутатиона. Поскольку было показано, что астматики подвержены повышенному риску развития пневмококковой инфекции, в настоящее время всем взрослым пациентам с БА рекомендована вакцинация против пневмококка [43]. Показано, что такая вакцинация снижает частоту связанных с астмой госпитализаций и сокращает длительность стационарного лечения [44].
Поскольку у астматиков снижена продукция интерферона-β, Cakebreadetal. предположили, что введение экзогенного интерферона-β позволит повысить устойчивость бронхиального эпителия к риновирусной инфекции [45]. Было показано, что обработка клеток эпителия интерфероном-β повышает устойчивость организма к последующей риновирусной инфекции, при этом подавляется репликация вируса, а инфицированные клетки подвергаются апоптозу [46].
В настоящее время проходит апробация схемы терапии тяжелой астмы, включающая использование глутатиона. Показано, что у пациентов с БА концентрация глутатиона снижена, в связи с чем нарушена функция макрофагов дыхательных путей. В исследованиях exvivo было показано, что экзогенный глутатион усиливает фагоцитарную активность макрофагов в дыхательных путях астматиков [19].
Заключение. Анализ данных литературы свидетельствует о том, что уточнение представлений об изменениях восприимчивости иммунной системы к специфическим вирусным и бактериальным патогенам у пациентов с БА и атопическими заболеваниями может существенно влиять на подход к лечению и профилактике. Если в настоящее время основой терапии бронхиальной астмы является использование ингаляционных кортикостероидов, то в будущем необходимо сосредоточить внимание на терапии, которая усиливает неспецифическую резистентность и/или специфический иммунитет при инфекциях и препятствует их хронизации.