Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из важнейших причин инвалидизации и смертности населения во всех странах, что приводит к экономическому и социальному ущербу, причем уровень его возрастает с каждым годом. В структуре смертности ХОБЛ занимает четвертое место в мире в возрастной группе старше 45 лет. К 2020 году ожидается, что смертность при ХОБЛ будет находиться на третьем месте [7, 21, 36]. Основная категория больных – это лица трудоспособного возраста (от 40 до 67 лет). Тяжелое течение ХОБЛ, частота госпитализаций, инвалидизация и смертность пациентов связаны с наличием сопутствующих заболеваний, одним из которых является сахарный диабет.
Сахарный диабет также представляет собой важную медико-социальную проблему, что обусловлено его высокой распространенностью, хроническим течением, высокой инвалидизацией больных и смертностью из-за осложнений. Количество больных сахарным диабетом в России, по данным Международной диабетической федерации (2014), в настоящее время составляет не менее 12,1 млн человек. По прогнозам к 2040 году количество больных с диабетом в мире увеличится с 415 млн в настоящее время до 642 млн человек. В развитых странах сахарный диабет 2 типа составляет 87–91 % всех случаев диабета. Среди больных сахарным диабетом смертность от болезней сердца и инсульта наблюдается в 2–3 раза, слепота – в 10 раз, нефропатия – в 10–15 раз, гангрена конечностей – в 20 раз чаще, чем среди населения в целом [1].
В последние годы отмечается увеличение распространенности сочетания ХОБЛ и сахарного диабета вследствие увеличения продолжительности жизни населения и возрастания частоты этих заболеваний с возрастом. По данным различных авторов, сочетание сахарного диабета и хронической обструктивной болезни легких встречается от 2 до 35,8 % [18, 32]. Коморбидность при ХОБЛ – актуальная проблема современной медицины. В тактике ведения и лечения больных ХОБЛ в сочетании с сахарным диабетом необходимо учитывать факторы риска и механизмы развития и прогрессирования обоих заболеваний.
В настоящее время ХОБЛ рассматривается как заболевание, которое можно предупредить и лечить. Оно характеризуется персистирующим ограничением скорости воздушного потока, которое обычно прогрессирует и связано с выраженным хроническим воспалительным ответом легких на действие патогенных частиц или газов. У ряда пациентов обострения и сопутствующие заболевания могут влиять на общую тяжесть ХОБЛ [7, 22, 23, 36].
Этиология ХОБЛ тесно связана с факторами риска: генетической предрасположенностью, ингаляционными воздействиями, ростом и развитием легких, окислительным стрессом, полом, возрастом, респираторными инфекциями, туберкулезом в анамнезе, социально-экономическим статусом, сопутствующими заболеваниями. В 80–90 % случаев ХОБЛ основным фактором риска является курение. Установлена зависимость темпа ежегодного уменьшения объёма форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) от курения. У здоровых некурящих лиц старше 35 лет темп снижения равен в среднем 30 мл/год, и в течение жизни почти никогда не развивается клинически значимая легочная обструкция. У курильщиков, даже пассивных, развивается обструкция дыхательных путей различной степени, которая, в конце концов, становится инвалидизирующей или фатальной. Прекращение курения у этих пациентов никогда не влечет восстановления ОФВ1, но последующая скорость его снижения может вернуться к нормальной. Снижение ОФВ1 на каждые 10 % увеличивает сердечно-сосудистую смертность на 28 % и риск не фатальных коронарных событий на 20 % у пациентов с легкой и среднетяжелой ХОБЛ [13, 25, 33, 47].
ХОБЛ представляет собой полигенное заболевание и является примером взаимодействия генов и факторов окружающей среды. Дефицит альфа-1-антитрипсина – редкий наследственный дефект, который является рецессивным признаком и наиболее часто встречается у лиц родом из Северной Европы [7, 29]. Дефицит альфа-1-антитрипсина приводит к раннему развитию панлобулярной эмфиземы и ХОБЛ, начало болезни ускоряется курением. В патогенезе ХОБЛ могут участвовать различные гены: гены трансформирующего фактора роста β1 (TGF- β1), микросомальной эпоксид-гидроксилазы 1 (mEPHX1) и фактора некроза опухоли α (TNF-α, ФНО α).
