Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

EPIDEMIOLOGY OF MONOGENIC HEREDITARY DISEASES IN UST-DZHEGUTINSKY DISTRICT OF KARACHAY-CHERKESS REPUBLIC

Zinchenko R.A. 1, 4 Makaov A.Kh. 5 Elchinova G.I. 1 Petrova N.V. 1 Petrin A.N. 2, 4 Ginter E.K. 3, 1
1 Federal State Budgetary Institution «Research Centre for Medical Genetics»
2 Moscow State University of Medicine and Dentistry
3 Russian Medical Academy of Postgraduated Education
4 Pirogov Russian National Research Medical University
5 Municipal Budgetary Health Care setting "Habezskaya central district hospital"
The results of genetic-epidemiological study of monogenic hereditary diseases (MHP) in the population of Ust-Dzhegutinsky District of Karachay-Cherkess Republic (KCR) are reviewed. The study was conducted in accordance with the protocol established in FSBI «RCMG». Total size of investigation population was 45 516 people. The main population of the district make up the Karachai ethnic group (33750 -74%), Russian (8346-18%) and Abaza (3415-7,5%). 48 nosological forms of MHP in 201 patients from 147 families have been identified. Prevalence of MHP from Karachai was 1:234 people, the Russian 1:238, Abaza at 1:342. Frequent genetic diseases in the population of district was identified. The prevalence of Ehlers-Danlos syndrome was 1:1626 people (from Karachai 1:1205), phenylketonuria 1:2396 (from Karachai 1:1875), hereditary motor and sensory neuropathy 1:3034 (from Karachai 1: 2411). It is shown that the similarity of the genetic structure of subpopulations area described, the territorial spread of MNEs. By comparing of various population studies (by marriage-migration structure, isonimy and hereditary diseases) it was proposed that the genetic structure is probable determined genetic differentiation of study populations by the diversity of hereditary diseases.
genetic epidemiology
monogenic hereditary pathology
ethnic groups
Karachai
Abaza
the Republic of Karachay-Cherkessia

В последние годы интенсивное развитие медицинской генетики и молекулярной биологии диктуют обществу и современной медицине необходимость изменения врачебного мышления для лучшего понимания роли генов в этиопатогенезе и профилактике заболеваний человека. Распространенность моногенной наследственной патологии (МНП) составляет примерно 5-17 на 1000 человек [10]. К настоящему времени, согласно данным OMIM, из 23148 описаний различных фенотипов примерно 6000-8000 относятся к МНП [8]. Не вся МНП проявляется с рождения. К концу пубертатного периода манифестирует практически 90% МНП и выявляются первые признаки заболевания, которые в большинстве случаев оказываются незамеченными, а их вклад в причины заболеваний человека оценивается в меньшей степени, чем есть на самом деле [1]. Вместе с тем МНП может затрагивать все органы и системы, встречаясь во всех возрастных группах, что необходимо учитывать врачам различных специальностей в своей практике. Значительную трудность диагностики в настоящее время создают выявленные генетическая гетерогенность, клинический полиморфизм и различия в частотах встречаемости отдельных нозологических форм МНП в разных популяциях мира [6; 9; 10]. Исследования в России показали наличие различий в распространенности некоторых заболеваний и суммарного груза МНП по популяциям и в отдельных этнических группах, что обусловливает актуальность генетико-эпидемиологического изучения каждого региона РФ [4; 5; 11].

Цель исследования

Целью данного исследования явился генетико-эпидемиологический анализ моногенной наследственной патологии в населении Усть-Джегутинского района Карачаево-Черкесской Республики.

Материалы и методы исследования

Проведено генетико-эпидемиологическое исследование и оценены разнообразие и груз МНП в населении Усть-Джегутинского района (г. Усть-Джегута, а. Гюрюльдеук, а. Эльтаркач, а. Джегута, а. Койдан, с. Важное, а. Сары-Тюз, п. Красногорский) Карачаево-Черкесской Республики (КЧР). Суммарная численность обследованного населения составила 45516 человек. Представители титульной нации – карачаевцы – в обследованном районе составили 74% (33755 чел.). Также в районе проживают русские - 18% (8346 чел.) и абазины - 7,5% (3415 чел.).

