Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

LOCAL IMMUNOLOGICAL MECHANISMS OF INCREASED SUSCEPTIBILITY TO VIRAL AND BACTERIAL INFECTIONS IN BRONCHIAL ASTHMA AND ATOPIC DISEASES

Kalmatov R.K. 1 Belov G.V. 1 Dzhumaeva L.M. 1 Anarbaev A.A. 2 Nurgazieva S.M. 2
1 Osh State University
2 Osh interregional childen clinincal hospital
It was performed an analysis of published data on the relationship of local immunological mechanisms and respiratory infections in patients with bronchial asthma. It has been shown that the increased susceptibility to infections in these patients may be due to atopy, as allergens can disrupt the barrier function of the airway epithelium. The changes in mucus properties, cell changes and especially the production of cytokines and interferons in these patients. It is shown that the latent infection and colonization of the respiratory tract can cause increased susceptibility to respiratory pathogens. It was concluded that clarification of ideas about the changes of the susceptibility of the immune system to specific viral and bacterial pathogens in patients with asthma will significantly optimize approaches to treatment and prevention of disease.
asthma
acute respiratory infections
the immune system
atopic diseases
respiratory tract

К настоящему времени в большом количестве исследований была продемонстрирована роль респираторных инфекций в развитии и прогрессировании бронхиальной астмы (БА) [1, 2]. При этом общепризнанно, что течение острых респираторных заболеваний (ОРЗ) у больных с бронхиальной астмой тяжелее, чем у пациентов без астмы, а частота этих заболеваний намного выше [3].

Для объяснения механизма повышенной чувствительности к определенным вирусным и бактериальным инфекциям у пациентов с БА и атопическими заболеваниями было выдвинуто несколько гипотез. В частности, полагают, что у детей с астмой и атопическими заболеваниями чаще возникает дисфункция компонентов неспецифического иммунитета, в том числе дефицит функции эпителия, гиперпродукция слизи, сниженная выработка интерферона, нарушение функции альвеолярных макрофагов [3–5]. Однако роль и взаимовлияние вышеперечисленных факторов в усугублении клинических проявлений до настоящего времени дискутируются.

Цель работы – анализ литературных данных о взаимосвязи локальных иммуннологических механизмов и частоты респираторных инфекций у больных бронхиальной астмой.

Известно, что эпителий верхних дыхательных путей выполняет барьерную функцию, обеспечивает мукоцилиарный транспорт и вырабатывает белки, способные нейтрализовать и уничтожать болезнетворные микроорганизмы, тем самым выступая в роли ключевого компонента неспецифического иммунитета. Кроме того, эпителий выделяет хемокины, которые мобилизуют антиген-специфические T- и B-лимфоциты. Нарушение работы любого из вышеперечисленных механизмов повышает восприимчивость организма к инфекциям [3].

Исследование материалов биопсий пациентов с БА показало, что в бронхиальном эпителии таких пациентов происходит разрушение плотных межклеточных контактов, которые обеспечивают барьерную функцию. В связи с утратой плотных контактов повышается проницаемость эпителия для макромолекул [4; 5].

Выявлена сильная корреляционная связь между бронхиальной астмой и полиморфизмом гена ингибитора протеиназ (SPINK5), то есть у таких больных активность протеиназ может быть снижена [5].

Повышенная восприимчивость организма к инфекциям может быть следствием атопии, поскольку аллергены могут нарушать барьерную функцию эпителия, а патоморфологические изменения, наблюдаемые в слизистой оболочке при аллергическом рините, практически полностью совпадают с изменениями, наблюдаемыми в нижних дыхательных путях астматиков [6]. Протеолитические аллергены нарушают целостность плотных контактов в культурах бронхиального эпителия человека и увеличивают его проницаемость [7]. Например, показано, что аллерген клеща домашней пыли, Derp1, нарушая целостность эпителиального барьера, усиливает репликацию респираторно-синцитиального вируса [8]. Результаты вышеперечисленных исследований демонстрируют, каким образом изменения эпителия при БА и атопических заболеваниях повышают восприимчивость к инфекционным заболеваниям.

