Большинство данных указывает на то, что при избыточной массе тела и ожирении увеличивается концентрация в сыворотке общего холестерина и холестерина низкой плотности. Данные Национального института здоровья США показали, что с увеличением цифр индекса массы тела (ИМТ) у мужчин прогрессивно увеличивается концентрация холестерина в крови (содержание общего холестерина > 240 мг/дл или 6,21 ммоль/л), в то время как у женщин распространенность увеличенного уровня холестерина была самой высокой при ИМТ 25 кг/м2 и 27 кг/м2 и не увеличивалась с дальнейшим ростом цифр ИМТ. Патологическое изменение концентрации липидов (жиров) в сыворотке при ожирении является клинически важным показателем, так как связано с увеличением риска развития системного атеросклероза.
Цель исследования
Выявление степени нарушения липидного обмена у групп лиц: с ожирением, с бессимптомной дисфункцией левого желудочка, не осложненной сахарным диабетом 2-го типа и осложненной сахарным диабетом 2-го типа, и определение функционального состояния почечных канальцев путем определения в моче концентрации органоспецифичных почечных ферментов.
Материалы и методы
В нашем исследовании приняли участие 86 человек. 30 обследуемых составили контрольную группу так называемых практически здоровых лиц, без повышенной массы тела, из них 14 мужского пола и 16 женского. Средний показатель ИМТ данной группы составил 21,36 ± 0,4 кг/м2, средний возраст - 20,67 ± 0,18 лет.
В группу сравнения вошли 26 обследуемых с повышенной массой тела или ожирением, из них 11 мужского пола и 15 женского. Средний показатель ИМТ данной группы составил 31,48 ± 0,56 кг/м2, средний возраст - 22,38 ± 0,76 лет.
Основная группа - 30 пациентов, страдающих ожирением и имеющих повышенный уровень общего холестерина (ОХС) сыворотки крови. Данная группа была разделена на 2 одинаковые подгруппы. Первая подгруппа - 15 пациентов с хронической сердечной недостаточностью I стадии (ХСН1) без сахарного диабета 2-го типа (СД2), из них 5 мужского и 10 женского пола. Средний показатель ИМТ данной подгруппы составил 30,28 ± 1,11 кг/м2, средний возраст - 56,8 ± 1,8 лет. Вторая подгруппа - 15 человек с ХСН1, осложненная течением СД2, из них 6 мужского и 9 женского пола. Средний показатель ИМТ данной группы составил 30,59 ± 1,06 кг/м2, средний возраст - 45,59 ± 3,16 лет.
Из исследования исключались лица с вредными привычками (такими как курение и злоупотребление алкоголем) и с грубой дисфункцией органов и систем (тиреотоксикоз, хроническая болезнь почек, печеночная недостаточность, застойная сердечная недостаточность). Основные биохимические показатели сыворотки крови и уровень ферментов в моче у обследуемых пациентов определялись при помощи готовых наборов реагентов.
Результаты и их обсуждение
У всех обследуемых определялись основные биохимические показатели сыворотки крови, такие как аланинаминотраснфераза (АлАТ), аспартатаминотрансфераза (АсАТ), N-концевой мозговой натрийуретический пептид (N-конц. МНУП), С-реактивный белок (С-РБ), и были получены следующие данные (табл. 1).
Таблица 1
Биохимические показатели у обследованных лиц
|
Показатели |
Уровень показателей у лиц |
|||
|
с нормальным ИМТ |
с повышенным ИМТ |
с ХСН1 |
с ХСН1 + СД2 |
|
|
Глюкоза крови (ммоль/л) |
5,25 ± 0.1 |
5,55 ± 0,11 |
5,04 ± 0,14 |
10,08 ± 0,64 |
|
АлАТ (ммоль/л) |
17,45 ± 2,35 |
23,37 ± 3,42 |
13,79 ± 0,91 |
16,03 ± 1,49 |
|
АсАТ (ммоль/л) |
18,24 ± 0,82 |
25,25 ± 1,83 |
19,81 ± 2,19 |
16,74 ± 2,04 |
|
Общий билирубин (ммоль/л) |
12,24 ± 0,74 |
12,20 ± 1,31 |
10,37 ± 1,19 |
8,05 ± 1,13 |
|
Креатинин сыворотки (ммоль/л) |
84,83 ± 2,74 |
82,25 ± 2,92 |
86,79 ± 3,69 |
76,61 ±3,59 |
|
N-конц. МНУП (мг/мл) |
25,92 ± 4,62 |
27,29 ± 4,32 |
25,86 ± 3,48 |
28,25 ± 4,06 |
|
С-РБ (мг/л) |
0,57 ± 0,1 |
1,62 ± 0,23 |
3,7 ± 1,63 |
3,1 ± 0,74 |
Также определялись показатели липидного спектра у обследуемых, такие как ОХС, липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), триацилглицериды (ТАГ) и индекс атерогенности (ИАГ) (табл. 2).
