Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,813

DYSFUNCTION OF ENDOTHELIUM, AS A RESULT OF ANDROGEN DEFICIENCY IN MEN WITH TYPE 2 DIABETES

Khripun I.A. 1 Vorobev S.V. 1 Puzyreva V.P. 1 Kharitonova M.V. 1 Belousov I.I. 1 Kogan M.I. 1
1 Rostov State Medical University
Известно, что сахарный диабет 2 типа приводит к нарушению функции эндотелия, что запускает развитие сосудистых осложнений. Однако роль недостаточности тестостерона в развитии эндотелиальной дисфункции у мужчин с сахарным диабетом 2 типа не изучена. Проведена оценка влияния сыворочного Т на биохимические показатели функции эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа. Исследование выявило нарастание выраженности висцерального ожирения, что сопровождалось ухудшением липидного и углеводного обменов по мере уменьшения уровня тестостерона. Оценка функции эндотелия показала увеличение концентрации ICAM-1, резистина, р-селектина, а также С – реактивного белка по мере уменьшения уровня тестостерона. Наиболее выраженная дисфункция эндотелия выявлена у мужчин с сахарным диабетом 2 типа и уровнем тестостерона менее 8 нМ/л, что сопровождается повышением риска сосудистых осложнений диабета.
It is known that type 2 diabetes leads to endothelial dysfunction, which contributes to the development of vascular complications. However, the role of testosterone deficiency in the development of endothelial dysfunction in men with type 2 diabetes has not been studied. The influence of serum T on biochemical markers of endothelial dysfunction in patients with type 2 diabetes was studied. The study found an increase expression of visceral obesity, accompanied by a deterioration of lipid and carbohydrate metabolisms as the decreasing of testosterone levels. Assessment of endothelial function showed the increased concentrations of ICAM-1, resistin, p-selectin, and C - reactive protein in patients with a decreased testosterone level. The most severe endothelial dysfunction was found in men with type 2 diabetes and testosterone levels lower than 8 nM/l, which is accompanied by an increased risk of vascular complications of diabetesю.
endothelial dysfunction
testosterone
Androgen Deficiency
diabetes mellitus type 2

В последние десятилетия отношение к эндотелию, как к органу, выполняющему барьерную функцию, принципиально изменилось и в настоящий момент он рассматривается как эндокринный орган c высочайшей функциональной активностью [4]. Клетки эндотелия вырабатывают большое количество биологически активных веществ, взаимодействующих с гладкомышечными клетками сосудов, клетками крови, и способствующих регуляции местных процессов гемостаза, пролиферации, миграции клеток крови и сосудистый тонус. Повреждение эндотелиоцитов вызывает индукцию экспрессии молекул адгезии, поддерживающих местное воспаление в стенке сосуда, что способствует быстрой прогрессии любой сосудистой патологии [3].

Дисфункция эндотелия лежит в основе развития тромбоза, ремоделирования сосудов, неоангиогенеза, внутрисосудистой активации тромбоцитов и лейкоцитов [7]. Хорошо известно негативное влияние на функцию эндотелия хронической гипергликемии, характерной для сахарного диабета (СД). Вместе с тем, именно эндотелиальная дисфункция (ЭД) лежит в основе сосудистых осложнений диабета [1].

На сегодняшний день мужской пол рассматривается как независимый фактор сердечно – сосудистой заболеваемости и смертности [2, 5]. Более того, ряд исследований показал связь между уровнем эндогенного тестостерона (Т) и развитием ишемической болезни сердца и атеросклероза. Установлено, что Т обладает антипролиферативным и вазорелаксирующим действием в отношении гладкомышечных клеток сосудов, что объясняет его антиатерогенный и вазопротективный эффекты [5, 9]. Ряд работ продемонстрировал влияние Т на пролиферацию в костном мозге предшественников эндотелиальных клеток, а также их выход в кровоток и соединение с зонами повреждения эндотелия. Также показано снижение концентрации эндотелиальных прогениторных клеток в крови у мужчин с гипогонадизмом, причем заместительная терапия Т приводила к существенному росту этого показателя [6, 8]. Это отражает увеличение компенсаторных возможностей эндотелия и сопровождается уменьшением выраженности ЭД.