Важную роль в контроле респираторных патогенов играет продукция слизи, при этом установлено, что при БА количество и вязкость слизи значительно увеличиваются. По данным эндобронхиальной биопсии у астматиков отмечается гиперплазия бокаловидных клеток, увеличение количества секретирующих слизь клеток в эпителии и увеличение размеров подслизистых желез [9]. Показано, что риновирусная инфекция сопровождается повышением продукции основного компонента слизи MUC5AC, а у больных БА концентрация MUC5AC положительно коррелирует с пиковой вирусной нагрузкой [10].

Рассматривая особенности продукции интерферонов у данной категории больных, следует отметить, что по результатам исследований, у людей, страдающих БА и атопическими заболеваниями, дефицит интерферонов наблюдается с рождения, в связи с чем значительно возрастает риск развития вирусных инфекций [11]. Было показано, что между концентрацией интерферона-γ в пуповинной крови и частотой респираторных вирусных инфекции в течение первого года жизни наблюдается обратная связь [12]. Действие аллергенов в сочетании с инфекцией риносинцитиальным вирусом (РСВ) способствует снижению выработки интерферона-γ сильнее, чем изолированная РСВ-инфекция, что было подтверждено результатами экспериментальных исследований [13].

Важность дефицита продукции интерферона-γ в патогенезе БА была продемонстрирована в ряде экспериментальных исследований. Так, показано, что при введении экзогенного интерферона-γ при острой вирусной инфекции у крыс с дефицитом этого белка отмечалось снижение выраженности бронхиального воспаления и последующего фиброза [14].

Дефицит интерферона-β и интерферона-λ при инфицировании риновирусом был продемонстрирован в исследовании in vitro [15]. Кроме того, показано, что снижение продукции интерферона-λ в клетках, полученных при бронхоальвеолярном лаваже и инфицированных риновирусом, напрямую связано с тяжестью клинических проявлений риновирусной инфекции in vivo [15].

В то же время Bochkov Y. et al показали, что выработка интерферона в бронхиальном эпителии у больных БА не отличается от таковой в эпителии здоровых людей [16]. Было установлено, что в эпителии носовой полости у астматиков после риновирусной инфекции снижена продукция интерферона-лямбда1, однако уровень этого интерферона прямо коррелирует с тяжестью клинических проявлений заболевания [17]. Таким образом, необходимо проведение дальнейших исследований, чтобы выяснить, как вышеупомянутые наблюдения связаны с развитием клинически значимой инфекции и тяжестью заболевания.

У больных БА могут выявляться нарушения функции альвеолярных макрофагов. Показано, что для макрофагов из дыхательных путей детей с умеренной и тяжелой астмой характерна сниженная фагоцитарная активность в отношении S. aureus, эти макрофаги чаще подвергаются апоптозу [18]. В другом исследовании было установлено, что метаболизм глутатиона в макрофагах детей с тяжелой БА нарушен гораздо сильнее, чем в макрофагах детей с умеренной астмой [19].

Общепризнанно, что БА характеризуется повышенной активностью Т-хелперов 2-го типа (Th2). В дыхательных путях астматиков отмечается повышенное количество CD4+ Т-лимфоцитов, преимущественно Th2, в то время как в дыхательных путях здоровых людей преобладают T-хелперы 1-го типа [20]. Задержка созревания иммунной системы после рождения является фактором риска развития респираторных инфекций. При этом повышенная продукция интерлейкина (ИЛ)-5 T-хелперами 2-го типа является прогностическим фактором и ассоциирована с повышенным риском тяжелых респираторных инфекций в детском возрасте [21].