Обследованию подлежало все население изученного района (обследованы только реально присутствующие в настоящий момент в популяции индивиды) независимо от национальности и возрастной категории. Исследование проведено в соответствии с оригинальным протоколом генетико-эпидемиологических исследований, разработанным в ФГБНУ «Медико-генетический научный центр» и применяемым на протяжении 30 лет во всех подобных исследованиях в РФ [4; 5; 11]. В основе протокола заложены принципы одномоментного изучения популяций с помощью различных генетических систем (патологическая часть генома, ДНК-маркеры ядерного генома) и генетико-демографических характеристик. Осмотр пациентов производится врачами-генетиками различного профиля. Все выявленные пациенты подписывают письменное информированное согласие на добровольное участие в обследовании. В случае несовершеннолетних детей информированное согласие получено от их родителей. Исследование одобрено этическим комитетом ФГБНУ «МГНЦ».

Нозологический спектр МНП представлен в виде реестра аутосомно-доминантных (АД), аутосомно-рецессивных (АР), Х-сцепленных (Х-сц.) заболеваний, распределенных по органному и системному видам выявленных заболеваний: неврологические, офтальмологические, генодерматозы, наследственные синдромы, скелетные и прочие болезни.

Анализ разнообразия МНП проведен для четырех групп: для карачаевцев, абазин, русских и суммарно для всего населения. Распространенность и отягощенность МНП рассчитаны исходя из отношения реального количества больных к численности обследованного населения. Отягощенность АД и АР МНП рассчитана на 1000 обследованного населения, Х-сц. на 1000 мужчин. Для изучения генетических взаимоотношений между различными населенными пунктами района по распространенности МНП проведен анализ главных компонент с использованием программного пакета Statistica 10.

Схемы генетических взаимоотношений между населенными пунктами составлены также через небиологические статистические параметры популяций – брачно-миграционную и фамильную структуру населения, традиционно используемые для популяционно-генетического описания популяций [2; 3; 7]. Схема инбредного ландшафта построена на основании анализа 2527 брачных записей (за период 1991-2000 гг.) [3]. Для фамильного ландшафта использованы частые фамилии (всего 151), выделенные из тотальной выборки фамилий взрослого населения района (частота в районе превышает 0,1%) [2].

Результаты исследования и их обсуждение

В результате проведенного генетико-эпидемиологического обследования населения Усть-Джегутинского района КЧР выявлено 48 нозологических форм МНП у 201 больного из 147 семей: 104 семьи (147 больных) - карачаевцы по национальности, 28 семей (35 больных) русские и 6 семей (9 больных) - абазины. МНП у представителей других национальностей (черкесы, абхазы, украинцы, чеченцы, татары) в нашем исследовании встретились в 7 семьях с 7 больными. Аутосомно-доминантные заболевания зарегистрированы у 98 больных в 54 семьях, аутосомно-рецессивные – у 84 больных (в 73 семьях), Х-сцепленные рецессивные у 18 пациентов из 13 семей. Нозологический спектр и частота встречаемости МНП, зарегистрированной в Усть-Джегутинском районе КЧР, представлен в табл. 1.

Таблица 1

Нозологический спектр и распространенность наследственной патологии в Усть-Джегутинском районе Карачаево-Черкесской Республики

ОМИМ

Диагноз

т/н

Распространенность

Карач.

Абаз.

Русск.

Все

Аутосомно-доминантная патология

1

#160900

Миотоническая дистрофия

АД

1:16875

   

1:22758

2

#118220

Наследственная моторно-сенсорная нейропатия

АД

1:2411

   

1:3034

3

#137750

Ювенильная глаукома

АД

1:33750

   

1:45516

4

*123680

Врожденная катаракта

АД

1:5625

1:3415

1:1669

1:3793

5

#178300

Врожденный птоз

АД

1:16875

 

1:8346

1:15172

6

#120200

Врожденная колобома

АД

1:33750

   

1:45516

7

#180200

Ретинобластома

АД

1:33750

   

1:45516

8

#146700

Вульгарный ихтиоз

АД

 