Таблица 2
Показатели липидного спектра у обследованных лиц
|
Показатели |
Уровень показателей у лиц (ммоль/л) |
|||
|
с нормальным ИМТ |
с повышенным ИМТ |
с ХСН1 |
с ХСН1 + СД2 |
|
|
ОХС |
4,59 ± 0,15 |
4,79 ± 0,13 |
6,31 ± 0,17 |
6,27 ± 0,26 |
|
ЛПВП |
1,01 ± 0,03 |
0,93 ± 0,08 |
1,19 ± 0,11 |
1,09 ± 0,07 |
|
ЛПНП |
3,80 ± 0,19 |
3,82 ± 0,23 |
3,51 ± 0,28 |
3,89 ± 0,41 |
|
ЛПОНП |
0,45 ± 0,03 |
0,57 ± 0,05 |
0,93 ± 0,12 |
1,08 ± 0,20 |
|
ТАГ |
0,99 ± 0,06 |
1,26 ± 0,12 |
2,04 ± 0,26 |
2,39 ± 0,45 |
|
ИАГ |
3,64 ± 0,16 |
4,54 ± 0,52 |
4,69 ± 1,01 |
4,11 ± 0,52 |
Согласно полученным данным у лиц, имеющих повышенную массу тела или ожирение, наблюдается повышение концентрации как ОХС, так и атерогенных фракций (ОХС ЛПНП, ОХС ЛПОНП и ТАГ), а соответственно и ИАГ плазмы крови по сравнению с практически здоровыми лицами.
У пациентов обеих основных подгрупп выявлены примерно одинаковые показатели липидного спектра крови.
Взаимосвязь ожирения с нарушениями липидного обмена, как в сочетании с СД2, так и без него, представляет большой интерес прежде всего в связи с необходимостью разработки эффективных подходов к профилактике поражения органов-мишеней - сердечно-сосудистой системы и почек, тем более что сегодня уже можно с уверенностью говорить о наличии общих механизмов формирования сердечно-сосудистых осложнений и нефропатий метаболической природы.
Изучение взаимосвязей хронической болезни почек с метаболическим синдромом позволяет утверждать, что высокая распространенность снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в общей популяции определяется главным образом нефропатиями обменной природы - диабетической, уратной, ассоциированной с ожирением, а также гипертоническим нефроангиосклерозом.
В последние годы становится очевидным, что в общей популяции ожирение является одним из существенных факторов риска ухудшения функции почек. С ростом ИМТ на 10% вероятность снижения СКФ до уровня, позволяющего диагностировать хроническую болезнь почек, увеличивается почти в 1,3 раза. То обстоятельство, что нарастающие протеинурия и почечная недостаточность могут формироваться при ожирении и в отсутствие нарушений углеводного обмена, артериальной гипертензии и гиперурикемии, позволяет предположить участие факторов, не связанных непосредственно с обменными нарушениями, в развитии поражения почек у этой категории больных [2].
Абдоминальное ожирение особенно прогностически неблагоприятно и с точки зрения почечных осложнений. Аргументы в пользу существования связи между ожирением, в том числе абдоминальным, микроальбуминурией (МАУ) и почечной недостаточностью, имеют в настоящее время убедительное клиническое и патогенетическое обоснование. Доказательством этого может быть так называемый метаболический путь развития гломерулосклероза. Ведущим фактором повреждающего действия липидов на почки является обусловленное гиперлипидемией отложение липидов в структурах почки. Особое значение придается отложению в почках липопротеидов низкой плотности и аполипротеинов В и Е, часто обнаруживаемых при гломерулонефрите. Так же, как и пенистые клетки, основной причиной образования которых считается гиперхолестеринемия, депозиты аполипротеинов являются маркерами липоидоза почечной ткани. Внутриклубочковые пенистые клетки появляются в результате захвата ЛПНП мезангиальными клетками или макрофагами моноцитарного происхождения. Интерстициальные пенистые клетки могут образовываться из эпителия канальцев путем захвата избытка фильтрующихся из крови липидов эпителиальными клетками и проникновения последних в интерстиций, где они фагоцитируются гистиоцитами.
Структурное сходство мезангиальных клеток с гладкомышечными клетками артерий позволяет сблизить гломерулосклероз с атеросклерозом и предположить, что накопление липидов в почечной ткани, как и при атеросклерозе, индуцирует склерозирование.
Диагностика ранних стадий хронической болезни почек (ХБП) базируется на выявлении аномалий состава мочи. Наиболее ранним признаком поражения гломерулярного барьера принято считать развитие МАУ - выделение с мочой минимальных количеств альбумина (в пределах 30-300 мг/сут.). Однако появление МАУ является следствием нарушения баланса между процессами клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции белка [5], т.е. МАУ следует рассматривать как результат повреждения всего нефрона, при этом нарушение реабсорбционной способности канальцев является основным компонентом нарастания альбуминурии.
В последние годы в центре внимания исследователей оказались не клубочковые, а интерстициальные изменения почечной ткани и их роль в прогрессировании нефропатии. По данным ряда авторов, снижение почечных функций более тесно коррелирует с тубулоинтерстициальным фиброзом, чем со степенью повреждения клубочков [4, 6].