Несмотря на это, данные о влиянии андрогенного дефицита на процессы ЭД остаются противоречивыми, а работы на популяции больных СД крайне малочисленными.

Целью работы было оценить влияние концентрации сывороточного Т на биохимические показатели функции эндотелия у мужчин с СД 2 типа.

Материалы и методы

Нами было обследовано 90 мужчин, страдающих СД 2 типа, в возрасте от 40 до 65 лет (средний возраст 53,4 ± 6,5 года). Все пациенты до выполнения процедур исследования подписали форму информированного согласия, одобренную Локальным независимым этическим комитетом при Ростовском государственном медицинском университете. Пациентам проводили общеклиническое обследование (оценка антропометрических данных - веса, роста, индекса массы тела (ИМТ), окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ) и уровня артериального давления), а также изучение углеводного и липидного обменов (глюкоза натощак, гликозилированный гемоглобин (HbA1c), липидограмма). Для суждения об андрогенном статусе пациентов проводили оценку лабораторных параметров - общего Т крови и глобулина, связывающего половые гормоны, а также изучение клинических симптомов андрогенного дефицита с использованием международного валидного опросника AMS. С целью оценки функции эндотелия исследовали уровни ICAM-1, VCAM-1, VEGF-1, резистина, p-селектина, е-селектина и С-реактивного белка (СРБ).

Забор крови производили утром (до 9 часов) натощак после 12- часового голодания. Биохимические исследования выполняли из свежей сыворотки крови, для проведения иммуно-ферментных исследований кровь центрифугировали и сыворотки замораживали при Т -20 0 С. Для исследования биохимических показателей использовали анализатор Bayer ADVIA 1650. Определение гликозилированного гемоглобина выполняли на анализаторе Siemens Healthcare Diagnostics DCA 2000+. Исследование общего Т и ГСПГ производили иммуноферментным методом с использованием тест систем DRG Elisa (Germany). Изучение концентрации маркеров эндотелиальной дисфункции ICAM-1, VCAM-1, VEGF-1, резистина, p-селектина, е-селектина и СРБ выполняли при помощи лабораторных наборов для ИФА eBioscience (Austria).

В зависимости от уровня эндогенного Т пациентов разделили на 4 группы. В первую группу вошло 10 мужчин с уровнем Т ниже 8 нМ/л, 2 группу составили 15 пациентов с уровнем Т в диапазоне 8-11,9 нМ/л, 3 группа – 17 больных с концентрацией Т от 12 до 14,9 нМ/л, 4 группа – 48 мужчин с уровнем Т выше 15 нМ/л.

Статистический анализ данных проводили при помощи U - критерия Манна Уитни для двух независимых групп с использованием пакета прикладных программ Статистика 11. Данные представлены в виде медиан, нижнего и верхнего квартиля Me [LQ; UQ]. Результаты считали статистически достоверными при значении р ≤ 0,05.

Результаты

Оценка антропометрических показателей выявила прогрессирующее увеличение ИМТ и ОТ по мере снижения концентрации общего Т крови. Так, наименьшие значения ИМТ и ОТ характеризовали 4 группу (30,0 [28,5; 33,1] кг/м2 и 102,5 [98,0; 105,0] см соответственно), а наибольшие – 1 группу (33,7 [30,4; 36,9] кг/м2 и 111,5 [102,0; 127,0] см). Причем достоверными были отличия между всеми группами по сравнению с группами 1 и 2. Согласно критериям Европейского общества урологов 2015, диагноз возрастного гипогонадизма может быть установлен при концентрации Т менее 12,1 нМ/л, что соответствует группам 1 и 2 в нашем исследовании. Таким образом, полученные нами данные отражают статистически достоверное отличие ИМТ и ОТ у пациентов с возрастным гипогонадизмом по сравнению с эугонадными мужчинами, что демонстрирует увеличение выраженности висцерального ожирения на фоне андрогенного дефицита.