1:1138

1:1391

1:5057

9

#148700

Ладонно-подошвенный гиперкератоз

АД

 

1:854

 

1:11379

10

#129400

Эктодермальная дисплазия, Рапп-Ходкинс тип

АД

1:33750

   

1:45516

10

151900

Множественный липоматоз

АД

1:33750

   

1:45516

11

#100800

Ахондроплазия

АД

1:33750

   

1:22758

12

#174500

Полисиндактилия

АД

   

1:8346

1:45516

13

#174200

Полидактилия, постаксиальная

АД

   

1:8346

1:45516

14

#101200

Синдром Апера

АД

 

1:3415

 

1:45516

15

#147920

Синдром Кабуки

АД

1:33750

   

1:45516

16

#176920

Синдром Протея

АД

1:33750

 

 

1:45516

17

#101400

Синдром Сетре-Чотзена

АД

   

1:8346

1:45516

18

#193700

Синдром Фримена-Шелдона

АД

1:33750

   

1:45516

19

#142900

Синдром Холта-Орама

АД

1:33750

   

1:45516

20

***

Синдром Элерса-Данло

АД

1:1205

   

1:1626

21

%166800.

Отосклероз

АД

1:33750

   

1:45516

22

#173900

Поликистоз почек

АД

1:8438

   

1:11379

Аутосомно-рецессивная патология

23

***

Олигофрения

АР

1:3375

 

1:8346

1:3793

24

%258500.

Атрофия зрительных нервов

АР

1:33750

   

1:45516

25

#231300

Врожденная глаукома

АР

1:16875

   

1:22758

26

#256800

Врожденная нечувствительность к боли c ангидрозом

АР

1:16875

   

1:22758

27

251505

Микрофтальм, микрокорнеа, колобома

АР

1:33750

   

1:45516

28

#248200

Центральная дистрофия сетчатки Штаргардта

АР

1:33750

   

1:45516

29

#204000

Амавроз Лебера, тип 5

АР

1:11250

   

1:15172

30

#242100

Ихтиозиформная эритродермия

АР

1:33750

   

1:45516

31

#271640

Спондилоэпиметафизарная дисплазия с разболтанностью суставов

АР

1:16875

   

1:22758

32

#277300

Спондило-костальный дизостоз

АР

1:16875

   

1:22758

33

%217100.

Синдром амниотических перетяжек

АР(С)

1:11250

   

1:15172

34

#236670

Церебро-окуло-мускулярный синдром

АР

1:33750

   

1:45516

35

#220500

Синдром тугоухости, умственной отсталости, остеодистрофии и судорог (Door syndrome )

АР

1:16875

   

1:22756

36

#261600

Фенилкетонурия 1:1875

АР

1:1875

 

1:8346

1:2396

37

#219700

Муковисцидоз

АР

1:11250

 

1:4173

1:9103

38

#607014

Мукополисахаридоз, тип I

АР

   

1:8346

1:45516

39

#230400

Галактоземия

АР

1:33750

   

1:45516

40

#274900

Врожденный гипотиреоз

АР

1:11250

 

1:4173

1:9103

41

#233400

Нейросенсорная тугоухость

АР

1:2596

 

1:759

1:1897

Аутосомно-рецессивная патология

42

***

Олигофрения

Хсц.

1:1875

1:569

 

1:1897

43

#308100

Ихтиоз

Хсц.

1:16875

   

1:22758

44

#312600

Пигментная дегенерация сетчатки

Хсц.

1:16875

   

1:22758

45

#303600

Синдром Коффин-Лоури

Хсц.

1:16875

   

1:22758

46

#312750

Синдром Ретта

Хсц.

   

1:4173

1:22758

47

#300707

Синдактилия с почечными и перианальными пороками (Star syndrome)

Хсц.

1:16875

   

1:22758

48

#306700

Гемофилия А

Хсц.

   

1:8346

1:22758

Примечание: ОМИМ – № по Online Mendelian inheritance in man [8], Карач. – карачаевцы, Абаз. – абазины, Русск. – русские, Все – распространенность на все население района.