Особая роль в развитии ХОБЛ принадлежит хроническому воспалению, которое является основой прогрессирования заболевания. Патогенез хронического воспаления включает оксидативный стресс, протеолитическую деструкцию ткани, иммунную недостаточность, колонизацию микроорганизмов. В начале заболевания ХОБЛ реализация этих компонентов патогенеза осуществляется под влиянием факторов риска, а при сформировавшейся болезни принимает характер самоподдерживающего процесса. Воспаление захватывает все слои бронхиальной стенки, паренхиму легких, легочные сосуды и приводит к формированию основных проявлений ХОБЛ: эмфиземы легких, ремоделированию воздухоносных путей, включая и перибронхиальный фиброз [4, 5, 35].
Под влиянием этиологических факторов в респираторной системе активизируются практически все клеточные элементы. Главная роль принадлежит нейтрофилам, макрофагам и лимфоцитам. Эти клетки выделяют медиаторы, которые усиливают воспалительный процесс (провоспалительные цитокины: TNF-α, интерлейкины) и вызывают структурные изменения (TGF-β) [2, 29]. Это способствует взаимодействию воспалительных клеток со структурными клетками дыхательных путей и паренхимы легких. Курение ведет к десятикратному увеличению содержания нейтрофилов в дистальных отделах респираторной системы [40]. Нейтрофилы играют важную роль в гиперсекреции слизи и высвобождении протеиназ. В стенке дыхательных путей и легочной паренхиме отмечается увеличение количества Т-лимфоцитов CD-4 и CD-8, увеличивается соотношение CD-8/CD-4. Клетки CD-8 обладают цитотоксическим действием на альвеолярные клетки, что способствует их разрушению [27, 31].
Активированные клетки воспаления (нейтрофилы, макрофаги) выделяют большое количество свободных радикалов, обладающих мощным повреждающим действием. Экзогенным источником оксидантов (кислород, озон, перекиси и гидроперекиси) является курение. Легочная антиоксидантная защита состоит из энзимных (супероксиддисмутаза и глутатион) и неэнзимных (витамин Е, С, β-каротин, мочевая кислота, флавоноиды, билирубин) систем [3, 7, 12, 45]. Оксиданты оказывают прямое токсическое действие на структурные компоненты легких (ДНК, липиды, протеины, соединительную ткань); усиливают синтез гликоконъюгатов слизи эпителиальными клетками, повреждают мукоцилиарный транспорт, фибробласты; стимулируют формирование тромбоксанов; уменьшают активность сурфактанта; способствуют эндотелиальной дисфункции. Оксиданты инактивируют ингибиторы протеаз, что способствует разрушению альвеолярных стенок и экстрацеллюлярных мембран эластазой, которая стимулирует синтез провоспалительных интерлейкинов. Таким образом, нарушение баланса между оксидантами и антиоксидантами имеет важное значение в патогенезе ХОБЛ.
Персистирующее воспаление при ХОБЛ связано с рядом системных проявлений, которые влияют на выживаемость пациентов и развитие сопутствующих заболеваний. Системные проявления ХОБЛ включают кахексию, потерю скелетной мускулатуры, повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, анемию, остеопороз и депрессию. Отмечается увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний, коррелирующее с повышением уровня С-реактивного белка и лептина. Медиатором некоторых системных эффектов может быть повышение концентраций провоспалительных цитокинов и свободных кислородных радикалов. Оксидантно-антиоксидантная система тесно связана с цитокиновым статусом респираторного тракта [25, 16, 22, 45].
В настоящее время широко изучается состояние эндотелия при хронической обструктивной болезни лёгких. При ХОБЛ воспаление является персистирующим процессом и приводит к постоянному неблагоприятному воздействию на эндотелий. К факторам риска повреждения эндотелия относятся: гиперхолестеринемия; гипергомоцистеинемия (ГГЦ); повышенный уровень цитокинов (IL-1β, TNF-α, IL-8). При воздействии на эндотелий сосудов различных агрессивных факторов происходит его активация, первоначальный эффект которой носит защитный характер. При продолжительном действии негативных факторов выделяют 3 стадии активации эндотелия: 1) первоначальная активация синтетических внутриклеточных процессов в эндотелии; 2) вторичное нарушение последовательности и баланса этих процессов; 3) истощение клеток и их деструкция. В современной литературе последние 2 стадии характеризуются как дисфункция эндотелия [17, 27].