Анализ клинических симптомов по шкале AMS выявил преобладание тяжелых и среднетяжелых симптомов андрогенного дефицита у пациентов с уровнем Т менее 8 нМ/л. В тоже время, доля тяжелых проявлений в структуре клинических симптомов андрогенного дефицита уменьшалась по мере увеличения концентрации Т.

Важно отметить, что все группы были сопоставимы по уровню гликемии натощак и длительности СД. Однако оценка углеводного обмена выявила увеличение уровня HbA1c по мере снижения концентрации Т, причем достоверными были различия всех групп по сравнению с группой 1. Так, уровень HbA1c в 1 группе был 10,1 [6,8; 12,0]%, во второй – 8,7 [6,7; 9,8]%, в третьей – 7,8 [7,1; 11,2]%, а в четвертой группе – 7,7 [6,4; 10,0]%.

При анализе показателей липидограммы отмечено повышение концентрации общего холестерина у пациентов с уровнем Т ниже 8 нМ/л, однако достоверные различия были выявлены только в концентрациях триглицеридов и липопротеидов очень низкой плотности. Наибольшие значения триглицеридов были выявлены в группе 1 (2,4 [1,9; 3,0] мМ/л), тогда как наименьшие - в группе 4 (1,7 [1,3; 2,1] мМ/л). Причем статистически значимые различия отличали пациентов с возрастным гипогонадизмом от эугонадных мужчин.

Проведенное исследование биохимических маркеров дисфункции эндотелия не выявило значимых различий концентраций VCAM-1, VEGF-1 и e-селектина между группами. Это может отражать слабое влияние концентрации эндогенного Т на данные параметры.

В тоже время, уровень ICAM-1 был наибольшим в 1 группе – 543,4 [409,6; 656,6] нг/мл и достоверно (р ≤0,01) отличался от его концентрации во второй (376,3 [232,4; 423,5]), третьей (371,5 [259,6; 527,6]) и четвертой (350,9 [295,1; 492,1]) группах. Однако значимого различия между 2, 3 и 4 группами не было.

Сходными были данные, полученные в отношении резистина (рисунок 1). Уровень резистина был максимальным в 1 группе и достоверно (р=0,016) отличался от показателей во 2, 3 и 4 группах.

Рисунок 1. Концентрации резистина в зависимости от уровня сывороточного Т

Еще одним маркером ЭД, отреагировавшим на изменение концентрации Т, был р-селектин (рисунок 2). Его концентрация была наименьшей в 4 группе и значимо отличалась только от показателя во 2 группе (р=0,04). Кроме того, было выявлено достоверное (р ≤ 0,01) различие между всеми группами концентраций СРБ, который расценивается как интегральный показатель сердечно-сосудистого риска. Так, уровень СРБ в 1 группе был 13,9 [12,6; 14,2] мг/л, во 2 – 12,4 [5,9;13,9], в 3 -7,7 [5,0; 10,2], а в 4 группе – 6,8 [2,3; 9,6] мг/л. Выявленные изменения отражают нарастание сердечно-сосудистого риска по мере падения концентрации сывороточного Т у мужчин с СД 2 типа.

Рисунок 2. Концентрации р-селектина в зависимости от уровня сывороточного Т

Заключение

По мере уменьшения тестостерона происходит увеличение концентрации ICAM-1, резистина, р-селектина, а также СРБ что, отражает дисфункцию эндотелия на фоне ослабления вазопротекторного действия Т.

Уменьшение концентрации Т у мужчин с СД 2 типа увеличивает кардио-васкулярные риски и способствует прогрессии сосудистых осложнений диабета.

Наиболее выраженные биохимические нарушения функции эндотелия выявлены у мужчин, страдающих СД 2 типа с уровнем Т менее 8 нМ/л, что сопровождается повышением риска сосудистых осложнений СД.

Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда, грант № 14-25-00052.

Рецензенты:

Батюшин М.М., д.м.н., профессор, зав.кафедрой нефрологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России, г.Ростов-на-Дону;

Кастанаян А.А., д.м.н., профессор, зав.кафедрой внутренних болезней №2 с основами физиотерапии ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России, г.Ростов-на-Дону.