В экспериментальных исследованиях показано, что при инфицировании легких мышей Chlamy diamuridarum наблюдается быстрое выделение ИЛ-13 – цитокина, продуцируемого Т-хелперами 2-го типа, который повышает восприимчивость к инфекциям, предположительно в связи с подавлением фагоцитарной активности макрофагов [22]. Эти данные объясняют увеличение продукции ИЛ-13 и повышенную восприимчивость к хламидийным инфекциям легких данной категории больных.

Подавление экспрессии Тoll-like рецепторов (TLR) может выступать в качестве причины повышенной восприимчивости астматиков к микоплазменным инфекциям, поскольку было показано, что персистенция микоплазм в дыхательных путях связана с подавлением экспрессии TLR2 [23].

Нарушения специфического иммунного ответа наблюдаются и при атопическом дерматите. Так, Arkwright P. et al. показали, что у детей с умеренной и тяжелой экземой отмечается значительно менее активная выработка антител после вакцинации против пневмококка, чем у детей контрольной группы, страдающих от изолированных инфекций верхних дыхательных путей (17 % против 5 %) [24].

Вышеописанные изменения в деятельности иммунной системы могут быть в определенной степени обусловлены генетическими факторами, поскольку известно, что многие гены, связанные с развитием астмы и атопических заболеваний, участвуют в контроле иммунной системы [25]. Известно, что большое количество мутаций, ассоциированных с развитием атопического дерматита, также связаны с дисфункцией эпителиального барьера. Наиболее часто встречается мутация филлагрина, которая присутствует у 50 % больных атопическим дерматитом [26]. Эта мутация ассоциирована с персистенцией дерматита в зрелом возрасте, а также с более тяжелым течением БА [27].

Было высказано мнение о том, что наличие в анамнезе родителей астмы или атопических заболеваний также может влиять на функцию иммунитета, а наличие астмы или атопического заболевания у матери является фактором повышенного риска развития тяжелых респираторных вирусных инфекций у детей [28].

Частично объясняется повышенная активность Т-хелперов 2-го типа при астме и атопических заболеваниях тем фактом, что эти клетки обеспечивают защиту от гельминтов и прочих паразитарных инфекций, которые в прошлом встречались гораздо чаще. Цитокиновые сигналы Т-хелперов 2-го типа в легких астматиков повышают активность эозинофилов, вызывают гиперпродукцию слизи, повышают активности гладкой мускулатуры. В свою очередь эти реакции позволяют удалять гельминтов из ЖКТ при паразитарных инвазиях [29].

Peisongetal. показали, что у детей с повышенной активностью сигналинга Т-хелперов 2-го типа в связи с вариантом гена STAT6, связанного с проявлениями БА, наблюдается повышенная сопротивляемость гельминту Ascarislumbricoides [30]. Аналогичные взаимоотношения между атопическими заболеваниям и гельминтозами были выявлены у детей и в других исследованиях [31]. Результаты этих исследований показывают, что при атопических заболеваниях организм менее восприимчив к паразитарным инфекциям. Верно и обратное утверждение – подверженность паразитарным инфекциям снижает риск развития астмы и атопических заболеваний.

Одним из возможных механизмов, ответственных за повышенную восприимчивость к инфекциям дыхательных при астме, являются структурно-функциональные нарушения, обусловленные предыдущими инфекциями и развитием воспаления в дыхательных путях. В экспериментальных исследованиях было показано, что заражение парамиксовирусом и респираторно-синцитиальным вирусом мышей приводит к гиперреактивности дыхательных путей и гиперплазии бокаловидных клеток. Гиперплазия сохраняется как минимум в течение года после полной элиминации вируса, а гиперреактивность при метахолиновой пробе сохраняется в среднем в течение 154 дней после инфицирования. Показано также, что парамиксовирус также влияет на функцию эпителия, снижая активность мукоцилиарного транспорта и замедляя элиминацию бактерий [32].