Важная патогенетическая роль в процессе формирования тубулоинтерстициального фиброза принадлежит эпителиальным клеткам канальцев. Тубулярный эпителий подвергается воздействию как факторов первичного повреждения (гипоксия, гипергликемия), так и вторичных факторов, происходящих из гломерулярного ультрафильтрата (протеинурия, хемокины и цитокины, глюкоза, токсины и др.) [8]. Наиболее выраженное повреждающее действие на канальцевый эпителий оказывает протеинурия (липиды, связанные с альбумином, компоненты активированного комплемента, трансферрин) [7]. Указанные компоненты протеинурии действуют со стороны апикальной поверхности на проксимальные тубулярные клетки и вызывают активацию ядерного фактора транскрипции - NFkB, что приводит к синтезу хемотаксических цитокинов (хемокинов), секреции их через базолатеральные отделы тубулярных клеток и диффузии в интерстиций. Повреждение клеток приводит к продукции ими провоспалительных цитокинов и факторов роста, способствует формированию воспалительного инфильтрата из моноцитов и лимфоцитов, появлению интерстициальных миофибробластов и развитию фиброза [9].
Раннее повреждение канальцевого аппарата почек можно выявить посредством определения повышенных концентраций в моче ферментов, локализованных в плазматических мембранах, лизосомах или цитозоле клеток проксимальных канальцев [3]. В практическом здравоохранении данные методы используются не часто, хотя многие авторы указывают на их высокую чувствительность.
В зависимости от глубины повреждения в мочу выделяются ферменты, имеющие различную субклеточную локализацию. При незначительном повреждении почечной ткани в моче возрастает активность ферментов, связанных преимущественно с плазматической мембраной, при выраженном повреждении повышается активность цитоплазматических и лизосомальных ферментов, при некрозе клеток увеличивается активность митохондриальных ферментов [1].
Наибольший интерес заслуживает определение активности в моче ферментов, имеющих исключительно почечное происхождение, поскольку их концентрация меняется уже при незначительном, обратимом повреждении почечной ткани. Такими ферментами являются нейтральная α-глюкозидаза (Н-α-гл), изменение концентрации которой непосредственно связано с высвобождением данного фермента из поврежденных клеток и коррелирует со степенью поражения почек, и фермент Л-аланинаминопетидаза (ЛАП). В нормальной моче активность ЛАП незначительна, однако при заболеваниях почек значительно возрастает.
В связи с этим в нашем исследовании была также оценена степень различия ферментурии в вышеописанных группах.
В результате исследования были получены следующие данные (в нкат/1 ммоль креатинина мочи) (табл. 3).
Таблица 3
Активность органоспецифичных ферментов у обследуемых лиц
|
|
Группа |
|||
|
с нормальным ИМТ |
с повышенным ИМТ |
с ХСН1 |
с ХСН1 + СД2 |
|
|
Н-α-гл |
1,45 ± 0,25 |
1,75 ± 0,17 |
2,03 ± 0,31 |
2,57 ± 0,46 |
|
ЛАП |
0,58 ± 0,14 |
1,18 ± 0,21 |
1,42 ± 0,38 |
1,69 ± 0,37 |
Активность обоих ферментов, Н-α-гл и ЛАП, в моче групп обследуемых лиц растет соответственно степени тяжести патологии внутренних органов, что говорит об увеличении выраженности нефропатии.
Выводы:
1. У молодых лиц в возрасте до 25 лет, у которых уже имеется повышение ИМТ выше 25 кг/м2, выявляются нарушения липидного обмена на ранних, доклинических стадиях.
2. У пациентов с ожирением, имеющих бессимптомную дисфункцию левого желудочка, как осложненную СД2, так и не осложненную СД2, наблюдается более выраженное нарушение липидного обмена за счет повышения как концентрации общего холестерина, так и атерогенных фракций по сравнению с практически здоровыми лицами.
3. Активность почечных органоспецифичных ферментов: нейтральной α-глюкозидазы и L-аланинаминопептидазы - в моче у лиц с ожирением выше, чем в контрольной группе, что, вероятно, может быть начальным этапом нарушения кровоснабжения ткани почек с последующей повышенной десквамацией эпителия проксимальных почечных канальцев, клинически никак себя не проявляющим на данном этапе.
4. Повышение концентрации нейтральной α-глюкозидазы и L-аланинаминопептидазы в моче у лиц основных подгрупп по сравнению с практически здоровыми лицами может свидетельствовать о значительном разрушении эпителия почечных канальцев, что может являться признаком наличия и дальнейшего прогрессирования нефропатии.
Рецензенты:
Галин П.Ю., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой терапии ГБОУ ВПО ОрГМУ Минздрава России, г. Оренбург;
Кузнецов Г.Э., д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии им. Р.Г. Межебовского ГБОУ ВПО ОрГМУ Минздрава России, г. Оренбург.