Эндотелиальная дисфункция сопровождается снижением вазодилататорных и нарастанием вазоконстрикторных процессов, активацией цитокиновой системы, усилением агрегации и адгезии тромбоцитов, ускорением свободнорадикального окисления, нарушениями тромборезистентности сосудистой стенки и преобладанием пролиферативных процессов [30]. Центральными компонентами функции эндотелия являются: оксид азота, ангиотензин II и эндотелин-1.
Один из наиболее сильных вазоконстрикторов – ангиотензин II, образуется в результате активации ренин-ангиотензиновой системы. В настоящее время доказана роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в патогенезе ХОБЛ и формировании легочной гипертензии и хронического легочного сердца (ХЛС). Высокие уровни ангиотензина II и альдостерона приводят к стимуляции роста гладкомышечных клеток сосудистой стенки, вазоконстрикции и увеличению объема циркулирующей крови, что запускает и поддерживает механизм, неуклонно приводящий к формированию ХЛС [39, 43]. У ангиотензина II выявлено также профибротическое и провоспалительное действия, приводящие к ремоделированию сосудов малого круга кровообращения [24].
У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких уже на I и II стадиях заболевания выявляется эндотелиальная дисфункция. На начальных стадиях заболевания отмечается увеличение концентрации таких маркеров повреждения эндотелия, как С-реактивный белок и фактор Виллебранда. В результате изменений показателей липидного обмена и жесткости сосудистой стенки у таких больных отмечается раннее развитие процессов атерогенеза (уже на I стадии ХОБЛ), что, безусловно, связано с развитием системного воспалительного процесса и эндотелиальной дисфункции [6, 37, 49].
В последние годы установлена роль сопутствующих болезней в возникновении и течении ХОБЛ. В клинической практике коморбидные заболевания могут быть найдены у пациентов с ХОБЛ независимо от текущей степени ограничения воздушного потока. Наличие сопутствующих заболеваний (сахарного диабета, артериальной гипертензии, кардиоваскулярных заболеваний) и их количество у больных с хронической обструктивной болезнью легких более достоверно способствует смертности и госпитализации на любых стадиях ХОБЛ, чем увеличение тяжести и ограничение скорости воздушного потока [34, 38, 44, 48]. Факторы риска развития ХОБЛ не являются строго специфичными, они могут приводить к формированию патологии, как в респираторном тракте, так и в других системах.
Всемирная организация здравоохранения в 1999 г. дала следующую дефиницию сахарного диабета (СД) – это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов. Хроническая гипергликемия при СД сопровождается повреждением, дисфункцией и недостаточностью различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов [11].
Факторы риска развития сахарного диабета 2 типа (СД 2) делят условно на две группы: внешние (модифицируемые или условно модифицируемые) и генетические, наследственные, возрастные (не модифицируемые). К модифицируемым факторам относятся избыточная масса тела и ожирение (особенно абдоминальный тип); низкая физическая активность и высококалорийное питание. Не модифицированными факторами риска являются пожилой возраст; нарушенное внутриутробное развитие; наследственная предрасположенность [4,10, 11, 15].
Основные патогенетические механизмы развития сахарного диабета 2-го типа – инсулинорезистентность (ИР), дефект секреции инсулина, сниженный инкретиновый эффект, дефект секреции глюкагона, гиперпродукция глюкозы печенью, глюкозотоксичность [10].
Инсулинорезистентность – нарушенный биологический ответ периферических тканей организма на воздействие экзогенного или эндогенного инсулина. Так, распространённость ИР у лиц в возрасте от 40 до 79 лет в Италии составляет: 10 % – у лиц без метаболических нарушений, 58 % – у лиц с артериальной гипертензией, 63 % – у лиц с гиперурикемией, 84 % – у лиц с гипертриглицеридэмией, 88 % – у лиц с низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности и 84 % – у лиц с СД 2.
Известно, что фактор некроза опухоли –α (ФНО-α) снижает чувствительность к инсулину на уровне жировой и мышечной тканей, однако, до настоящего времени продолжаются исследования в уточнении механизма развития ИР в этом случае [1, 8]. Развиваясь независимо друг от друга, инсулинорезистентность и дисфункция β-клеток поджелудочной железы на каком-то этапе объединяются и способствуют развитию гипергликемии и связанной с ней глюкозотоксичности.