Латентные инфекции и колонизация дыхательных путей могут быть причиной повышенной восприимчивости к респираторным патогенам, поскольку они усугубляют воспалительный процесс. Так, установлено, что у мышей следовое количество парамиксовирусов вызывает активацию натуральных киллеров и макрофагов, что сопровождается гиперпродукцией ИЛ-13, приводящей к метаплазии клеток слизистой оболочки дыхательных путей и гиперреактивности дыхательных путей [33].

Следует отметить и влияние экзогенных внешних факторов на функцию иммунной системы при БА и атопических заболеваниях. Достоверно повышают восприимчивость к респираторным инфекциям курение, загрязнители воздуха и особенности питания. Курение матери является фактором риска развития респираторных инфекций, астмы и атопических заболеваний у детей [34, 35]. Установлено, что пассивное курение повышает риск колонизации носоглотки пневмококками [36].

Загрязнители воздуха, в том числе озон и выхлопные газы, вызывают изменения в деятельности иммунной системы и повышают восприимчивость к инфекциям. Показано, что действие озона вызывает нарушение целостности легочного эпителия – ключевого элемента неспецифической резистентности дыхательных путей [37]. Воздействие выхлопных газов повышает чувствительность к вирусу гриппа in vitro в связи с подавлением экспрессии антимикробных веществ (в том числе сурфактантных белков A и D) [38].

Сниженное потребление витамина D ассоциировано с повышенным риском развития респираторных инфекций у новорожденных и детей. Предполагается, что витамин D влияет на работу иммунитета за счет усиления экспрессии антимикробных белков и подавления пролиферации Т- и В-лимфоцитов [39, 40].

Лекарственные средства, применяемые для лечения астмы и атопических заболеваний, могут влиять на восприимчивость к инфекциям, и особенно это касается глюкокортикоидов. В то же время не выявлено повышения риска развития инвазивной пневмококковой инфекции при долгосрочном применении ингаляционных кортикостероидов у больных БА [41]. Wos et al. не выявили связи между дозой ингаляционных кортикостероидов и риском развития латентной риновирусной инфекции в нижних дыхательных путях пациентов с БА [42]. Более того, ингаляционные кортикостероиды в некоторой степени обеспечивают защиту дыхательных путей пациентов с аллергическим ринитом или астмой, поскольку применение этих препаратов стимулирует восстановление эпителия верхних и нижних дыхательных путей [42].

Высокоэффективной может оказаться вакцинация в сочетании с введением экзогенных интерферонов и глутатиона. Поскольку было показано, что астматики подвержены повышенному риску развития пневмококковой инфекции, в настоящее время всем взрослым пациентам с БА рекомендована вакцинация против пневмококка [43]. Показано, что такая вакцинация снижает частоту связанных с астмой госпитализаций и сокращает длительность стационарного лечения [44].

Поскольку у астматиков снижена продукция интерферона-β, Cakebreadetal. предположили, что введение экзогенного интерферона-β позволит повысить устойчивость бронхиального эпителия к риновирусной инфекции [45]. Было показано, что обработка клеток эпителия интерфероном-β повышает устойчивость организма к последующей риновирусной инфекции, при этом подавляется репликация вируса, а инфицированные клетки подвергаются апоптозу [46].

В настоящее время проходит апробация схемы терапии тяжелой астмы, включающая использование глутатиона. Показано, что у пациентов с БА концентрация глутатиона снижена, в связи с чем нарушена функция макрофагов дыхательных путей. В исследованиях exvivo было показано, что экзогенный глутатион усиливает фагоцитарную активность макрофагов в дыхательных путях астматиков [19].

Заключение. Анализ данных литературы свидетельствует о том, что уточнение представлений об изменениях восприимчивости иммунной системы к специфическим вирусным и бактериальным патогенам у пациентов с БА и атопическими заболеваниями может существенно влиять на подход к лечению и профилактике. Если в настоящее время основой терапии бронхиальной астмы является использование ингаляционных кортикостероидов, то в будущем необходимо сосредоточить внимание на терапии, которая усиливает неспецифическую резистентность и/или специфический иммунитет при инфекциях и препятствует их хронизации.