Разнообразие заболеваний с АД-типом наследования представлен 22 нозологическими формами. У карачаевцев самыми частыми определены следующие заболевания, частота встречаемости которых значительно превышала усредненные данные по РФ [4; 5; 11]: наследственная моторно-сенсорная нейропатия (1:2411 человек), синдром Элерса-Данло (1:1205), врожденная катаракта (1: 5625) и поликистоз почек (1:8438). У абазин значительно распространена дерматологическая патология: ладонно-подошвенный гиперкератоз (1:854), вульгарный ихтиоз (1:1138), у русских - врожденная катаракта (1:1669) и вульгарный ихтиоз (1:1391).

Аутосомно-рецессивная патология представлена 17 нозологиями, среди которых самыми частыми заболеваниями у карачаевцев оказались фенилкетонурия (1:1875), олигофрения 1:3375 и несиндромальная тугоухость (1:2596) [4; 5; 11]. У русского населения высокие частоты встречаемости выявлены для несиндромальной тугоухости (1:759). У абазин не выявлено заболеваний с АР-типом наследования. Х-сцепленная рецессивная патология представлена 7 заболеваниями, среди которых частой определена только олигофрения (1:1875 у карачаевцев и 1:569 у абазин).

Суммарная отягощенность всех типов МНП составила 4,54±0,32/1000 или 1:220 человек. Среди карачаевцев груз МНП составил 4,27±0,35/1000 (АД - 2,01±0,24; АР -1,96±0,24; Х-сц. - 0,59±0,19), среди абазин 2,93±0,92/1000 (АД - 2,64±0,88; АР - 0; Х-сц. - 0,48±0,34), среди русского населения района 4,19±0,71/1000 (АД - 1,80±0,46; АР - 2,16±0,51; Х-сц. - 0,59±0,59).

Учитывая, что выявленные наследственные заболевания распределены по 8 населенным пунктам, указанным в материалах и методах, проведен анализ главных компонент по распространенности зарегистрированных заболеваний для возможного установления генетической близости субпопуляций. На рис. 1 представлены результаты данного анализа.

 

Рис. 1. Анализ главных компонент по генам наследственных болезней, выявленных в Усть-Джегутинском районе КЧР

Как следует из рис. 1, выявляются три кластера. Анализ мест рождения пациентов с МНП показал, что в а. Койдан проживает 50% абазин и 50% карачаевцев. В с. Важное, а. Сары-Тюз, п. Красногорский все зарегистрированные пациенты являются карачаевцами по национальной принадлежности, в г. Усть-Джегута, а. Эльтаркач и а. Джегута смешанное население. Кроме того, проведенный анализ инбредного и фамильного ландшафтов показал идентичные результаты, которые отражены на рис. 2 и 3.

Рис. 2. Схема инбредного ландшафта

Рис. 3. Схема фамильного ландшафта

Заключение

В результате проведенного генетико-эпидемиологического обследования населения Усть-Джегутинского района определен суммарный груз всех типов МНП, который составил 4,54±0,32/1000 (распространённость1:220 человек). Выявлено 48 нозологических форм МНП, определены частые заболевания у карачаевцев (синдром Элерса-Данло, наследственная моторно-сенсорная нейропатия, врожденная катаракта, поликистоз почек, фенилкетонурия, олигофрения с АР и Х-сц. наследованием), абазин (ладонно-подошвенный гиперкератоз и вульгарный ихтиоз и олигофрения с Х-сц. наследованием) и русских (врожденная катаракта, вульгарный ихтиоз и АР-несиндромальная тугоухость). Проведена попытка объяснения различий с учетом особенностей генетической структуры. Сравнивая различные медико-популяционно-генетические исследования (через брачно-миграционную структуру, изонимию и наследственные болезни), было констатировано, что генетическая структура является определяющей в генетической дифференциации популяций по разнообразию наследственных заболеваний.

Работа выполнена при частичном финансировании грантов РФФИ 14-04-00525 и 15-04-01859.

Рецензенты:

Ижевская В.Л., д.м.н., заместитель директора по научной работе ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва;

Костюк С.В., д.б.н., заведующая лабораторией молекулярной биологии ФГБНУ «МГНЦ», г.Москва.