ИР может присутствовать в различных органах и тканях, как вызывая глюкозотоксичность, так и повышая опосредованно риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. У больных сахарным диабетом 2-го типа смертность от сердечно-сосудистой патологии в 3–4 раза выше, чем у лиц, не имеющих метаболических нарушений. Существует прямая зависимость между степенью ИР и выраженностью абдоминального ожирения, активацией системы коагуляции, атерогенностью липидного спектра крови и толщиной стенки сонной артерии как при СД 2, так и без него [10, 11, 14].
Исследования последних лет позволили обнаружить локальные компоненты РААС в жировой ткани и поджелудочной железе. Доказана роль этой системы в развитии висцерального ожирения и сахарного диабета. Диабетогенная роль РААС определяется воздействием ангиотензина II на оба механизма развития сахарного диабета: секрецию инсулина и инсулинорезистентность. Именно активация тканевых компонентов РААС приводит к развитию осложнений сахарного диабета [24]. Так, активация ренин-ангиотензиновой системы сопровождается уменьшением тромборезистентности сосудов, что способствует возрастанию предрасположенности к тромботическим осложнениям.
В настоящее время окислительный стресс лежит в основе прогрессирования сахарного диабета [11]. Окислительный стресс индуцируется гипергликемией (гликирование белков; связь конечных продуктов гликирования с белками базальной мембраны сосудов) [19]. При воздействии свободных радикалов запускаются механизмы повреждения β-клеток, снижается синтез оксида азота. Супероксидные и гидроксильные радикалы инициируют окисление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Пероксидно-модифицированные ЛПНП имеют более высокий атерогенный потенциал, способны повреждать эндотелий сосудов и накапливаться в субэндотелиальном пространстве [28].
Большой интерес ученых вызывает митохондриальная дисфункция. При сахарном диабете дисфункциональные митохондрии имеют свойство гиперпродукции активных форм кислорода, что приводит к повышению окислительного стресса и активации протеинкиназы С. Таким образом, митохондриальная дисфункция имеет непосредственную связь с эндотелиальной дисфункцией [41, 42, 46].
Основную роль в патогенезе сосудистых осложнений при СД 2 играет эндотелиальная дисфункция. Гипергликемия, инсулинорезистентность, увеличение свободных жирных кислот, окислительный стресс и другие метаболические изменения, связанные с сахарным диабетом, приводят к развитию эндотелиальной дисфункции и, как следствие, к развитию и прогрессированию атеросклероза. Сосудистый эндотелий является совокупным эндокринным органом, регулирующим тонус и проницаемость сосудов, равновесие в системах гемостаза и фибринолиза, формирование очагов воспаления, процессы их рассасывания и репарации посредством синтеза множества медиаторов. Многие исследователи отмечают взаимосвязь между состоянием эндотелия сосудистой стенки и течением различных заболеваний [9, 26]. По мнению различных авторов, эндотелиальная дисфункция при сочетании заболеваний респираторного тракта, в том числе инфекционных, и сахарного диабета имеет свои особенности [16, 44].
В настоящее время активно изучается коморбидная патология ХОБЛ и сахарного диабета. Так, при сочетании этих заболеваний наблюдаются структурные и функциональные изменения эндотелиальных клеток капилляров альвеол [18, 44]. Эндотелиальная дисфункция развивается быстрее из-за взаимного негативного влияния. Хроническая гипергликемия поддерживает патологические процессы в эндотелии, что приводит к ранним тяжелым осложнениям СД и ускоряет прогрессирование ХОБЛ. Также персистирующее системное воспаление вносит ряд отягощающих эндотелиальных изменений. Синдром взаимного отягощения приводит к более быстрому прогрессированию эндотелиальной дисфункции [42, 44]. Все эти факторы негативно сказываются на состоянии больных с хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с сахарным диабетом, приводя к ранней инвалидизации таких больных и увеличению летальности.
Таким образом, системное воспаление при ХОБЛ способствует метаболическому дисбалансу в организме, развитию резистентности к инсулину, и СД 2, что свидетельствует о существенной роли ХОБЛ в патогенезе сахарного диабета 2 типа. При СД 2 также стимулируется секреция провоспалительных цитокинов, развивается оксидативный стресс и эндотелиальная дисфункция, которые поддерживают персиструющее воспаление в респираторном тракте и способствуют прогрессированию ХОБЛ и сахарного диабета и развитию осложнений. Возникает «замкнутый круг» отягощённого взаимного влияния ХОБЛ и сахарного диабета 2 типа. Знание этиопатогенетических аспектов коморбидной патологии позволит персонализированно подходить к лечению больных ХОБЛ и сахарным диабетом 2 типа.